Использование нестероидных противовоспалительных средств при головной боли
К нестероидным противовоспалительным средствам относятся вещества разных химических групп — производные: салициловой кислоты (ацетилсалициловая кислота)- пиразолона (бутазолидин и др.)- арилпропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен и др.)- уксусной кислоты (индометацин, диклофенак, кетопрофен и др.)- антраниловой кислоты (мефенамовая кислота и др.)- оксикамы (пироксикамы, лорноксикам и др.).
Нестероидные противовоспалительные средства угнетают синтез простагландинов, стабилизируя мембраны лизосом, предупреждают выделение гидролитических лизосомных ферментов, которые активируют медиаторы боли и воспаления (табл. 1).
Препятствуя активации фактора Хагемана, они тормозят образование калликреина, необходимого для синтеза алгогенного брадикинина- кроме того, препараты способствуют освобождению связанного с белками плазмы триптофана (предшественника серотонина).
Таким образом, в аналгезирующем действии малых анальгетиков главную роль играют периферические механизмы с торможением медиаторов боли на уровне окончаний чувствительных нервов [Машковский М.Д., 1980- Харкевич Д.А., 1981- Williams N.E., 1977- Godard Ph., Tillement J.-P., 1983].
Центральный анальгетический эффект связывают с вмешательством в синтез простагландинов в мембранах нейрональных синапсов, участвующих в передаче ноцицептивных импульсов [Okuyama S., Aihara Н., 1982- Higgs G.A., Monkada S., 1983- Wallenstein M.C, 1983- FerreiraS.H., 1983].
НСПВС объединяются на основании общности фармакоте-рапевтических свойств — аналгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Выраженность каждого из этих свойств в отдельных препаратах варьирует (табл. 4.3).
Различие анальгетического действия, очевидно, обусловлено разным строением этих веществ. Например, больные с хронической пароксизмальной гемикранией поразительно хорошо реагируют на индометацин, а другие анальгетики оказываются неэффективными. Сочетание разных препаратов этой группы не повышает их эффективность.
Суммированный эффект закономерно возникает при сочетании со слабыми наркотическими анальгетиками — кодеином [60 мг] и оксикодоном [5 мг] [Hill C.S., 1981- Cooper S.A. et al., 1982- Quiding H. et al.. 1982].
Основной механизм действия НСПВС обусловлен ингибированием циклооксигеназы, фермента синтезирующего простагландины из арахидоновой кислоты. Число известных простагландинов перевалило за десяток. Не исключено, что для синтеза каждого простагландина из «общего» предшественника арахидоновой кислоты требуется «свой» фермент, как, например фермент для синтеза тромбоксана — тромбоксансинтетаза.
Однако в настоящее время изучены лишь циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. ЦОГ-2 синтезирует альгогенные и я/ювоспалительные ПГ, а ЦОГ-1 — провоспалительные и цитопротективные ПГ. Поэтому ингибиторы ЦОГ-2 вызывают анальгезирующее и противовоспалительное действие, а ингибирование ЦОГ-1 — противовоспалительное действие и угнетение цитопротективных ПГ.
Именно с угнетением цитопротективных ПГ связывают ПЭ со стороны желудочно-кишечного тракта. Неселективные ингибиторы ЦОГ действуют на обе ветви синтеза простагландинов и поэтому несут потенциал риска желудочно-кишечных побочных эффектов.
Разрабатываемые в последние годы селективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2, например целекоксиб, рофококсиб, мелоксикам, нимесулид лишены таких побочных эффектов, хотя некоторые авторы выражают сомнения в безопасности этой группы НСПВС для желудочно-кишечного тракта. В то же время препараты ингибиторы ЦОГ-2 из ряда коксибов не ингибируют тромбоцитарную ЦОГ-1, что лишает их защитного антиагрегационного потенциала и снижает их роль в предупреждении инфаркта миокарда и инсульта [Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2000].
ЦОГ-зависимые эффекты НСПВС проявляются на периферии благодаря снижению выделения медиаторов боли и повышению порога чувствительности периферических болевых рецепторов. В последние годы установлены и ЦОГ-независимые механизмы анальгетического и противовоспалительного действия НСПВС, которые, по-видимому, опосредуются на спинальном и супраспинальном уровне.
Анальгетические ЦОГ-независимые механизмы связаны со следующими факторами:
1) подавление синтеза простагландинов в мембранах нейрональных синапсов, осуществляющих передачу ноцицептивных импульсов;
2) блокада NMDA-рецепторов с увеличением синтеза кинунериновой кислоты и снижением эффекта возбудительных аминокислот, например глутамата;
3) изменение конформации белка G (вторичного интрацеллюлярного посредника) с угнетением нейрокинов и глутамата и подавлением передачи болевых импульсов;
4) повышение уровня серотонина;
5) повышение анальгетической активности систем опиоидной ноцицепции, благодаря повышению уровня эндогенных морфинов — динорфина и р-эндорфина.
Интимные механизмы ЦОГ-независимых эффектов не раскрыты, но, по-видимому, связаны с особенностями химической структуры. Так, у препарата из подгруппы оксикамов — лорноксикама выявлена способность, наряду с ингибированием ЦОГ, ингибировать интерлейкины и оксид азота. Анальгетическому эффекту способствует и ЦОГ-независимое противовоспалительное действие: угнетение образования супероксидных радикалов и оксида азота, угнетение фермента первого этапа метаболической трансформации фосфолипидов — фосфолипазы С, торможение факторов, способствующих синтезу «противовоспалительных» цитокинов [Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2000].
При выборе НСПВС в первую очередь следует руководствоваться наличием потенциала токсичности и риска ПЭ: минимальная токсичность у целекоксиба, рофококсиба, максимальная — у индометацина, пироксикама, флурбиктофена, остальные НСПВС занимают промежуточное положение.
Из неселективных НСПВС предпочтение отдают препаратам быстрого действия с минимальным риском токсичности.
Так, например, кетопрофен (кетонал), лорноксикам (ксефо-кам), диклофенак калия: 1) быстро всасываются, пик концентрации в плазме наступает через 1—1,5 ч- 2) период полужизни около 5 ч- 3) отсутствие аккумуляции и печеночной рециркуляции- 4) накапливаются преимущественно в очаге воспаления- 5) дают центральный анальгетический эффект.
Анальгетический эффект высок: 200 мг кетопрофена, введенного болюсно внутривенно, эквивалентны 4 мг морфина, введенного экстрадурально- 4 мг лорноксикама эквивалентны 650 мг ацетилсалициловой кислоты, а 8 мг — 400 мг ибупрофена, 10 мг кеторолака.
Удобству применения многих НСПВС способствует разнообразие лекарственных форм препаратов. Например, кетопрофен (кетонал) выпускается в капсулах [50 мг], таблетках форте [100 мг], таблетках ретард [150 мг], свечах [100 мг], ампулах по 2 мл для внутримышечного введения [100 мг], в виде крема [1 мг содержит 50 мг]. Во многих случаях предпочтительны препараты пролонгированного действия (ретард).
Сочетание разных НСПВС обычно не превышает их эффективности. В то же время аддитивный эффект закономерен при их сочетании со слабыми наркотическими анальгетиками — кодеином [60 мг], оксикодоном [5 мг], а также с кофеином. Сочетание НСПВС с психотропными средствами тоже увеличивает их анальгетическую активность.
Все неселективные ингибиторы синтеза ПГ обладают «антитромбоцитным» свойством, сочетающим антиагрегационный эффект и угнетение активности вазоконстрикторных, прокоагулянтных и тромбогенных факторов, выделяющихся при разрушении тромбоцитов. Однако с целью антиагрегантной терапии обычно применяют ацетилсалициловую кислоту.
Единого мнения об адекватной дозе препарата при длительном лечении с целью профилактики повторных ПНМК и ишемического инсульта не существует. Одни авторы считают достаточной дозу 1 мг/кг в сут., другие рекомендуют более высокие дозы [325—1300 мг в сут.].
Побочное действие НСПВС: диспепсия, тошнота, рвота, изъязвление слизистой оболочки желудка и кишечника с геморрагиями. Длительный прием индометацина может привести к лейкопении и реже к апластической анемии, почечной недостаточности. Улиц с наследственной дефектностью тучных клеток при приеме НСПВС усиливаются продукция лейкотриенов (медленно реагирующие субстанции анафилаксии) и выделение из тучных клеток гистамина, развиваются аллергические (ринит, бронхоспазм, «аспириновая астма») и анафилактические реакции.
Эти препараты противопоказаны при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени, почек, при геморрагических диатезах, а также у лиц со склонностью к аллергическим реакциям, в частности при бронхиальной астме. Полагают, что будущее принадлежит «новым» ненаркотическим анальгетикам, болеутоляющее действие которых более выражено, а побочные реакции отмечаются реже: оксикамы (пироксикам), зомиперак (зомакс), а также глаферонин, дифлунисая.
Глюкокортикоиды не входят обычно в перечень аналгезирующих средств. Однако как ингибиторы фосфолипазы они тормозят одно из начальных звеньев каскада синтеза альгогенных и провоспалительных простагландинов и таким образом оказывают анальгетическое и противовоспалительное действие.
Местноанестезирующие средства применяются для инфильтрационной, проводниковой (регионарной), эпидуральной и каудальной, субарахноидальной (спинальной) анестезии, а также для поверхностной аппликационной анестезии на коже и слизистых оболочках.
Добавление к раствору анестетика адреналина пролонгирует обезболивающий эффект, так как замедляет его всасывание. При добавлении адреналина в случае эпидуральной или спинальной анестезии пролонгирование и усиление блокады связывают с прямым ос2-адреномиметическим действием адреналина на спинной мозг.
Новокаин оказывает не только местноанестезирующее действие, но и тормозит проведение импульсов по вегетативным ганглиям, уменьшает повышенный тонус гладких мышц. Его применяют при спазмах гладких мышц желудка и кишечника [2% раствор по 2—5 мл в мышцу через день, 10—15 инъекций].
Метаболит новокаина — парааминобензойная кислота является антагонистом сульфаниламидов. Все средства для наркоза, нейролептики, снотворные, аналгетики усиливают действие местных анестетиков, а стимуляторы ЦНС ослабляют их эффективность.
Побочные явления: чаще контактные кожные реакции иммунного происхождения. Индивидуальную чувствительность определяют путем внутрикожной пробы. При токсическом эффекте отмечаются тошнота, головокружение, рвота, снижение АД, коллапс и шок.
Шток В.Н.
Нестероидные противовоспалительные средства угнетают синтез простагландинов, стабилизируя мембраны лизосом, предупреждают выделение гидролитических лизосомных ферментов, которые активируют медиаторы боли и воспаления (табл. 1).
Препятствуя активации фактора Хагемана, они тормозят образование калликреина, необходимого для синтеза алгогенного брадикинина- кроме того, препараты способствуют освобождению связанного с белками плазмы триптофана (предшественника серотонина).
Таким образом, в аналгезирующем действии малых анальгетиков главную роль играют периферические механизмы с торможением медиаторов боли на уровне окончаний чувствительных нервов [Машковский М.Д., 1980- Харкевич Д.А., 1981- Williams N.E., 1977- Godard Ph., Tillement J.-P., 1983].
Центральный анальгетический эффект связывают с вмешательством в синтез простагландинов в мембранах нейрональных синапсов, участвующих в передаче ноцицептивных импульсов [Okuyama S., Aihara Н., 1982- Higgs G.A., Monkada S., 1983- Wallenstein M.C, 1983- FerreiraS.H., 1983].
НСПВС объединяются на основании общности фармакоте-рапевтических свойств — аналгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Выраженность каждого из этих свойств в отдельных препаратах варьирует (табл. 4.3).
Таблица 4.3. Нестероидные противовоспалительные средства [Д.А. Харкевич, 1981- N.E. Williams, 1977]
Производные | Препараты | Действие | |||
анальгети-ческое | жаропонижающее | противовоспалительное | побочное | ||
Салициловой (ортобензойной) кислоты | Натрия салицилат | ++ | ++ | ++ | ++ |
Ацетилсалициловая кислота Видео: Нестероидные противовоспалительные средства: безопасно ли применение? Елена Карева | ++ Видео: Нестероидные противовоспалительные средства: безопасно ли применение? Владимир Жерносек | ++ | ++ | ++ | |
Антраниловой (ортоамино; бензойной) кислоты | Флуфенамовая кислота | ||||
Мефенамовая кислота | ++ | ++ | ++ | ++ | |
Анилина | Фенацетин | ++ | ++ | + | |
Парацетамол Видео: Цитрамон Вред | |||||
Пиразолона | Анальгин | + | ++ | +++ | +++ |
Фенилбутазон (бутадион) | |||||
Индолуксусной кислоты | Индометацин | + | + + + | +++ | +++ |
Пропионовой кислоты | Ибупрофен | + | ++ | + | + |
Напросин | + | +++ | ++ | + | |
Вольтарен | ++ | +++ | + | ||
Суммированный эффект закономерно возникает при сочетании со слабыми наркотическими анальгетиками — кодеином [60 мг] и оксикодоном [5 мг] [Hill C.S., 1981- Cooper S.A. et al., 1982- Quiding H. et al.. 1982].
Основной механизм действия НСПВС обусловлен ингибированием циклооксигеназы, фермента синтезирующего простагландины из арахидоновой кислоты. Число известных простагландинов перевалило за десяток. Не исключено, что для синтеза каждого простагландина из «общего» предшественника арахидоновой кислоты требуется «свой» фермент, как, например фермент для синтеза тромбоксана — тромбоксансинтетаза.
Однако в настоящее время изучены лишь циклооксигеназа-1 и циклооксигеназа-2. ЦОГ-2 синтезирует альгогенные и я/ювоспалительные ПГ, а ЦОГ-1 — провоспалительные и цитопротективные ПГ. Поэтому ингибиторы ЦОГ-2 вызывают анальгезирующее и противовоспалительное действие, а ингибирование ЦОГ-1 — противовоспалительное действие и угнетение цитопротективных ПГ.
Именно с угнетением цитопротективных ПГ связывают ПЭ со стороны желудочно-кишечного тракта. Неселективные ингибиторы ЦОГ действуют на обе ветви синтеза простагландинов и поэтому несут потенциал риска желудочно-кишечных побочных эффектов.
Разрабатываемые в последние годы селективные (специфические) ингибиторы ЦОГ-2, например целекоксиб, рофококсиб, мелоксикам, нимесулид лишены таких побочных эффектов, хотя некоторые авторы выражают сомнения в безопасности этой группы НСПВС для желудочно-кишечного тракта. В то же время препараты ингибиторы ЦОГ-2 из ряда коксибов не ингибируют тромбоцитарную ЦОГ-1, что лишает их защитного антиагрегационного потенциала и снижает их роль в предупреждении инфаркта миокарда и инсульта [Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2000].
ЦОГ-зависимые эффекты НСПВС проявляются на периферии благодаря снижению выделения медиаторов боли и повышению порога чувствительности периферических болевых рецепторов. В последние годы установлены и ЦОГ-независимые механизмы анальгетического и противовоспалительного действия НСПВС, которые, по-видимому, опосредуются на спинальном и супраспинальном уровне.
Анальгетические ЦОГ-независимые механизмы связаны со следующими факторами:
1) подавление синтеза простагландинов в мембранах нейрональных синапсов, осуществляющих передачу ноцицептивных импульсов;
2) блокада NMDA-рецепторов с увеличением синтеза кинунериновой кислоты и снижением эффекта возбудительных аминокислот, например глутамата;
3) изменение конформации белка G (вторичного интрацеллюлярного посредника) с угнетением нейрокинов и глутамата и подавлением передачи болевых импульсов;
4) повышение уровня серотонина;
5) повышение анальгетической активности систем опиоидной ноцицепции, благодаря повышению уровня эндогенных морфинов — динорфина и р-эндорфина.
Интимные механизмы ЦОГ-независимых эффектов не раскрыты, но, по-видимому, связаны с особенностями химической структуры. Так, у препарата из подгруппы оксикамов — лорноксикама выявлена способность, наряду с ингибированием ЦОГ, ингибировать интерлейкины и оксид азота. Анальгетическому эффекту способствует и ЦОГ-независимое противовоспалительное действие: угнетение образования супероксидных радикалов и оксида азота, угнетение фермента первого этапа метаболической трансформации фосфолипидов — фосфолипазы С, торможение факторов, способствующих синтезу «противовоспалительных» цитокинов [Насонов Е.Л., Насонова В.А., 2000].
При выборе НСПВС в первую очередь следует руководствоваться наличием потенциала токсичности и риска ПЭ: минимальная токсичность у целекоксиба, рофококсиба, максимальная — у индометацина, пироксикама, флурбиктофена, остальные НСПВС занимают промежуточное положение.
Из неселективных НСПВС предпочтение отдают препаратам быстрого действия с минимальным риском токсичности.
Так, например, кетопрофен (кетонал), лорноксикам (ксефо-кам), диклофенак калия: 1) быстро всасываются, пик концентрации в плазме наступает через 1—1,5 ч- 2) период полужизни около 5 ч- 3) отсутствие аккумуляции и печеночной рециркуляции- 4) накапливаются преимущественно в очаге воспаления- 5) дают центральный анальгетический эффект.
Анальгетический эффект высок: 200 мг кетопрофена, введенного болюсно внутривенно, эквивалентны 4 мг морфина, введенного экстрадурально- 4 мг лорноксикама эквивалентны 650 мг ацетилсалициловой кислоты, а 8 мг — 400 мг ибупрофена, 10 мг кеторолака.
Удобству применения многих НСПВС способствует разнообразие лекарственных форм препаратов. Например, кетопрофен (кетонал) выпускается в капсулах [50 мг], таблетках форте [100 мг], таблетках ретард [150 мг], свечах [100 мг], ампулах по 2 мл для внутримышечного введения [100 мг], в виде крема [1 мг содержит 50 мг]. Во многих случаях предпочтительны препараты пролонгированного действия (ретард).
Сочетание разных НСПВС обычно не превышает их эффективности. В то же время аддитивный эффект закономерен при их сочетании со слабыми наркотическими анальгетиками — кодеином [60 мг], оксикодоном [5 мг], а также с кофеином. Сочетание НСПВС с психотропными средствами тоже увеличивает их анальгетическую активность.
Все неселективные ингибиторы синтеза ПГ обладают «антитромбоцитным» свойством, сочетающим антиагрегационный эффект и угнетение активности вазоконстрикторных, прокоагулянтных и тромбогенных факторов, выделяющихся при разрушении тромбоцитов. Однако с целью антиагрегантной терапии обычно применяют ацетилсалициловую кислоту.
Единого мнения об адекватной дозе препарата при длительном лечении с целью профилактики повторных ПНМК и ишемического инсульта не существует. Одни авторы считают достаточной дозу 1 мг/кг в сут., другие рекомендуют более высокие дозы [325—1300 мг в сут.].
Побочное действие НСПВС: диспепсия, тошнота, рвота, изъязвление слизистой оболочки желудка и кишечника с геморрагиями. Длительный прием индометацина может привести к лейкопении и реже к апластической анемии, почечной недостаточности. Улиц с наследственной дефектностью тучных клеток при приеме НСПВС усиливаются продукция лейкотриенов (медленно реагирующие субстанции анафилаксии) и выделение из тучных клеток гистамина, развиваются аллергические (ринит, бронхоспазм, «аспириновая астма») и анафилактические реакции.
Эти препараты противопоказаны при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени, почек, при геморрагических диатезах, а также у лиц со склонностью к аллергическим реакциям, в частности при бронхиальной астме. Полагают, что будущее принадлежит «новым» ненаркотическим анальгетикам, болеутоляющее действие которых более выражено, а побочные реакции отмечаются реже: оксикамы (пироксикам), зомиперак (зомакс), а также глаферонин, дифлунисая.
Глюкокортикоиды не входят обычно в перечень аналгезирующих средств. Однако как ингибиторы фосфолипазы они тормозят одно из начальных звеньев каскада синтеза альгогенных и провоспалительных простагландинов и таким образом оказывают анальгетическое и противовоспалительное действие.
Местноанестезирующие средства применяются для инфильтрационной, проводниковой (регионарной), эпидуральной и каудальной, субарахноидальной (спинальной) анестезии, а также для поверхностной аппликационной анестезии на коже и слизистых оболочках.
Добавление к раствору анестетика адреналина пролонгирует обезболивающий эффект, так как замедляет его всасывание. При добавлении адреналина в случае эпидуральной или спинальной анестезии пролонгирование и усиление блокады связывают с прямым ос2-адреномиметическим действием адреналина на спинной мозг.
Новокаин оказывает не только местноанестезирующее действие, но и тормозит проведение импульсов по вегетативным ганглиям, уменьшает повышенный тонус гладких мышц. Его применяют при спазмах гладких мышц желудка и кишечника [2% раствор по 2—5 мл в мышцу через день, 10—15 инъекций].
Метаболит новокаина — парааминобензойная кислота является антагонистом сульфаниламидов. Все средства для наркоза, нейролептики, снотворные, аналгетики усиливают действие местных анестетиков, а стимуляторы ЦНС ослабляют их эффективность.
Побочные явления: чаще контактные кожные реакции иммунного происхождения. Индивидуальную чувствительность определяют путем внутрикожной пробы. При токсическом эффекте отмечаются тошнота, головокружение, рвота, снижение АД, коллапс и шок.
Шток В.Н.
Нестероидные противовоспалительные препараты при лечении боли и обезболивании
Глюкокортикоиды при аллергических реакциях. Модуляторы лейкотриенов при аллергиях
Нестероидные противовоспалительные средства (нпвс) при ревматических болезнях у детей