Терапия-печеночная энцефалопатия клинические особенности, диагностика, лечение

Список сокращений:
ОПН - острая печеночная недостаточность
ПЭ - печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) –это потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающеев результате острой печеночной недостаточности (ОПН), хроническихзаболеваний печени и (или) портосистемного шунтирования крови.Спектр нарушений мозга при заболеваниях печени включает в себяобратимую метаболическую энцефалопатию, отек мозга, а также хроническиеи необратимые структурные изменения в мозге.

ЭтиологияВ соответствии с основными этиологическимифакторами ПЭ разделяется на две основные формы: ПЭ при ОПН и ПЭпри циррозе и/или портосистемном шунтировании крови. ПЭ, развивающаясяпри ОПН, является следствием массивного некроза печеночных клеток,вызванного различными причинами и проявляющегося внезапным тяжелымнарушением функции печени у здорового до того человека.
Наряду с энцефалопатией выявляются коагулопатияи другие метаболические расстройства.
В англоязычной литературе ОПН получила названиефульминантной печеночной недостаточности. Основным признаком ОПНявляется ее развитие в течение 8–12 нед с момента появления признаковзаболевания или желтухи (Шерлок Ш., Дули Д.Ж., 1999).
Выделяют сверхострое течение ОПН (0–7 сут послевозникновения желтухи), острое (8–28 сут) и подострое (29 сут– 12 нед). Причинами ОПН могут быть вирусы гепатита A, B, C, D,E, G, а также вирусы герпеса, цитомегаловирус, вирус инфекционногомононуклеоза, простого и опоясывающего лишая, Коксаки, кори.
Кроме того, септицемия, развивающаяся при абсцессахпечени и гнойном холангите, также может вести к ОПН. ПричинойОПН могут быть лекарства, алкоголь, промышленные токсины, микотоксиныи афлатоксины, сердечная недостаточность. Возможно развитие ОПНу больных эндогенными токсическими гепатозами (острая жировая печень у беременных,синдром Рея, состояние после отключения тонкой кишки). Самымичастыми причинами ОПН являются молниеносные формы острого вирусногогепатита и лекарственные поражения печени.Таблица 1. Стадии ПЭ

Вместес тем ОПН может быть первым клиническим проявлением болезни Вильсона–Коновалова,аутоиммунного гепатита, суперинфекции HDV на фоне хроническогогепатита B.
В развитии энцефалопатии у больных с ОПН преобладаетфактор паренхиматозной недостаточности печени с неблагоприятнымпрогнозом. Исходом этого патогенетического варианта ПЭ являетсяэндогенная печеночная кома (истинная кома).
Энцефалопатия при циррозе печеничастично обусловлена портосистемным шунтированием. Шунты могутбыть спонтанные, как внутри-, так и внепеченочные, или созданныев результате шунтирования при портальной гипертензии. Важную рольиграют при этом также печеночно-клеточная недостаточность и различныепровоцирующие факторы. К ним относятся следующие: усиленный распадбелков, связанный со значительным содержанием их в диете или гастроинтестинальнымикровотечениями- неразумное применение седативных средств, алкоголя,диуретических препаратов, которые вызывают гипокалиемию или гипомагнезиемию-хирургические вмешательства и парацентез- сопутствующие инфекции.Коррекция этих предрасполагающих факторов имеет большое значениедля лечения.

Таблица 2. Печеночнаянедостаточность: осложнения и контроль

Клинические особенностиЭнцефалопатия при ОПН очень быстро переходитв кому, если не исключаются этиологические и патогенетическиефакторы, которые способствуют ее возникновению и развитию. Энцефалопатия,развивающаяся у больных циррозом печени с портосистемным шунтированием,может быть эпизодической со спонтанным разрешением при исключенииспособствующих факторов или интермиттирующей, длящейся многиемесяцы, даже годы. Мы наблюдали больных циррозом печени с периодическимиэпизодами неадекватного поведения, преходящими нервно-психическиминарушениями с дизартрией, тремором, нарушением почерка, снижениеминтеллекта, преходящей желтухой на протяжении от 3 до 14 мес,а в отдельных случаях до нескольких лет.
При хронической портокавальной энцефалопатиинаряду с рецидивирующими психическими расстройствами, выражающимисясумеречными, делириозными, параноидно-галлюцинаторными, сопорознымирасстройствами сознания, прогрессирует деградация личности и формируетсякомплекс нервно-мышечных нарушений по типу гепатоцеребральнойдегенерации.
Хроническая прогрессирующая ПЭможет проявляться стойким паркинсоническим тремором с атаксией,ригидностью, аномальными движениями конечностей хореоатетоидноготипа. У отдельных больных развиваются эпилептические припадки,спастическая параплегия.
Клинические проявления синдрома ПЭ складываютсяиз неспецифических симптомов расстройства психики, нервно-мышечнойсимптоматики и электроэнцефалографических изменений.
Наиболее характерным неврологическим признакомпри наличии энцефалопатии является "хлопающий тремор" (астериксис).
Изолированные расстройства интеллекта наиболеелегко выявляются в виде конструктивной апраксии, которая оцениваетсяпо почерку, построению пятиконечной звезды или тесту линий.
Менее важными по значению симптомами являютсяпеченочный запах и гипервентиляция. Печеночный запах определяетсяне всегда, но его наличие указывает на ПЭ. Эти клинические симптомыдополняются изменениями на ЭЭГ в виде медленных, высокоамплитудныхтрехфазных волн, не являющимися специфическими, а также повышениемконцентрации аммиака в крови, что придает синдрому специфичностьи большое клиническое значение.
В табл. 1 приведены 4 стадии ПЭ в соответствиис критериями, принятыми Международной ассоциацией по изучениюболезней печени (Брайтон, Великобритания, 1992), и стандартизациейноменклатуры, диагностическими признаками и прогнозом заболеванийпечени и желчных путей (C. Leevy и соавт., 1994).
Кроме того, мы считаем целесообразным дополнитьклассификацию субклинической стадией, когда психическое состояниепациентов при рутинном обследовании не нарушено. Возможны легкиеизменения интеллекта, что проявляется при выполнении обычной работы,снижение способности к вождению автомобиля. Двигательные нарушениявыявляются только при выполнении психометрических тестов.
Тест линий. Сущность теста линийсостоит в том, чтобы больной провел линию в ограниченном с двухсторон коридоре, не касаясь внешних границ. С помощью специальнойсетки оцениваются количество допущенных ошибок и время выполнения.Полученные параметры сравниваются с нормальными значениями дляданной возрастной группы.
Тест связи чисел. При выполненииданного теста задача больного – соединить между собой группу чиселот 1 до 25, как можно быстрее. Время, превышающее 30 с, рассматриваетсякак патология.
Диагностика основывается на данных анамнеза,клинической картине, биохимических и энцефалографических изменениях.
Для ПЭ нет ни одной патогномоничной особенности,диагностическое значение имеет комбинация симптомов.
Важно решить вопрос о заболевании печени, лежащемв его основе, так как прогноз и лечебная тактика при острых ихронических заболеваниях печени различны. Нарастающая желтухавыявляется в большинстве случаев острой и хронической печеночнойнедостаточности- характерно появление печеночного запаха изо рта,геморрагического синдрома (петехиальное кровоизлияние в слизистуюоболочку полости рта, желудочно-кишечного тракта).
Быстрое развитие энцефалопатии без предшествующейсимптоматики является отличительной чертой острых гепатитов вируснойи лекарственной природы. При острых массивных некрозах паренхимыпечени возникает сильная боль в правом подреберье, печень быстроуменьшается в размерах, в то время как при энцефалопатии в терминальнойстадии хронических процессов печень может оставаться больших размеров.Диагностическое значение имеет биохимический синдром печеночно-клеточнойнедостаточности: снижение в сыворотке крови уровня альбуминов,активности холинэстеразы и факторов свертывания – протромбина,проакцелерина, проконвертина. Суммарное содержание этих факторовуменьшается в 3–4 раза. При энцефалопатии на фоне острых пораженийпечени характерно повышение активности трансаминаз сыворотки крови в десятки раз, в то времякак концентрация аммиака в крови повышена незначительно. Для портосистемнойэнцефалопатии наиболее информативно значительное повышение концентрацииаммиака в крови и цереброспинальной жидкости.
На ЭЭГ наиболее часто отмечаются неравномерностьa-ритма по частоте, негрубые, но устойчивые q- и d-волны. Приразвитии ступора на ЭЭГ регистрируются грубые изменения, преобладаютq- и d-волны, исчезает a- и b-активность. В терминальной стадиидоминируют гиперсинхронные q-волны, ЭЭГ приближается к изолинии.

ДифференциальныйдиагнозДифференциальный диагноз ПЭ вызывает значительныетрудности, если заболевание печени ранее протекало латентно. Вэтих случаях необоснованно предполагается нарушение мозговогокровообращения, несмотря на отсутствие у больных симптомовочагового поражения ЦНС. В развернутых стадиях ПЭ могут выявлятьсярефлексы подошвенного разгибания или усиление глубоких сухожильныхрефлексов, но очаговая симптоматика анатомически непостоянна.
Особенно опасно ошибочное применение в этихслучаях диуретических и психотропных средств. Большую роль дляразграничения этих состояний играют исследование глазного дна,эхотомография.
Внутричерепные инфекции (абсцессмозга, субдуральная эмпиема, туберкулема) и менингеальные нарушениямогут быть идентифицированы с помощью исследования цереброспинальнойжидкости.
Основную клиническую симптоматику ПЭ невозможноотличить от других метаболических нарушений (уремия,гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение истории болезни, осмотри биохимические исследования помогают выявлению заболевания печени,портальной гипертензии или портосистемного шунта и, следовательно,определению печеночной природы энцефалопатии.
Токсическая энцефалопатия приотсутствии сведений о приеме пищи, лекарств может быть диагностированана основании выявления токсичных веществ в крови. Наиболее частойпричиной диагностических ошибок при разграничении с ПЭ являетсяострая и хроническая алкогольная интоксикация –синдромы Вернике и Корсакова.
При алкогольной интоксикации почти всегда имеютместо симптомы нарушения функции вегетативной нервной системы:чувство мучительного беспокойства, нетерпеливость, озноб, лихорадка,профузное потоотделение- при этом апатия, сонливость могут бытьвыражены в значительно меньшей степени. Основные трудности возникаютв необходимости проведения седативной терапии, которая противопоказанабольным с ПЭ.

ЛечениеПри острой ПЭ в отделении интенсивнойтерапии осуществляется мониторинг внутричерепного давления, контрольжизненно важных функций и проводятся дезинтоксикационная терапия,коррекция нарушений жизненно важных органов, обеспечивается парентеральноепитание.
Прежде всего для очищения кишечника показанывысокие очистительные клизмы- при этом назначают внутрь или череззонд антибиотики широкого спектра действия для подавления микрофлорыкишечника (ванкомицин, колистин и тобрамицин). Дезинтоксикационныерастворы включают гемодез, полидез, желатиноль. Объем и частотавведения этих препаратов определяются тяжестью состояния больного.Растворы глюкозы лучше комбинировать с препаратами калия и инсулином.При энцефалопатии II–III степени вводят поляризующую смесь (3,7г калия хлорида и 12 ЕД инсулина на 1 л 5% раствора глюкозы),способствующую коррекции электролитного состава крови. Энергетическийсостав восстанавливают за счет введения 20% раствора глюкозы синсулином. Используют полиионные буферные растворы и "Трисоль","Лактасоль" и др. Хороший эффект могут давать повторные сеансыплазмафереза.
Коррекция ацидоза осуществляется 5% растворомгидрокарбоната натрия (150–250 мл). Для борьбы с алкалозом показановведение желатиноля (250–500 мл), аскорбиновой кислоты, панангина,препаратов калия.
Коррекцию гемостаза (снижение синтеза прокоагулянтов)осуществляют введением свежезамороженной плазмы. При развитиигеморрагического синдрома используют большие дозы ингибиторовпротеолиза (апротинин в дозе 100 000 ЕД в сутки или гордокс 500000 ЕД внутривенно капельно), ингибиторы фибронолиза (5% раствораминокапроновой кислоты - 100 мл внутривенно 3–4 раза в сутки)-кроме того, назначают ангиопротектор этамзилат (12,5% растовр– 4–6 мл в сутки). При развитии диссеминированного внутрисосудистогосвертывания вводят 5000–10 000 ЕД гепарина повторно внутривеннопод контролем коагулограммы, применяют свежую одногруппную гепаринизированнуюкровь.
Кортикостероиды рекомендуются лишь для профилактикии лечения отека мозга (60 мг преднизолона парентерально черезкаждые 6 ч или 7,5–10 мг дексаметазона внутривенно с той же частотой).Для дегидратациииспользуют внутривенное струйное введение фуросемида, маннитола.
Для профилактики инфекционных осложнений, частотакоторых при ОПН достигает 90%, еще до получения результатов бактериологическогоисследования используется внутривенное введение цефалоспориновтретьего поколения.
При хронической ПЭ резко сокращают количествопотребляемого белка до 20–50 г- большинство авторов отдают предпочтениерастительным белкам, а не животным. При значительном нарушениисознания и печеночной коме из пищи полностью исключают белок,прекращают пероральный прием пищи. Питание энергетической ценностью1600 ккал обеспечивается введением через желудочный зонд или внутривенно5–20% раствора глюкозы. После выхода больного из состояния прекомыи комы количество белка оставляют на уровне, не провоцирующемнейропсихические феномены.
При медикаментозной терапии действие большинствапрепаратов, направленных на уменьшение ПЭ, основано на аммониегеннойтеории. К ним относятся антибиотики, подавляющие аммониегеннуюфлору кишечника, дисахариды, снижающие образование и всасываниеаммиака (лактулоза, лактиол), препараты, усиливающие метаболизмаммиака.
Необходимо достигнуть стерилизации кишечника.С этой целью ежедневно 1–2 раза в день ставят высокие очистительныеклизмы и вводят средства, подавляющие образование аммиака в кишечнике.
В настоящее время в лечении ПЭ наиболее широкоиспользуют антибиотики рифаксимин, ванкомицин, а также метронидазол.Аминогликозиды (неомицин, мономицин) ввиду их нефро- и ототоксическогодействия практически не назначают. Лактулоза – синтетический дисахарид,b-1-4-галактозидофруктоза – один из лучших препаратов для леченияПЭ, абсолютно нетоксичный. Препарат гидролизуется кишечными бактериямив молочную кислоту и дает осмотический послабляющий эффект. Онснижает pH кала с 7,0 до 5,0, тормозит катаболизм аммиака бактериямив толстой кишке, тем самым уменьшает продукцию аммиака и другихароматических кислот с церебротоксическим эффектом.
Сироп лактулозы принимают по 30 мл 3–5 раз вдень после еды до легкого послабляющего эффекта (стул 2–3 разав день). При коме лактулозу вводят через назогастральную трубкуили в клизме (по 300 мл сиропа на 700 мл воды) через 2–3 ч, апо выходе из комы – 2–3 раза в день.
Снижению абсорбции аммиака и других азотистыхсоединений способствуют также клизмы из свежеприготовленого 20%раствора лактозы, которые делают 2 раза в сутки.
Одновременно осуществляют дезинтоксикационнуютерапию - внутривенно капельно вводят 5% раствор глюкозы с витаминамии растворами электролитов (хлорид калия, глюконат кальция, панангин).Глюкоза обеспечивает парентеральное питание, способствует улучшениюфункциональной способности печени и предотвращает гипогликемию.За сутки вводят 2,5–3 л жидкости- перегрузка жидкостью опаснаиз-за нарастания асцита и возможности отекалегких.
При снижении уровня калия сыворотки крови менее3,5 ммоль/л вводят 30–60 ммоль калия в сутки. При олигурии калийвводят при снижении его концентрации в сыворотке ниже 2 ммоль/л.При развитии коматозного состояния препараты применяют внутривенночерез подключичный катетер.
Для обезвреживания уже всосавшегося в кровьаммиака и других метаболитов применяют глутаминовую кислоту, L-аргинин,орницетил, вводят препараты, улучшающие обмен печеночных клеток– эссенциале. Терапию гепатопротекторомэссенциале-H нужно начинать с комбинированного парентеральноговведения препарата и назначения капсул внутрь. Эссенциале-H назначаютпо 2–3 капсулы 3 раза в день одновременно с внутривенным введением10–20 мл препарата 2–3 раза в сутки на изотоническом раствореглюкозы. Курс комбинированного лечения 3 нед – 2 мес. По мереисчезновения явлений печеночно-клеточной недостаточности переходятк назначению только капсул внутрь.
К препаратам, усиливающим метаболизм аммиака,относятся a-кетоглюконат орнитина и L-орнитин-аспартат.
Кетоглюконат орнитина связывает аммиак, в связис этим, препарат показан при циррозах с выраженной печеночно-клеточнойнедостаточностью, хронической портокавальной энцефалопатией (доза15–25 г/сут внутривенно в изотоническом растворе глюкозы или хлориданатрия или 2-6 г/сут внутримышечно). Доза определяется тяжестьюпеченочно-клеточной недостаточности.
В последнее десятилетие проведено активное изучениеэффективности препарата орнитин-аспартата в плацебо-контролируемыхисследованиях. Орнитин-аспартат усиливает метаболизм аммиака какв печени, так и головном мозге. Исследования, проведенные в зарубежныхстранах, и собственный опыт выявили положительное действие, оказываемоепрепаратом орнитин-аспартат на гипераммониемию и динамику энцефалопатииу больных циррозом печени (С.Д. Подымова и др., 1995, С.Д. Подымова,1998- R. Nilius, G. Kircheis, 1992- S. Stauch, W. Rosch, 1992).Нуждается в дальнейшем изучении влияние препарата на выживаемостибольных и отдаленный прогноз.
Схема введения препарата следующая: I этап –7 внутривенных капельных вливаний по 20 г орнитин-аспартата всутки, растворенного в 500 мл изотонического раствора при скоростивведения 6–10 капель в минуту- II этап – пероральный прием гепа-мерцапо 18 г в сутки (по 6 г 3 раза) в течение 14 дней.
При геморрагическом синдроме желудок промываютледяным изотоническим раствором хлорида натрия, вводят свежезамороженнуюплазму или свежецитратную кровь по 100–200 мл 2–3 раза в сутки.
Эффективна гипербарическая оксигенацияв барокамере под давлением 2–3 атм в течение 1–3 ч.
Другие методы лечения. Применение разветвленныхаминокислот и обогащенного белка. На основании теории ложных нейротрансмиттеровможно предполагать улучшение мозговых функций на фоне разветвленныхаминокислот у больных с энцефалопатией.
В отдельных исследованиях показан положительныйэффект аминокислот с разветвленной цепью, применяемых внутрь присимптомах энцефалопатии (G. Marchesini и соавт., 1990).
Однако анализ контролированных исследованийпозволяет считать их эффективность спорной.
Антагонисты бензодиазепинов. Наличие повышенногоуровня бензодиазепинов (стимуляторов ГАМК-рецепторов) в тканимозга позволило рекомендовать в качестве терапевтического средствапри ПЭ антагонисты бензодиазепиновых рецепторов, такие как флумазенил.В клинических исследованиях показано положительное влияние флумазенилана симптомы ПЭ, но эффект его кратковременный (при внутривенномвведении менее 4 ч), неполный и непостоянный.
Трансплантация печени. Больные с ПЭ на фонеОПН должны направляться на трансплантацию печени. Выживаемостьв группе больных, подвергшихся трансплантации, составляет 70%и более в течение года. Трансплантация является эффективной меройдля фульминантной печеночной недостаточности, где консервативнаятерапия вряд ли окажется эффективной. Ввиду возможных летальныхосложнений во время трансплантации необходима ранняя консультацияв центре трансплантации как для оценки прогноза, так и для подборадоноров.
Больные с хроническойпеченочной недостаточностью могут быть кандидатами на трансплантациюпечени. Наличие энцефалопатии II–III стадии заставляет врача ускоритьсвой выбор и войти в контакт с центром трансплантации. Способылечения основных осложнений печеночной недостаточности приводятсяв табл. 2.

Литература
1. Подымова С.Д., Буеверов А.О., Надинская М.Ю. Лечение печеночнойэнцефалопатии препаратом гепа-мерц. Тер. Арх. 1995- 6: 45-8.
2. Disease of the Liver and Biliary Tract/Standartization of NomenclatureDiagnostic Criteria and Prognosis/Ed/Ccommite C.M. Levvy et al.New York 1994- 205.
3. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Переводс англ. М.Геотар Медицина 1999- 859 с.
4. Marchesini G., Dioguardi F.S., Bianchi G.F. et al. Long-termoral branched chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy.J Hepatol 1990- 11: 92–101.
5. Nilius R., Kircheis G. Plazebokontrollierte Doppelblidstudiezur therapeutischen Wirksamkeit von L-Ornithin-L-Aspartat-InfusionsKonzentrat bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatischer Enzephalopathie.Behandlung der hepatischen Enzephalopathie. PM/Verlag 1992- 95–113.