Дисфункция эндотелия сосудов у взрослых при задержке внутриутробного развития (звур)

Уменьшение количества нефронов, вероятно, обусловливает повышение артериального давления и развитие сердечно-сосудистых осложнений, связанных с низкой массой тела при рождении и малой массой тела для гестационного возраста, но и другие факторы могут играть определенную роль. На это можно взглянуть с двух точек зрения: биологической и философской. С биологической точки зрения на любое конкретное действие всегда возникает реакция или реакции.

С философской точки зрения если адаптация при задержке внутриутробного развития (ЗВУР) — это возможность увеличить шансы выживания, предоставленная по Божьему промыслу, то вряд ли она будет единичным событием. Действительно, при исследовании и людей, и животных возникают основания предполагать, что у детей с малой массой тела для гестационного возраста изменяется функция эндотелия.

С дисфункцией эндотелия сосудов связаны и артериальная гипертензия, и ишемическая болезнь сердца. Одним из первых исследований, в которых была установлена связь между малой массой тела при рождении и ранней дисфункцией эндотелия сосудов, стала работа Leeson и соавт., которые наблюдали 333 ребенка в возрасте от 9 до 11 лет. Эти дети проживали в четырех британских городах (Бате, Тонбридже, Рочдейле и Ронде). Доступная информация об этих детях включала массу тела при рождении, материнские факторы и такие факторы риска, как повышенное кровяное давление, липидный профиль, уровень глюкозы без нагрузки и после нее, пассивное курение и социально-экономический статус.

Для определения функции эндотелия был использован неинвазивный ультразвуковой метод, дающий возможность оценить способность плечевой артерии расширяться в ответ на увеличение потока крови, вызванное освобождением предплечья после окклюзии его манжетой. Исследуемая группа состояла из 165 девочек и 168 мальчиков. Как и ожидалось, масса тела при рождении показала градуированную положительную взаимосвязь с поток-опосредованным расширением сосудов (0,027 мм/кг- 95% ДИ 0,003-0,051- р = 0,02). Эта связь не зависела от социального класса, региона, этноса и курения матери. Кроме того, такие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, как уровень артериального давления, общий холестерин и холестерин ЛПНП, а также уровень карнитина в слюне не показали никакой корреляции с поток-опосредованным расширением, хотя связь с холестерином ЛПВП была обратно пропорциональной (р = 0,05).

Концептуально это исследование было расширено за счет дополнительного включения 165 женщин и 150 мужчин, чтобы определить эндотелий-зависимую и эндотелий-независимую сосудистую реакцию плечевой артерии. Для индуцирования эндотелий-зависимой дилатации использовали нитроглицерин в форме сублингвального спрея. Возраст объектов исследования составлял 20-28 лет, а средняя масса тела при рождении была 3270 г. И в этих исследованиях была выявлена значительная положительная корреляция между массой тела при рождении и поток-опосредованной дилатацией (р = 0,04), но не дилатацией, вызванной нитроглицерином. Длина тела и ПИ при рождении, а также отношение массы плаценты к массе тела новорожденного не имели связи с показателями сосудистой функции, также отсутствовала связь между функцией сосудов и массой тела в возрасте 1 года. Поскольку корреляция между массой тела при рождении и поток-опосредованной дилатацией была ослаблена таким приобретенным фактором риска, как курение, влияние массы тела при рождении наиболее актуально среди тех, кто традиционно имел более низкие профили риска.

Один из вопросов, обычно возникающих в результате такого рода исследований, — каковы границы, в пределах которых генетика либо усиливает, либо ослабляет воздействие низкой массы тела при рождении. Лучшие когортные исследования подходят к этому вопросу статистически, в то время как альтернативой являются исследования близнецов с дискордантным развитием. Последние исследования охватывали практически все аспекты фетального происхождения заболеваний взрослого возраста. В области изучения дисфункции эндотелия сосудов Halvorsen и соавт. наблюдали 31 пару близнецов, из которых 22 пары были монозиготными и 9 пар — дизиготными.

Девять пар монозиготных близнецов родились от беременностей, осложненных синдромом фетофетальной трансфузии. Средний возраст детей в этих трех группах составлял около 8 лет. Восемь из 62 наблюдаемых близнецов имели систолическое артериальное давление выше 90-й перцентили, а 7 из этих 8 входили в группу монозиготных близнецов, имевших в анамнезе ЗВУР и синдром фетофетальной трансфузии. В парах монозиготных близнецов без синдрома фетофетальной трансфузии систолическое артериальное давление было выше, а функция эндотелия чаще всего была нарушена у близнеца с меньшей массой тела.

Что касается механизма, посредством которого может осуществляться функция эндотелия, то здесь есть вероятность вовлечения многочисленных факторов. Двумя факторами, участие которых доказано, являются нарушение релаксации сосудов, вызванное ацетилхолином, и нарушение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Для изучения первого фактора Martin и соавт. исследовали 40 новорожденных детей и их матерей в течение 3 дней после родов, а также 10 здоровых женщин одного возраста с роженицами, составивших контрольную группу.

Группа детей с малой массой тела для гестационного возраста включала 20 младенцев, у которых масса тела при рождении была 2510 ± 270 г, а гестационный возраст составлял 39 ± 1,3 нед. В группу детей, адекватных гестационному возрасту, вошли 20 человек, имевших при рождении массу 3608 ± 460 г и схожий гестационный возраст, а именно 39 ± 1,6 нед. Тендерное соотношение в обеих группах было одинаковым. Исследователи выявили периферическую вазодилатацию после местного применения ацетилхолина либо локального нагревания и оценивали различия перфузии с помощью лазерной допплерографии.

Реакция на ацетилхолин у детей с малой массой тела для гестационного возраста состояла в умеренном увеличении перфузии (240 ± 125%), тогда как реакция у новорожденных, соответствовавших сроку гестации, была более выраженной (650 ± 250%) (р < 0,01). Когда Martin и соавт. в дальнейшем разделили группу детей с малой массой тела для гестационного возраста на подгруппы, то для одной, куда вошли дети с преимущественным дефицитом массы тела, было характерно менее выраженное увеличение перфузии (189 ± 40%) по сравнению с детьми с симметричным дефицитом массы тела и роста (338 ± 170%) (р < 0,01) из второй подгруппы.

Интересно, что наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний не приводило к изменениям в перфузии. Кроме того, при сравнении абсолютной или относительной реакции перфузии на локальное нагревание никаких различий между детьми с малой массой тела для гестационного возраста и младенцами, параметры которых соответствовали геста-ционному возрасту, отмечено не было. Поскольку вазодилатация в результате применения ацетилхолина является эндотелий-зависимой реакцией (тогда как расширение сосудов в ответ на локальное нагревание зависит от гладких мышц), эти результаты показывают, что дисфункция эндотелия, зависящая от ацетилхолина, присутствует уже при рождении.

Другой механизм, посредством которого могут происходить нарушение функции эндотелия сосудов и развитие сердечно-сосудистых заболеваний, — изменения в путях функционирования ангиотензина. АПФ играет ключевую роль в регуляции периферического артериального давления, и этому есть доказательства, полученные в результате наблюдений людей и исследований на животных. Forsyth и соавт. провели проспективное исследование доношенных детей и измерили уровень АПФ у младенцев в возрасте 1 и 3 мес.

Средняя масса тела при рождении составляла 3498 ± 506 г. Исследователи обнаружили значительную отрицательную корреляционную связь между активностью АПФ в возрасте 1 и 3 мес и массой тела при рождении (р < 0,001 и р < 0,03 соответственно). Riviere и соавт. применили созданную на крысах модель питания с ограниченной до 70% калорийностью для того, чтобы исследовать влияние на потомство уровня в сыворотке ангиотензина II, мРНК АПФ и АПФ-2 и активности АПФ в тканях.

АПФ-2 — недавно описанный компонент путей функционирования ангиотензина, который конкурирует с АПФ за гидролиз пептида ангиотензина. У изучаемых крыс отмечалось не только умеренное повышение артериального давления, но и значительное повышение активности АПФ и АПФ-2 в легких (р < 0,05). Исследователи предположили, что повышенная активность данных ферментов может способствовать возникновению гипертензии, которая наблюдалась у этих животных.

Некоторые исследования, проведенные на овцах, подчеркивают возможность участия ангиотензина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В число этих исследований входит работа Roghair и соавт., которые использовали модель программированного дородового введения стероидов недоношенным овцам.

В этой модели катетеризированный на позднем сроке гестации плод получал бета-метазон (10 мкг/час) в течение 48 час, в то время как контрольный близнец получал в таком же объеме 0,9% NaCl. Была проведена оценка сократительной способности сегментов огибающей коронарной артерии в ответ на ангиотензин, нитропруссид натрия, 8-бром-цГМФ, изопротеренол и форсколин. У близнецов, получавших бетаметазон, наблюдалось значительное увеличение сократительной способности коронарной артерии в ответ на ангиотензин II по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор (р < 0,05), однако существенных различий в ответ на другие вазоактивные соединения не обнаружили. Любопытно, что брыжеечные артерии не продемонстрировали той же дифференцированной реактивности.

Кроме того, у плодов, получавших бетаметазон, в отличие от плодов, получавших физиологический раствор, в коронарной артерии был повышен уровень рецептора ангиотензина I (р < 0,05).

В отличие от плода на позднем сроке гестации у плода на раннем сроке гестации, подверженного воздействию глюкокортикостероидов, были аберрантные ответы на сигнализацию оксидом азота. Segar и соавт. воздействовали на плоды ягнят на сроке гестации 27 дней (продолжительность беременности = 145 дней) дексаметазоном (0,28 мг/кг/сут) или физиологическим раствором, а затем исследовали барорефлекторную функцию на 10-14-й день после рождения. По средним показателям артериального давления в покое у этих животных отличий между группами не было. Тем не менее изменения артериального давления in vivo в ответ на ангиотензин II и фенилэфрин в двух группах были сходны, но ягнята, получавшие дексаметазон, имели большее повышение артериального давления в ответ на блокаду синтазы оксида азота (23 ± 3 мм рт. ст. vs 13 ± 2 мм рт. ст.- р < 0,05).

Эти сведения концептуально сходны с данными Payne и соавт., которые замедляли внутриутробное развитие крыс путем наложения клипа на брюшную аорту выше бифуркации подвздошных артерий, что снижало маточный кровоток примерно на 40%. Ложнооперированные самки были использованы в качестве контрольных животных. Впоследствии Payne и соавт. изучали продукцию нитритов/нитратов в 4, 8 и 12 нед в интактных сосудистых полосках эндотелия аорты в потомстве обеих групп.

В дисрегуляции функции эндотелия могут быть задействованы и другие механизмы. Исследования этих механизмов, наряду с изучением почек, подчеркивают сложность адаптационных изменений, происходящих в качестве реакции на недоедание в раннем возрасте. Насколько необходимы эти приспособительные механизмы для выживаемости плода и каковы затраты на их сдерживание, чтобы свести к минимуму воздействие на здоровье взрослых, — вот вопросы, на которые предстоит ответить. Изменения в регуляции артериального давления могут обеспечить выживаемость плода, но грозить осложнениями во взрослом возрасте. В результате можно сделать вывод: вмешательства, направленные на отмену или изменение программирования, должны быть тщательно продуманными.

Источник: http://meduniver.com