Пептидные гормоны яичников. Ингибины

Видео: Код Женщины: Поликистоз яичников? Гормональные сбои? Болезненные менструации? | akelberg

Роль гонадотропинов и стероидных гормонов половых желез в процессе фолликулогенеза хорошо известна. Однако многие происходящие в яичниках процессы предполагают наличие других внутрияичниковых факторов, которые осуществляют «тонкую настройку» действия гонадотропинов и стероидов половых желез. Например, инициация и прекращение мейоза, а также разная скорость созревания фолликулов, обеспечивающая выбор доминантного фолликула, указывают на существование отдельной внутрияичниковой регуляторной системы. Концепция гонадного фактора, обладающего эндокринным действием на гипофизарном уровне, была выдвинута более 70 лет назад Моттрамом и Крамером. Первым обнаруженным компонентом данной системы был ингибином, названный так за его угнетающее действие на гипофиз. После этого последовал всплеск информации о реальных и возможных внутрияичниковых регуляторах, их физиологии, биохимии и биосинтезе, а также об идентификации их рецепторов.
К этим соединениям, ставшим предметом интенсивного изучения, относятся пептидные гормоны/факторы роста, цитокины и нейропептиды. Они могут обладать эндокринным, аутокринным или паракринным механизмом действия.

Первый водорастворимый пептидный гормон из вытяжки яичек, проявивший ингибиторную активность на гипофизарном уровне, был описан в 1932 г. и назван ингибином. Лишь в 1985 г. (50 лет спустя) ингибин был выделен и была уточнена его структура. В дальнейшем были идентифицированы и описаны два других пептидных фактора (активин и фоллистатин). Когда были клонированы гены а- и b-субъединиц ингибина, стало ясно, что ингибин и активин принадлежат к надсемейству трансформирующего фактора роста b (ТФРb), в которое входят факторы роста и дифференцировки клеток. Ингибин, как и активин, представляет особый клинический интерес и в последнее время интенсивно изучается.

Оказалось, что они выполняют множество различных регуляторных функций как в нормальных, так и в неопластических клетках. В этой главе мы также коснемся фоллистатина — гликопротеина, который структурно отличается от ингибина и активина, но функционально сходен с ними.

Основными источниками ингибина служат гранулезные клетки яичников и клетки Сертоли яичек. Ингибин также продуцируется во время беременности плодом, плацентой, децидуальной оболочкой и плодными оболочками. Важнейшей функцией ингибина является селективное угнетение продукции ФСГ гипофизом. Оно достигается модуляцией биосинтеза ФСГ за счет двух механизмов: уменьшения количества стабильной мРНК для ФСГ в гонадотрофах гипофиза и снижения стабильности мРНК для ФСГ.

Ингибин является гликопротеиновым гетеродимером с молекулярной массой 32 кДа, состоящим из двух субъединиц — а и b, соединенных дисульфидными мостиками. а-Субъединица одинакова во всех молекулах ингибина, а b-субъединица может быть двух типов: bА и bв. Соответственно две иЗоформы ингибина обозначаются как ингибин А и ингибин В. Каждая субъединица образуется из своего предшественника: препроингибина а (364 аминокислотных остатка), препроингибина bА (424 аминокислотных остатка) и препроингибина bв (407 аминокислотных остатков). Предшественники подвергаются протеолитическому расщеплению до конечных форм. В дополнение к конечным формам (a/b-димерам с молекулярной массой 32000) в фолликулярной жидкости были обнаружены более крупные формы димерных ингибинов с терминально удлиненными за счет аминогрупп а- и/или b-субъединицами.
Они также обладали супрессивной по отношению к ФСГ биологической активностью.

Более того, мономерные формы а- и b- субъединиц и некоторые фрагменты (aN и про-aN-aC), образующиеся при превращении субъединиц, также находятся в фолликулярной жидкости и обладают внутренней биологической активностью, отличной от классической ингибиноподобной активности.

Из-за того что в циркулирующей крови одновременно присутствуют многие молекулярные формы ингибина, точное измерение его концентрации с помощью обычных методик РИА затруднительно. Большинству из них недостает специфичности по отношению к димерному ингибину из-за вариабельной перекрестной реактивности мономерных форм и различных фрагментов с антителом, используемым при анализе. К тому же традиционные биотесты на ингибин, основанные на супрессии или высвобождении ФСГ культурой гипофизарных клеток, недостаточно специфичны из-за ФСГ-модулирующего воздействия активинов и фолли-статина. Биотесты также обладают недостаточной чувствительностью при измерении уровня циркулирующего ингибина.

Эти недостатки были преодолены за счет разработки методики двустадийного иммуноанализа, использующего специфичные антитела к a/b-димеру, благодаря которой стало возможным определение концентрации обеих форм ингибиновых димеров (А и В). С помощью этой новой методики двустадийного иммуноанализа теперь можно определять уровни ингибина в течение всего менструального цикла.

Синтез двух изоформ ингибина различен в разные фазы менструального цикла. Максимальные уровни ингибина В обнаруживаются во время переходной лютеиново-фолликулярной и ранней фолликулярной фаз. Исследования базальной секреции гранулезных клеток и содержания ингибина В в фолликулярной жидкости позволяют предположить, что он секретируется мелкими развивающимися антральными фолликулами. Напротив, уровень ингибина А в раннюю и среднюю фолликулярную фазы отражает стимулированную ФСГ и ЛГ секрецию ингибина А всеми антральными фолликулами. Уровень ингибина А в позднюю фолликулярную фазу в основном отражает секрецию доминантного фолликула. Таким образом, ингибины А и В могут служить индикаторами развития фолликулов.

Видео: Виоргон 13 Биофлуревит яичников САД.М Краснов

Проводилось также изучение ингибинов в качестве прогностических маркеров для женщин, проходящих лечение в программах вспомогательных репродуктивных технологий. В частности, предполагалось, что определение уровня ингибина В на ранних стадиях стимуляции ФСГ для индукции овуляции может помочь в прогнозировании количества полученных ооцитов и мониторинге стимуляции яичника для оплодотворения in vitro. Однако в связи с тем, что уровни ингибина В могут быть практически одинаковыми как при нормальном, так и при субнормальном ответе яичников, более полезным может оказаться определение уровня ФСГ на 3-й день цикла или проведение теста с нагрузкой кломифеном. У женщин, вступающих в менопаузу (в раннем перименопаузальном периоде), наблюдается существенное снижение уровня ингибина В (при сохранении прежних уровней ингибина А и эстрадиола), коррелирующее с некоторым снижением уровня ФСГ. Это снижение предшествует снижению уровня ингибина А, что позволяет предположить роль ингибина В как чувствительного индикатора начала менопаузы. В исследованиях, посвященных роли ингибинов в патофизиологии синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), получены противоречивые результаты.

Так, имеются сообщения о существенном повышении уровня ингибина В в сыворотке крови в раннюю фолликулярную фазу наряду с сообщениями об отсутствии каких-либо изменений этого показателя — все это предполагает дальнейшее изучение роли ингибина В при СПКЯ.

Во время беременности ингибин А в основном продуцируется фетоплацентарным комплексом- уровень же ингибина В на всем ее протяжении остается низким. При развитии у плода синдрома Дауна уровень циркулирующего ингибина А возрастает в 2 раза, что обусловливает клиническую значимость его определения. Если дополнить измерение уровня ингибина А определением альфа-фетопротеина, возраста матери и b-чХГ (квадро-тест), то пренатальная выявляемость синдрома Дауна возрастает с 53 до 75%.

С недавних пор ингибин А стал использоваться в качестве маркёра опухолей стромы полового тяжа. Эта гетерогенная группа опухолей составляет до 7% всех первичных злокачественных опухолей яичника. Состоят эти опухоли из гранулезных, текальных клеток, клеток Сертоли и Лейдига и других неспецифических стромальных клеток. Важно отличать их от карцином и сарком, по сравнению с которыми они менее злокачественны и более прогностически благоприятны. Ингибин А и его a-субъединица являются чувствительными иммуногистохимическими маркёрами большинства опухолей яичника, происходящих из стромы полового тяжа. Ингибин В повышается как при таких опухолях, так и при эпителиальных опухолях яичника, в связи с чем его нельзя использовать для дифференциальной диагностики опухолей указанных групп. Кроме того, пониженное содержание ингибина А в кистозной жидкости эпителиальных опухолей яичника, как выяснилось недавно, является плохим прогностическим признаком.

Ингибин В является основным ингибином, секретируемым в мужском организме. Он продуцируется клетками Сертоли яичек и по механизму отрицательной обратной связи угнетает секрецию ФСГ гипофизом- его продукция регулируется также сперматогенезом. Уровень ингибина В коррелирует с объемным количеством сперматозоидов и объемом яичек, но по его значению невозможно провести дифференциальную диагностику между торможением сперматогенеза на стадии сперматид и обструктивной азооспермией, при которых объемное количество сперматозоидов остается нормальным. Учитывая все вышесказанное, представляется маловероятным, что анализ на ингибин В сможет заменить биопсию яичка при диагностике мужского бесплодия.