Первая помощь при отравлении фосфорорганическими соединениями

Фосфорорганические соединения наиболее часто ассоциируются с серьезной интоксикацией- на них приходится более 80 % госпитализаций, связанных с отравлением пестицидами. Более токсичные хлоруглеродные соединения, такие как ДДТ, гептахлор и Кепон, широко применялись в прошлом, но теперь их использование частными лицами и агрофирмами запрещено. Фосфорорганические инсектициды приобретают все большую популярность как в сельском хозяйстве, так и в быту благодаря их нестабильной химической структуре, обусловливающей быстрый гидролиз до безвредных соединений с очень непродолжительным сроком их сохранения в окружающей среде.

Однако широкое применение этих инсектицидов привело к росту числа отравлений у людей. По данным Агентства защиты окружающей среды, в 70-е годы в США регистрировалось ежегодно 3000 госпитализаций по поводу отравления инсектицидами, при этом смертность составляла 50 % у детей и 10 % — у взрослых. По данным Американской ассоциации центров борьбы с отравлениями за 1983 г., частота экспозиции инсектицидов (в общенациональном масштабе) составляет 77 000 случаев, из которых 33 000 приходится на фосфорорганические соединения. Продолжающееся использование подобных химических продуктов, вероятнее всего, приведет к дальнейшему росту этих показателей.

Физиология

Фосфорорганические инсектициды представляют класс химических соединений, активно связывающихся с молекулами холинэстеразы и имеющих сходную структуру.

Нейромедиатор ацетилхолин присутствует в окончаниях всех постганглионарных парасимпатических нервов, в нервно-мышечных соединениях, а также в парасимпатических и симпатических ганглиях. В норме холинэстераза по завершении нейрохимической передачи возбуждения быстро гидролизует ацетилхолин до неактивных фрагментов — холина и уксусной кислоты. У человека известны две основные холинэстеразы — эритроцитарная, или истинная (ацетилхолинэстераза), и сывороточная (псевдохолинэстераза).

Главный механизм интоксикации фосфорорганическими инсектицидами соответствует ковалентному соединению фосфатных радикалов с активными центрами холинэстераз, что ведет к превращению последних в каталитически инертные белки. Эти инсектициды действуют как необратимые ингибиторы холинэстеразы. Их связь с ферментом не рвется спонтанно, без фармакологического вмешательства, а через 24—48 ч непрерывного связывания холинэстераза необратимо денатурируется.

Ингибирование холинэстеразной активности ведет к накоплению ацетилхолина в синаптической щели. Это вызывает сверхстимуляцию с последующим прекращением нервной передачи как в центральной, так и в периферической нервной системе, что обусловливает различные физиологические и метаболические расстройства. Таким образом, воздействие фосфорорганических инсектицидов препятствует синаптическому проведению в центральной и периферической нервной системе на уровне как мускариновых нейроэффекторных соединений (постганглионарные парасимпатические нервные окончания), так и никотиновых рецепторов (вегетативные ганглии и скелетные нервно-мышечные соединения).

Отравление фосфорорганическими соединениями и отравление карбаматами имеют одинаковую клиническую картину и идентичные патофизиологические механизмы. Однако ингибирование холинэстеразы карбаматами самопроизвольно прекращается, и они слабо проникают в ЦНС. В целом карбаматы менее токсичны, и отравление ими имеет менее продолжительное и более доброкачественное клиническое течение.

Пути воздействия фосфорорганических соединений на человека весьма вариабельны, так как эти соединения эффективно абсорбируются при пероральной, кожной, конъюнктивальной, желудочно-кишечной и дыхательной экспозиции. Обычно отравление происходит при их сельскохозяйственном использовании, при случайной экспозиции, попытках самоубийства и (редко) при покушениях на убийство. Известно множество случаев интоксикации у сельскохозяйственных работников при обработке различных культур- реже сообщается о случаях отравления у промышленных рабочих, занимающихся производством или транспортировкой ядохимикатов. Отравление наблюдалось и у представителей других профессий, работающих на участках, недавно обработанных инсектицидами.

Дети часто получают отравление во время игр в таких местах или при контакте с сельскохозяйственным инвентарем, использовавшимся для инсектицидной обработки, а также при заглатывании ядохимикатов. Как показывает проведенное Haddad исследование отравлений фосфорорганическими соединениями в США, наиболее частым причинным фактором является самоубийство- затем следуют случайная экспозиция у работников сельского хозяйства, в промышленности и случайная бытовая интоксикация детей. Массовые отравления в результате широкомасштабной контаминации пищевых продуктов отмечались в Индии, Колумбии, Египте, Сингапуре и Мексике.

Время появления симптомов отравления фосфорорганическими инсектицидами зависит от способа и степени экспозиции, однако обычно их возникновение наблюдается уже через 12—24 ч после экспозиции. Впрочем, следует отметить, что новейшие фосфорорганические соединения с большей жирорастворимостью, например дихлорфентион и фентион, могут не вызывать холинергического криза вплоть до нескольких дней, а симптоматика сохраняется в течение нескольких недель или даже месяцев с периодическими рецидивами, несмотря на адекватную терапию, вероятно, из-за первоначального накопления в липидах и последующего перераспределения.

При слабом или умеренном отравлении пациенты обычно остаются бодрыми, с ясным сознанием, но жалуются на различные симптомы, включая головную боль, головокружение, затуманенность зрения, слабость, нарушение координации движений, фасцикуляцию мышц, тремор, диарею, спазмы в животе, а иногда и стеснение в груди, стридорозное дыхание и продуктивный кашель. На тяжелое отравление указывают любые эпизоды недержания мочи, конвульсии или обмороки.

Следует отметить, что симптоматика при однократной и умеренной экспозиции может сохраняться в течение нескольких недель после первого контакта с ядохимикатом. Хроническая и умеренная экспозиция может проявляться неспецифическими симптомами, включающими слабость, повышенную утомляемость, общее недомогание и анорексию.

Симптомы становятся понятнее при их дифференциации в зависимости от эффекта холинергической сверхстимуляции на уровне мускариновых, никотиновых и ЦНС-рецепторов. Мускариновая сверхстимуляция проявляется гиперактивностью парасимпатической системы, включая миоз, гиперсекрецию слюнных, слезных и бронхиальных желез, бронхостеноз, тошноту, рвоту, диарею, недержание мочи и кала, а также брадикардию.

Никотиновые эффекты включают мышечную фасцикуляцию, спазм и мышечную слабость. Кроме того, сверхстимуляция никотиновых рецепторов в симпатических ганглиях может перекрыть парасимпатическую стимуляцию и вызвать тахикардию, гипертензию и активацию мозгового вещества надпочечников. Многие авторы считают самыми надежными клиническими признаками интоксикации фосфорорганическими соединениями миоз и мышечную фасцикуляцию. Холинергическая сверхстимуляция ЦНС ведет к делирию различной степени, спутанности сознания, коме и судорогам. Обычная причина смерти — дыхательная недостаточность, обусловленная сочетанием угнетения дыхательного центра в ЦНС, слабости дыхательной мускулатуры и увеличения бронхиальной секреции.

Рутинные лабораторные анализы непригодны для диагностики отравления фосфорорганическими веществами и, как правило, неинформативны, за некоторым исключением: нередкой находкой являются некетонная гипергликемия, а также гипокалиемия, лейкоцитоз (со сдвигом влево или без него), повышенная активность сывороточной амилазы, гликозурия и протеинурия. Рентгенография грудной клетки обычно неинформативна, но в тяжелых случаях может выявить признаки отека легких.

С точки зрения патофизиологии всегда следует ожидать брадикардию, обусловленную вагальной (парасимпатической) стимуляцией сердца при избытке ацетилхолина. Однако из-за одновременной стимуляции никотиновых рецепторов (вегетативные ганглии) парасимпатический эффект может накладываться на симпатический. На ЭКГ при остром отравлении фосфорорганическими веществами могут определяться различные аномалии: идиовентрикулярные ритмы, многообразные желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия, torsade de pointes, фибрилляция желудочков, полная блокада сердца и асистолия.

Классически сердечные аритмии при таком отравлении имеют две фазы: транзиторную фазу при интенсивной симпатической стимуляции, вызывающей синусовую тахикардию, и следующую за ней фазу крайне сильной парасимпатической стимуляции, что проявляется синусовой брадикардией, предсердно-желудочковой блокадой и аномалиями сегмента ST и зубца Т. Обычно наблюдается увеличение интервала Q—T.

Классическая клиническая картина при серьезном отравлении фосфорорганическими веществами включает сильное возбуждение или коматозное состояние с профузным потоотделением, сужением зрачков, фасцикуляцией мышц, брадикардией и дыхательной недостаточностью различной степени. Часто наблюдается увеличение оральной и бронхиальной секреции, а также недержание мочи и кала. Иногда присутствует чесночный запах, присущий фосфорорганическим соединениям.

Окончательный диагноз отравления фосфорорганическими инсектицидами ставится при определении пониженной активности холинэстеразы в крови. Двумя основными холинэстеразами у человека являются эритроцитарная холинэстераза (истинная, ацетилхолинэстераза), присутствующая в нервной ткани и красных кровяных тельцах, и сывороточная холинэстераза (псевдохолинэстераза), находящаяся в печени и плазме крови. Активность и той, и другой холинэстеразы можно и нужно измерить, хотя для получения этих лабораторных результатов требуется немало времени.

Теоретически анализ на ацетилхолинэстеразу является более точным- как полагают, его результаты более достоверно отражают степень синаптической холинэстеразной активности. Измерение уровня сывороточной холинэстеразы (псевдохолинэстеразы) является более чувствительным тестом- этот уровень легче определяется в большинстве лабораторий, но он может быть менее специфичным индикатором фосфорорганического отравления, чем уровень ацетилхолинэстеразы.

Низкая активность псевдохолинэстеразы может наблюдаться и как генетический вариант, а также при некоторых патологических состояниях, например при недостаточном питании, острой инфекции или заболевании печени. Она постепенно возвращается к норме в течение нескольких дней или недель после экспозиции даже в отсутствие лечения, тогда как восстановление активности ацетилхолинэстеразы происходит со скоростью не более 1 % в сутки, и для ее нормализации в тяжелых случаях требуется 3—4 мес. При слабом отравлении уровень холинэстеразы падает на 20—50 %- при ее активности ниже 10 % наблюдаются тяжелые клинические проявления.

Следует отметить, что нормальные границы уровня холинэстеразы достаточно широки, и некоторые индивиды могут демонстрировать определенную интоксикацию фосфорорганическими веществами при "нормальном" уровне ацетилхолинэстеразы. Так что этот показатель лишь помогает поставить диагноз и не имеет особого значения при коррекции клинических симптомов. Некоторые лаборатории способны идентифицировать фосфорорганические вещества в лаважной жидкости (при промывании желудка) и в моче.

Анамнез отравления фосфорорганикой (или обоснованное подозрение на него) в сочетании с соответствующими данными объективного исследования определяет выбор специфического лечения. Бессимптомным пациентам требуется только наблюдение. Медицинская помощь при серьезном отравлении заключается в агрессивном очищении пищеварительного тракта, поддержании дыхания и применении специфических антидотов.

Первая задача лечения — восстановление проходимости дыхательных путей и адекватной вентиляции. При серьезном отравлении фосфорорганическими веществами обычно наблюдается респираторный дистресс, обусловленный избыточной орофарингеальной секрецией, бронхоспазмом и параличом дыхательной мускулатуры.

В редких случаях острое лечение требует аспирации обильного ротоглоточного отделяемого и рвотных масс. При тяжелом отравлении часто возникает необходимость в трахеальной интубации и механической вентиляции. Если для облегчения интубации применяется деполяризующий нервно-мышечный блокатор сукцинилхолин, то следует иметь в виду, что его действие может быть весьма продолжительным вследствие ингибирования псевдохолинэстеразы. Перед введением атропина необходимо улучшить оксигенацию тканей (насколько это возможно), чтобы свести к минимуму риск желудочковой фибрилляции.

Атропин действует как физиологический антидот при наличии избыточного ацетилхолина, конкурентно блокируя его воздействие на мускариновые рецепторы и ослабляя чрезмерную парасимпатическую стимуляцию, обусловленную инактивацией ацетилхолинэстеразы. Сульфат атропина вводят внутривенно в повторных дозах до появления симптомов атропинизации (мидриаз, тахикардия, прилив крови к лицу, ксеростомия, ангидроз и др.). При атропиновой терапии зрачки обычно расширяются, однако ориентироваться только на этот признак при оценке адекватности терапии не стоит. При умеренном отравлении взрослые пациенты получают 2 мг (внутривенно) каждые 5—15 мин, пока не наступит достаточной атропинизации. Доза для детей — 0,05 мг/кг- при необходимости дозу повторяют каждые 15 мин.

Важно сознавать, что при тяжелом отравлении имеет место выраженная рефрактерность к атропину и могут потребоваться его массивные дозы, что иногда приводит к исчерпанию больничных запасов препарата. Агрессивная терапия обязательна, так как причиной безуспешности лечения, по-видимому, чаще всего является неадекватная атропинизация. Следует помнить, что атропин не действует на никотиновые рецепторы скелетных нервно-мышечных соединений или на симпатические ганглии, хотя он может благоприятно влиять на симптомы ЦНС. Атропин не ускоряет регенерацию ингибированной или денатурированной холинэстеразы.

После начальной стабилизации состояния пациента проводится деконтаминация, включающая удаление всей загрязненной фосфорорганическими веществами одежды и тщательное мытье тела водой с мылом. В некоторых случаях предполагается повторное мытье кожи, на этот раз этанолом и водой. Необходимо, чтобы весь персонал, контактирующий с пациентом, носил защитную одежду и перчатки для предупреждения случайного поглощения ядохимиката кожей.

Если фосфорорганический инсектицид был проглочен, необходимо опорожнение желудка. Если пациент в сознании, можно дать ему рвотный корень, а затем слабительное и активированный уголь. Однако применение сиропа ипекакуаны требует осторожности, поскольку даже в случае слабых первоначальных проявлений отравления не исключено быстрое прогрессирование симптомов вплоть до сильных судорог и комы. У пациентов в ступоре следует провести трахеальную интубацию, ввести широкопросветную гастральную трубку и промыть желудок. После завершения промывания вводятся активированный уголь и слабительное.

После взятия крови для рутинных лабораторных исследований и определения сывороточного и эритроцитарного уровней холинэстеразы вводится пралидоксим. Пралидоксим (протопам, 2-РАМ-хлорид) является биохимическим антидотом при интоксикации фосфорорганическими соединениями, который выполняет две функции. Он купирует холинергическое воздействие на никотиновые рецепторы, которое не снимается атропином. Эти холинергические эффекты включают мышечную слабость и фасцикуляцию, а также стимуляцию симпатических ганглиев.

Кроме того, по имеющимся данным, пралидоксим реактивирует холинэстеразу, фосфорилированную фосфорорганическими соединениями, если он применяется не позднее чем через 24—36 ч после острой экспозиции. Если он не вводится в указанный период времени, то может произойти изменение комплекса фермент-фосфорорганическое соединение, т. е. необратимая денатурация холинэстеразы. В такой ситуации восстановление нормальной функции фермента потребует полной регенерации его разрушенных молекул, а этот процесс занимает несколько недель.

Благоприятное действие пралидоксима включает следующее:

Хотя пралидоксим неодинаково эффективен против всех ингибиторов холинэстеразы, его польза документально доказана во многих случаях интоксикации фосфорорганическими инсектицидами. Его надо использовать независимо от типа инсектицида, вызвавшего интоксикацию. В отношении показаний к его применению при отравлении карбаматами, клиническую картину которого бывает невозможно отличить от проявлений отравления фосфорорганическими инсектицидами, такой определенности нет. Пациентам с холинэстеразной интоксикацией пралидоксим лучше всего назначать, ориентируясь только на клиническую картину, пока не будет идентифицирован конкретный токсин.

Начальная доза пралидоксима — 1 г в/в в течение 15— 30 мин. Детям дают 20—50 мг/кг за тот же период времени. Максимальная скорость инфузии — половина обшей дозы в минуту. Последующие дозы можно вводить через 1—2 ч после начальной дозы, а затем по показаниям каждые 10—12 ч. Рекомендуется также непрерывное внутривенное вливание пралидоксима (0,5 г/ч). Мышечная слабость и фасцикуляция обычно проходят через 10—40 мин после введения.

Пралидоксим обладает слабой собственной токсичностью. При внутривенном введении в нормальных дозах (1—2 г) он не вызывает существенных побочных эффектов у здоровых индивидов, но при пероральном применении у значительного процента пациентов отмечаются слабая тошнота и рвота.

Острые осложнения при отравлении фосфорорганическими инсектицидами, которые могут потребовать срочного лечения, включают эпилептические судороги и сложные желудочковые аритмии. Судороги легко купируются внутривенным диазепамом или лорезапамом, пока острое отравление не будет излечено. Серьезные желудочковые аритмии, не отвечающие на лидокаин, бретилий и(или) кардиоверсию, лучше всего устраняются внутривенным изопротеренолом и сверхстимуляцией сердечного ритма при непрерывном кардиомониторинге.

После значительной экспозиции фосфорорганических инсектицидов некоторое время могут сохраняться неспецифические симптомы, такие как головная боль, ухудшение памяти, депрессия, спутанность сознания и периферические невропатии- их точная биохимическая природа неизвестна.

Дж. Тэфари, Дж. Роберте