Эндокринологиявлияние лептина на регуляцию массы тела

Резюме
В обзоре обсуждаетсяроль лептина в регуляции энергетического обмена. Лептин – гормон,близкий по своей структуре первому классу цитокинов, секретируетсяжировыми клетками. Синтез лептина определяется количеством потребляемойпищи. Уровень лептина снижается при голодании и повышается припереедании. Большинство исследователей отводят лептину ведущуюроль в развитии ожирения. Однако результаты исследований, выполненныхв последние годы, позволяют предположить участие лептина в метаболическихи нейроэндокринных процессах, характерных для кахексии, нервнойанарексии и неспецифических расстройств аппетита.

Summary
The paper deals with a role of leptin in regulating energymetabolism. Leptin is a hormone that is structurally close tothe first class of cytokines is secreted by fatty cells. The synthesisof leptin is determined by the amount of consumed food. Its leptindecreases at fasting and increased at overconsumption. Most investigatorspoint out that leptin plays the leading role in the developmentof obesity. However, studies suggest that this hormone is involvedin the metabolic and neuroendocrine processes that are characteristic of cachexia, anorexia nervosa, andnonspecific appetite disorders.
Лептин представляет собой гормон (молекулярнаямасса 16 кД), секретируемый жировыми клетками, циркулирующий вкрови в свободной и связанной формах. По своей структуре он близокк первому классу цитокинов. Содержание лептина в общей циркуляциикрови подчиняется суточному ритму с ночным подъемом, а его секрецияносит импульсный характер [1]. Синтез этого гормона контролируетсяob-геном, геном ожирения, который был открыт при клонированиис использованием модели ожирения у мышей гомозиготной линии ob/ob[2].
Основные действия лептина:
- повышение печеночного глюкогенолиза и захватаглюкозы скелетными мышцами;
- повышение скорости липолиза и уменьшение содержаниятриглицеридов в белой жировой ткани;
- усиление термогенеза;
- стимуляция ЦНС;
- снижение содержания триглицеридов в печени,скелетных мышцах и поджелудочной железе без повышения НЭЖК в плазме.
Большинство исследователей отводят лептину ведущуюроль в развитии ожирения (рис. 1). Однако последние исследованияпозволяют предположить участие лептина в метаболических и нейроэндокринныхпроцессах, характерных для кахексии, нервной анорексии и неспецифическихрасстройств аппетита.
По современным представлениям лептин подает сигнал в гипоталамус черезактивацию специфического лептинового рецептора, что проявляетсяуменьшением потребления пищи и увеличением расхода энергии. Приэтом через специфические рецепторы в гипоталамусе он подавляетсинтез нейропептида Y (NPY), продуцируемого нейронами дугообразногоядра, что приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатическойнервной системы и расходу энергии, а также изменению обмена веществв периферических органах и тканях [2, 3] (рис. 2).
В результате ограничения потребления пищи концентрациялептина в сыворотке снижается [7]. На уровне гипоталамуса лептинвлияет на продукцию нейропептидов с аноректическим действием (меланиностимулирующийгормон, кортикотропин релизинг-гормон) и на уровень пептидов,стимулирующих потребление пищи. Установлено, что лептиновый путьрегуляции энергетического гомеостаза не зависит от серотониновогопути, который активизируется при приеме таких лекарственных препаратов,как фенфлурамин и дексфенфлурамин [4]. Рецепторы к лептину выявляютсятакже в периферических тканях, включая легкие, почки, печень,поджелудочную железу, надпочечники, яичники, стволовые клеткигемипоэза, скелетные мышцы. Столь широкая распространенность лептиновыхрецепторов в организме может свидетельствовать о том, что лептинне только регулирует чувство насыщения. Однако весь спектр еговлияний, связанный с активацией лептиновых рецепторов, изученпока недостаточно. Также необходимы дальнейшие исследования поуточнению пострецепторных механизмов передачи лептинового сигналадля разработки методов лечения, которые могли бы способствоватьувеличению чувствительности к лептину. По всей видимости, лептиновыерецепторы, находящиеся в эндотелии капилляров и сосудистых сплетенияхголовного мозга, обеспечивают транспорт лептина из крови в интерстициальнуюткань головного мозга и в спинномозговую жидкость через гематоэнцефалическийбарьер. При достижении определенной концентрации лептина в сыворотке(25-30 нг/мл) дальнейшее ее повышение не сопровождается параллельнымувеличением концентрации лептина в ткани мозга и спинномозговойжидкости. Этот феномен может играть определенную роль в развитиирезистентности к лептину и ожирения [2, 5].
Уровень лептина в сыворотке повышается при увеличениимассы жировой ткани, причем его продукция в подкожной жировойклетчатки выше, чем в висцеральных жировых депо. Уровень лептинаотражает не только количество накопленного жира, но также нарушенияэнергетического обмена: при голодании он значительно снижается,при переедании – повышается.Состав потребляемой пищи (особенно содержание в ней макро- и микроэлементов,например цинка) и различные гормональные факторы также влияютна уровень лептина [2, 6]. Курение, которое сопровождается развитиемгиперадренергического состояния, также способствует снижению уровнялептина [6]. В ряде исследований было показано, что некоторыецитокины, например фактор некроза опухоли – D, интерлейкин-1 иинтерлейкин-6 снижают уровень лептина [7]. Интересен и такой факт,что уровень лептина у женщин оказался выше, чем у мужчин [2, 6,7], что может быть связано с разным характером распределения жировойткани, а также стимулирующим действием эстрогенов и прогестерона,с одной стороны, и подавляющим действием андрогенов – с другой.

Рис. 1. Патогенез ожирения.

Рис. 2. Взаимосвязь между ЦНС и лептином.

Лептин увеличивает темп липолиза в белой жировойткани, приводя к снижению запасов триглицеридов. Лептин такжеснижает содержание триглицеридов в печени, скелетных мышцах иподжелудочной железе, препятствуя их образованию из НЭЖК. Былопоказано, что лептин имеет ЦНС-опосредованное влияние на метаболизмглюкозы, независимо от аноректического эффекта. Внутривенное введениелептина увеличивает продукцию глюкозы и уменьшает содержание гликогенав печени. Также было предположено, что лептин имеет прямое влияниена метаболизм глюкозы в печени, но все еще не известно, противоположноли оно действию инсулина или аналогично.
Недавно проведенное исследование на мышах (введениелептина мышам линии ob/ob, с дефицитом лептина из-за наличия мутацийв гене) позволило предположить, что у человека ожирение тоже можетбыть обусловлено дефицитом этого гормона и введение экзогенноголептина может способствовать коррекции данного состояния. Былоописано несколько случаев ожирения крайней степени с ранним началом,которые были связаны с инактивирующими мутациями гена лептина,но в ходе нескольких крупномасштабных исследований подобные мутациив общей популяции не были обнаружены [2, 8]. Таким образом, дефицитлептина вовсе не является основной причиной развития ожирения.Напротив, у лиц, страдающих ожирением, очень часто отмечаетсяповышенный уровень лептина, т.е. в большинстве случаев ожирениеобусловлено резистентностью к лептину. Важно определить, какиенарушения могут способствовать развитию резистентности к лептину.Недавние исследования позволяют предположить, что лептин активируетсупрессор 3-й сигнальной системы цитокинов, который подавляетсигналы лептина, способствуя развитию как лептинорезистентности,так и ожирения [2]. Продолжаетсяпоиск мутаций в других молекулах, на которые воздействует лептин,например, в рецепторе меланоцит-стимулирующего гормона (МС-4).На взаимосвязь лептина с рецептором могут влиять глюкокортикоиды,способствуя развитию резистентности к лептину на уровне центральнойнервной системы. Резистентность может возникать и на уровне гематоэнцефалическогобарьера, обеспечивающего транспорт лептина из крови в мозг. Частоодни и те же дозы лептина, не оказывающие никакого действия припериферическом введении, эффективно снижают аппетит при центральномвведении [9].
Недавно проведенные экспериментальные исследованияпоказали, что введение лептина вызывает снижение массы тела [9].Причем на фоне введения лептина у млекопитающих снижается толькомасса жировой ткани, в то время как при голодании снижается такжемасса других тканей [9]. В большинстве случаев при ожирении отмечаетсявысокий уровень эндогенного лептина, что указывает на наличиерезистентности к этому гормону, но совсем не означает абсолютнойрезистентности к экзогенному лептину. Пока неизвестно, можно липреодолеть резистентность к лептину и снизить массу тела с помощьювысоких доз лептина. В настоящее время ведутся клинические испытанияпо введению экзогенного лептина. Пациентам с дефицитом лептинаподкожно вводили лептин. За 9 мес масса тела снизилась на 14,7кг и значительно улучшились показатели метаболизма [10]. Сочетаниетерапии лептином с гипокалорийной диетой приводило к статистическизначимому снижению массы тела, через 1 мес снижение массы телав среднем составило 1 кг, а через 6 мес – 5,4 (0,7–7,1) кг [10].
Не так давно была выдвинута гипотеза об участиилептина в адаптации организма к голоданию. При этом учитываютсяосновные функции лептина – снижение расхода энергии за счет уменьшениясинтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, мобилизацияэнергетических ресурсов за счет повышенной продукции глюкокортикоидови подавления репродуктивной функции. Введение лептина голодающиммышам способствует коррекции нейроэндокринных нарушений, связанныхсо снижением уровня эндогенного лептина, т.е. приводит к снижениюактивности щитовидной и половой желез на фоне стимуляции надпочечников.Этот эффект лептина реализуется через изменение секреции нейропептидаY. Именно низкий уровень лептина лежит в основе метаболическихи нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексиии лечебного голодания. При кахексии и неспецифических расстройствахаппетита уровень лептина в крови не отличается от такового у здоровыхлюдей с аналогичным индексом массы тела. Тем не менее результатыодного из исследований позволяют предположить, что при нервнойанорексии транспорт лептина через гематоэнцефалический барьерповышен при более низкой концентрации лептина. У таких больныхпо мере восстановления массы жировой ткани уровень лептина в спиномозговойжидкости начинает снижаться и достигает нормальных величин задолгодо того, как нормализуется масса тела. Кроме того, у больных скахексией снижение уровня лептина тесно связано с нейроэндокринныминарушениями. Так, при низком уровне лептина может развиться аменорея.Поэтому у женщин с кахексией для восстановления менструаций необходимлептин. Отмечено, что на фоне усиленного питания происходит повышениеконцентрации как лютеинизирующего гормона, так и лептина[2].

ЗаключениеЗа последнеевремя многое стало известно о роли лептина в регуляции энергетическогообмена, но некоторые вопросы остаются до сих пор открытыми. Ожидается,что в ходе дальнейших исследований будет до конца ясен механизмрегулирующего влияния лептина на аппетит и расход энергии.