Нарушение обмена лептина при задержке внутриутробного развития и его последствия

Лептин — это белок, состоящий из 167 аминокислот, который вырабатывается адипоцитами и выполняет множество функций. Одной из наиболее важных функций лептина является регулирование гипоталамических центров, которые определяют, по крайней мере частично, расход энергии всего организма и массы жировой ткани. В общем лептин увеличивает расход энергии и уменьшает всасывание питательных веществ.

Вследствие дефицита или отсутствия лептина либо его рецептора у людей и грызунов развиваются выраженное ожирение и гиперфагия. На практике для большинства наблюдений ожирения характерен повышенный уровень лептина в плазме, фактически уровень лептина коррелирует непосредственно с массой жировой ткани и ИМТ. Неспособность повышенного уровня лептина приводить к снижению массы тела во многих случаях ожирения свидетельствует о возможной резистентности организма к лептину.

Во время беременности уровень лептина в плазме матери достигает максимума во II триместре, а затем следует плато. К моменту родов в срок уровень лептина у беременной превышает показатели небеременных женщин примерно в 3 раза. Уровень лептина в пуповин-ной крови повышается постепенно начиная с 34 нед гестации, и, как и следовало ожидать, уровень лептина в сосудах пуповины хорошо коррелирует с ПИ.

Плацента продуцирует лептин, и ее масса также коррелирует с уровнем лептина в сосудах пуповины. Плацента секретирует 98% продуцируемого ею лептина в кровообращение матери и 2% — в кровообращение плода. У новорожденного уровень лептина в сыворотке крови после рождения возрастает. Исследования на крысах показывают, что это увеличение оказывает сдерживающее влияние на продолжающееся развитие гипоталамических областей, которые связаны с гомеостазом энергии. Подразумевается, что этот постнатальный подъем уровня лептина выполняет функцию важного, связанного с развитием организма сигнала гипоталамусу и в дальнейшем влияет на потребление пищи и массу тела на протяжении всей жизни человека.

В контексте задержки внутриутробного развития уровень лептина в сыворотке крове матери обычно повышен, в то время как уровень лептина в сыворотке плода с ЗВУР, как правило, снижен. Pighetti и соавт. измеряли уровни лептина в материнской и фетальной сыворотке в 43 наблюдениях нормальной доношенной беременности и 27 случаях беременности, осложненной асимметричной ЗВУР.

До наступления беременности женщины из обеих групп имели нормальный ИМТ (20—27 кг/м²), а беременности, осложненные сахарным диабетом либо гипертензией, из исследования были исключены. Диагностику ЗВУР проводили с помощью УЗИ по окружности живота плода, которая была ниже 10-й перцентили (что подтверждалось при рождении), если масса тела ребенка также была ниже 10-й перцентили. В обеих группах доля детей мужского и женского пола была сопоставимой.

Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) коррелировала с повышенным уровнем лептина в сыворотке крови матери (45 нг/мл vs 29 нг/мл- p < 0,01) и сниженным — в пуповинной крови новорожденных (8,4 нг/мл vs 13,1 нг/мл- p < 0,01). В обеих группах не было отмечено никаких существенных различий между младенцами мужского и женского пола. Как и ожидалось, уровень лептина в сыворотке пуповинной крови коррелировал с массой тела детей при рождении.

Более того, когда Iniguez и соавт. измеряли в возрасте 1 года и 2 лет уровень лептина у детей с малой массой тела для гестационного возраста и у младенцев, имеющих надлежащие показатели, уровень лептина имел прямую корреляционную связь с массой тела и темпом прироста массы тела в обоих возрастных периодах независимо от половой принадлежности.

Эта корреляция интересна вследствие сообщений, связывающих увеличение риска возникновения во взрослом возрасте инсулинорезистентности у детей с задержкой роста, у которых был наиболее быстрый темп «догоняющего» роста. Интересно, что в обеих группах уровень лептина был прямо связан с уровнем инсулина натощак, хотя эта взаимосвязь оказалась более отчетливо выражена в контрольной группе детей, физическое развитие которых соответствовало сроку гестации.

Разумеется, присутствуют и существенные разногласия. Повышенный уровень лептина в пуповинной крови был отмечен по крайней мере в одном исследовании, в другом не обнаружено никаких существенных различий в уровнях лептина между двумя группами после поправки на массу плода (лептин/кг). Одну из причин расхождения можно объяснить предполагаемой взаимосвязью между уровнем ок-сигенации, кислотно-основным состоянием и концентрацией лептина у плода: более высокий уровень лептина в сыворотке характерен для плодов с тяжелым дистресс-синдромом.

Кроме того, в материалах недавнего исследования, проведенного в Мексике, отмечается, что, хотя уровень лептина в сыворотке крови был снижен у 50 детей с малой массой тела для гестационного возраста по сравнению с этим же уровнем у 50 младенцев с физическим развитием, соответствующим гестационному возрасту, логистический регрессионный анализ показал, что уровень лептина у этих детей находился в зависимости от процентного содержания жира в организме. На взаимосвязь между развитием плода и уровнем лептина в сыворотке пуповинной крови также влияет гестационный возраст. До 34 нед гестации взаимосвязь между уровнем лептина в сыворотке пуповинной крови и массой тела ребенка при рождении невелика.

Эти разногласия свидетельствуют о том, что лептин — это одна из «нитей» обширной сети и что значение лептина невозможно правильно оценить без испытания на прочность этой «нити», а также без идентификации других, взаимодействующих с нею «нитей». Одним из инструментов этих испытаний является животная модель задержки развития.

Классическая (и наиболее распространенная) модель задержки внутриутробного развития — недостаточное или несбалансированное питание беременных крыс. Есть несколько вариаций этой модели, в том числе уменьшение калоража рациона, ограничение калорий и белка или только белка. Существует небольшое расхождение во мнениях относительно того, является ли белково-калорийная недостаточность более релевантной по сравнению с недостаточностью белка при изокалорийной диете (при последней для коррекции калоража добавляют либо углеводы, либо жиры). С учетом широкого спектравариации условии жизни человека все разновидности этой модели остаются актуальными, однако при оценке и применении полученных данных важно учитывать различия между моделями.

Недостаточное или несбалансированное питание беременной приводит к задержке внутриутробного развития, но ускоряет «догоняющий» рост настолько, что к моменту взросления потомство, пережившее задержку роста плода, превосходит по массе тела животных контрольной группы. В большинстве исследований было отмечено, что у этих животных развиваются заболевания, которыми страдают люди, имевшие ЗВУР, включая инсулинорезистентность, дислипидемию и артериальную гипертензию.

В замечательном с методической точки зрения исследовании Fernandez-Twinn и соавт. сократили потребление беременной самкой белка до 50% от того количества, которое получали подопытные животные контрольной группы, и на всем протяжении периода беременности измеряли уровни нескольких гормонов, в том числе лептина. Диета с низким содержанием белка в значительной мере приводила к снижению массы плаценты и массы плода, а к моменту родов из-за низкобелковой диеты существенно снизилось соотношение массы плаценты к массе плода. Известно, что по достижении зрелого возраста у животных, которые на стадии внутриутробного развития пережили недостаточное питание с низким содержанием белка, развиваются диабет, гиперинсулинемия и резистентность тканей к инсулину.

Диета с низким содержанием белков вызывала повышение уровня лептина в материнской плазме на 17-й день беременности (при доношенной беременности 21 день) и снижение уровня лептина в сыворотке крови матери к моменту родов. Существенных различий, касающихся уровня лептина в перинатальном периоде в сыворотке у детенышей крыс, матерям которых назначили диету с низким содержанием белка, по сравнению с подопытными крысами контрольной группы отмечено не было.

Чтобы начать изучение гомеостаза лептина в постнатальный период у крыс с задержкой развития, Krechowc и соавт. использовали аналогичную модель ограничения беременных самок в питании, при которой им давали только 30% объема пищи, получаемой животными из контрольной группы. Затем детеныши с задержкой развития были изолированы от биологических матерей, и после прекращения грудного вскармливания (по истечении 21 дня постнатальной жизни) им давали без ограничения либо «нормальный» крысиный корм, либо корм с высоким содержанием жира, либо 70% от «нормального» рациона крыс, получавших корм без ограничения.

Соотношение белок/энергия, содержание витаминов и минералов в группе животных на «нормальной» крысиной диете и в группе тех, кто получал корм с высоким содержанием жира, были идентичными. По достижении женскими особями детенышей крыс примерно 142-дневного возраста в каждой из групп в течение 14 дней делали инъекции либо рекомбинантного крысиного лептина (2,5 мкг/г/сут), либо физиологического раствора. Чувствительность к лептину измеряли по реакции массы тела и уровню потребления пищи.

Как и ожидалось в этом исследовании, детеныши крыс из группы с пищевыми ограничениями значительно отставали в росте. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров увеличивала привес как в группе крыс, имеющих соответствующие гестационному возрасту параметры, так и в группе подопытных животных с задержкой внутриутробного развития, тогда как ограничение калорийности способствовало снижению привесов. Интересно, что отстающие в росте крысы при переходе на диету с высоким содержанием жиров набирали такую же массу тела, как и животные с нормальной массой, но соответствующей длины тела они все же не достигали.

В группе животных, имевших задержку роста и получавших «нормальную» диету, как и в обеих группах, где крысы с пищей получали большое количество жиров, лечение лептином не способствовало сокращению потребления пищи и лишь умеренно влияло на снижение массы. Кроме того, в группе крыс, имевших задержку роста и переведенных на «нормальную» диету, резистентность к лептину проявилась в контексте резистентности к инсулину и гипертриглицеридемии.

Эти данные позволяют предположить, что недостаточное питание в пренатальный период может вызвать развитие резистентности к лептину, особенно у взрослых самок крыс. Механизмы, ответственные за этот феномен, могут включать перекрестные помехи между рецепторами инсулина и лептина, а также резистентность к инсулину в печени, ведущую к гипертриглицеридемии и последующему нарушению транспортировки лептина через гематоэнцефалический барьер. Несмотря на это, подобные исследования дают основания предполагать, что биология лептина играет значительную роль в воздействии характера питания в раннем возрасте на фенотип взрослого человека.

В будущем исследователям предстоит углубиться в решение проблемы «курица или яйцо», чтобы более четко дифференцировать значение лептина и других молекул, продуцируемых адипоцитами.

Источник: http://meduniver.com