Терапия-печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции

Дляпеченочной энцефалопатии (ПЭ) характерны нарушения сознания, изменениеличности, расстройство интеллекта и речи. В тяжелых случаях наступаеткома и смерть больного. ПЭ представляет собой комплекс потенциальнообратимых нервно-психических нарушений, возникающих как следствиеострой или хронической печеночной недостаточности и/или портосистемногошунтирования крови.

Патогенез

Большинство исследователей сходятсяна том, что накопленные на сегодняшний день знания о патогенезеПЭ наиболее полно отражает гипотеза, согласно которой эндогенныенейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результатенедостаточности клеток печени и/или портосистемного шунтированиякрови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии.Вследствие этого изменяется проницаемость гематоэнцефалическогобарьера (ГЭБ), активность ионных каналов, нарушаются нейротрансмиссияи обеспечение нейронов макроэргическими соединениями. Эти изменениялежат в основе клинических проявлений ПЭ.

Среди эндогенных нейротоксинов ведущее место отводится аммиаку.В норме в организме постоянно поддерживается равновесие междуего образованием и обезвреживанием. Важнейшими органами, где образуетсяаммиак, являются: толстая кишка - в результате гидролиза белкаи мочевины кишечной микрофлорой- скелетная мускулатура - пропорциональнофизической нагрузке- почки - продукция аммиака существенно повышаетсяпри гиперкалиемии- тонкая кишка - при распаде глутамина.

Видео: Профилактика дисциркуляторной энцефалопатии

Обезвреживание аммиака осуществляется посредством двухосновных механизмов: синтеза мочевины в печени и образованияглутамина. Связывание аммиака с образованием мочевины происходитв орнитиновом цикле преимущественно в перипортальных гепатоцитах,при этом функционирование цикла поддерживается высокой активностьюглутаминазы в последних и постоянным притоком аммиака по воротнойвене.

Синтез глутамина не является специфичным для печени- глутаминсинтетазасодержится также в мышцах и астроцитах головного мозга. В печениглутамин синтезируется небольшой популяцией перивенозных гепатоцитов,причем реакция может протекать при невысокой концентрации аммиака.

Гипераммониемия при болезнях печени связана со снижением синтезав ней мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированиемкрови. Аммиак в неионизированной форме (1-3% от общего количествааммиака крови) легко проникает через ГЭБ, стимулируя транспортароматических аминокислот в головной мозг, вследствие чего усиливаетсясинтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина. Подтверждениеучастия аммиака в патогенезе ПЭ основано на многочисленных фактах:

• аммиакпродуцирующие вещества (белки, аминокислоты) могут вызыватьПЭ у больных циррозом, а ограничение этих веществ в пище уменьшаетили полностью устраняет проявления ПЭ

• врожденные дефекты синтеза мочевины, терапия глутаминазойили аспарагиназой, а также синдром Рейя сопровождаются гипераммониемиейи вызывают нейропсихическую симптоматику, сходную с таковой приПЭ

• между степенью ПЭ и концентрацией аммиака в крови показанапрямая, хотя и не жесткая зависимость

• степень ПЭ и концентрация глутамина в ликворе, отражающаясодержание аммиака в головном мозге, коррелируют между собой.

Помимо аммиака, к нейротоксинам, участвующим в патогенезе ПЭ,относятся меркаптаны, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты,фенолы, образующиеся из соответствующих субстратов под воздействиемкишечных бактерий. Механизмы их действия сходны и связываютсяс торможением нейрональной Na+,K+-АТФазы и увеличением транспортаароматических аминокислот в головной мозг. Коротко- и среднецепочечныежирные кислоты, кроме того, тормозят синтез мочевины в печени,чем способствуют гипераммониемии.

Аминокислотный дисбаланс при хронических болезнях печени, особеннопри развитии портокавальных анастомозов, характеризуется повышениемконцентрации ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина,триптофана) и снижением уровня аминокислот с разветвленной боковойцепью (валина, лейцина, изолейцина). Так как все эти аминокислотыконкурируют между собой за одни и те же транспортные системы,обладающие большим сродством к ароматическим аминокислотам, высокаяконцентрация последних в крови ведет к их избыточному поступлениюв головной мозг. Как указывалось выше, транспорту ароматическихаминокислот через ГЭБ способствует повышенная концентрация неионизированногоаммиака. Фенилаланин в высокой концентрации тормозит тирозин-3-монооксигеназу- фермент, необходимый для синтеза дофамина. Это приводит к образованиютак называемых ложных нейротрансмиттеров, таких как b-фенилэтаноламини октопамин, структурно подобных, но существенно менее активныхвеществ, чем норадреналин и дофамин, что закономерно нарушаетсинаптическую передачу.

Наконец, имеются указания на роль в патогенезе ПЭ тормозногонейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) кишечного происхождения,избыточное поступление которой в головной мозг в условиях отекаастроглии также приводит к усилению нервно-психических нарушений,характерных для ПЭ.

Важно отметить, что четкая связь между концентрациями каждогоиз перечисленных метаболитов, участвующих в патогенезе ПЭ, и степеньютяжести энцефалопатии не установлена. Таким образом, ПЭпредставляется как результат комплексного воздействия и взаимногоусиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов,среди которых ведущее значение имеет аммиак, аминокислотного дисбалансаи изменения функциональной активности нейротрансмиттеров и ихрецепторов.

Клиническая картина

Различают эндогенную и экзогеннуюформы ПЭ. Первая наблюдается, как правило, при заболеваниях, сопровождающихсяфульминантной печеночной недостаточностью, имеет острейшее течениеи плохой прогноз. Вторая форма превалирует при хронических заболеванияхпечени, сопровождающихся формированием портокавальных анастомозов(обычно при циррозе) и по форме течения может быть острой, хроническойили ремиттирующей. У большей части больных появление ПЭ, особенноострое, возникает под воздействием разрешающих факторов, к которымотносятся:

• желудочно-кишечное кровотечение

• инфекция

• прием седативных препаратов и транквилизаторов

• массивная диуретическая терапия

• прием алкоголя

• избыточное употребление животных белков

• хирургическое наложение портокавального шунта

• другое хирургическое вмешательство

• массивный парацентез.

Классификация ПЭ по степени тяжести приведена в таблице.

Необходимо подчеркнуть особую важность своевременного распознаванияи лечения латентной ПЭ, которая выявляется у 30-70% больных циррозом.Несмотря на отсутствие у этой категории пациентов явной клиническойсимптоматики, ее появление сопряжено с нарушением способности кточным движениям, ослаблением реакции и внимания в ситуациях, когдаэти качества особенно необходимы (вождение автомобиля, работа наконвейере и т.д.).

Диагностика

Диагноз ПЭ основывается прежде всегона клинических данных, что, однако, практически неосуществимоу больных с латентной стадией. Для объективизации психоневрологическихизменений при ПЭ 0-2 стадии уже несколько десятилетий применяютсяразличные психометрические тесты, значение которых приоритетнов диагностике латентной ПЭ. Наибольшее распространение получилитест связи чисел и тест линии. Простота использованияи оценки, наряду с незначительными материальными затратами, обеспечиваетих широкое применение в клинической практике.

Из инструментальных методов диагностики ПЭ применяется электроэнцефалография(ЭЭГ), которая позволяет зафиксировать замедление a-ритма на раннихстадиях и появление d- и q-активности на более поздних. Использование(в порядке убывания чувствительности) методов определения зрительных,соматосенсорных и слуховых вызванных потенциалов дает возможностьзначительно повысить чувствительность ЭЭГ, особенно у больныхс латентной ПЭ. В последние годы увеличивается количество работ,посвященных применению магнитно-резонансной спектроскопиив диагностике латентной ПЭ.

Видео: Почечная недостаточность

Лечение

Лечение ПЭ включает:

• устранение разрешающих факторов (см. выше)

• диетические мероприятия

Видео: Болезни почек

• медикаментозную терапию.

Рекомендации по диете включают в первую очередь ограничениебелка до 1 г на 1 кг массы тела. При острой ПЭ суточноепотребление белка должно быть ограничено более резко - до 20-30г, с последующим увеличением при улучшениии состояния на 10 гкаждые 3 дня. У некоторых больных наблюдается белковая интолерантность,проявляющаяся в значительном ухудшении клинических и психометрическихданных при увеличении пероральной белковой нагрузки. Такие пациентынуждаются в энтеральном или парентеральном введении аминокислотс разветвленной боковой цепью, дозы которых подбираются индивидуально,составляяя в среднем 0,25 г на кг массы тела в день. Адекватнаяэнергетическая поддержка (не менее 1500 ккал в день) обеспечиваетсяза счет увеличения содержания в пище легкоусвояемых углеводов.

С целью уменьшения образования аммиака в кишечнике применяетсялактулоза - синтетический дисахарид, расщепляющийсяв толстой кишке на молочную и уксусную кислоты, снижающие рН кишкии подавляющие жизнедеятельность аммониегенных бактерий, а такжеснижающие абсорбцию аммиака. Доза препарата подбирается индивидуальнои составляет 30-120 мл в сутки. При невозможности пероральногоприменения лактулозы назначаются клизмы из расчета 300 мл сиропана 700 мл воды 2 раза в день.

Для подавления аммониегенной флоры в настоящее время предпочтениеотдается антибактериальным препаратам с минимальными побочнымиэффектами - ципрофлоксацину и рифаксимину,назначаемым в средних терапевтических дозах на протяжении 5-7дней.

Доминирующие значение гипераммониемии в патогенезе ПЭ служитпатогенетическим обоснованием для назначения препаратов, усиливающихобезвреживание аммиака в печени. Среди них наибольшее распространениеполучил L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц), гипоаммониемическоедействие которого связано с несколькими механизмами:

• орнитин стимулирует активность карбамоилфосфатсинтетазы -основного фермента синтеза мочевины - в перипортальных гепатоцитах

• аспартат стимулирует глутаминсинтетазу в перивенозных гепатоцитах,мышцах и головном мозге

• орнитин и аспартат сами являются субстратами цикла синтезамочевины.

Гепа-Мерц продемонстрировал свою эффективность в лечении различныхстадий ПЭ в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях.Препарат может применяться как внутривенно, так и перорально.При внутривенном введении доза составляет от 20 до 40 г в сутки(40 г разводится в 500 мл физиологического раствора и вливаетсясо скоростью 4-8 капель в минуту). Для перорального применениясредняя дозировка составляет 9 - 18 г в сутки. В исследованииStauch при лечении латентной ПЭ Гепа-Мерц оказался единственнымпрепаратом, продемонстрировавшим реальную клиническую эффективность,проявившуюся в нормализации времени выполнения психометрическихтестов и уровня аммиака в крови на фоне двухнедельного курса терапии.При длительном применении (6-месячный курс по 9 г в сутки перорально)препарат эффективно предотвращает рецидив ПЭ.

Бензоат натрия связывает аммиак с образованиемгиппуровой кислоты и активирует синтез глутамина в перивенозныхгепатоцитах. Применяется преимущественно в педиатрической практикедля лечения врожденной гипераммониемии.

Антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенилможет рассматриваться в качестве средства выбора лечения ПЭ, развившейсяна фоне применения бензодиазепинов и других седативных препаратов.

Тяжелая, прогрессирующая и резистентная к терапии ПЭ, а такжеПЭ у больных с фульминантной печеночной недостаточностью должнарассматриваться, как показание к трансплантации печени.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://rmj.ru

L–орнитин–L–аспартат –

Гепа–Мерц (торговое название)

(Merz)

Литература:
1. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия. Росс.ж. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998- 2: 25-32.

2. Conn H.O. The hepatic coma syndromes and lactulosa. Baltimore.1979.

3. Ferenci P., Schafer D.F., Pappas S.C., Jones E.A. Inhibitoryand exitatory amino acid neurotransmitter in hepatic coma. In:G. Kleinberg, E. Deutch. New aspects of clinical nutrition. Basel:Karger, 1983: 485-504.

4. Haussinger D., Maier K.-P. Hepatische Enzephalopathie. ThiemeVerlag. 1996: 88.

5. Kaiser S., Gerok W., Haussinger D. Ammonia and glutaminemetabolism in human liver slices: new aspects in the pathogenesisof hyperammoniemia in chronic liver diseases. Eur. J. Clin. Invest.1988- 18: 535-42.

6. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacyof L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosisand hepatic encephalopathy: results of placebo-controlled, double-blindstudy. Hepatology. 1997- 6: 1351-60.

7. Stauch S., Rosch W. Ornithin-Aspartat in der Therapie derhepatischen Enzephalopathie. Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie.Kurz Behandlung der hepatischen Enzephalopathie. PMI Verlag. 1992:85-93.

8. Zieve L.Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 1987-2: 147-165.