ОТОРИНОЛЯРИНГОЛОГИЯ-Ревматологические аспекты острого стрептококкового тонзиллита и современные подходы к его антибактериальной терапии

Введение

Острыйтонзиллит (ангина) – заболевание, которое характеризуетсяострым воспалением одного или нескольких лимфоидных образованийглоточного кольца (чаще небных миндалин) и принадлежит к числу широкораспространенных инфекций верхних дыхательных путей.

Наиболее значимым бактериальным возбудителем острого тонзиллитаявляется b-гемолитический стрептококк группы А (БГСА, Streptococcuspyogenes). Реже острый тонзиллит вызывают вирусы, стрептококкигрупп C и G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseriagonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae (дифтерия),анаэробы и спирохеты (ангина Симановского-Плаута-Венсана), крайнередко микоплазмы и хламидии [1].

БГСА передается воздушно-капельным путем. Источниками инфекцииявляются больные и, реже, бессимптомные носители. Наибольшая заболеваемостьотмечается в зимне-весенний период.

Сохраняющаяся высокая частота заболевания, быстрое распространениеинфекции (особенно в организованных коллективах с пребываниемлюдей в стесненных условиях), преимущественное поражение детейв возрасте 5–15 лет и молодых лиц, большие трудопотери, влекущиеза собой экономический ущерб, возможность развития серьезных осложнений– это далеко не полный перечень причин, свидетельствующих о том,что проблема БГСА-тонзиллита по-прежнему является актуальной какво врачебном, так и в общемедицинском плане.

Клиническая картина

Инкубационный период при остром стрептококковомтонзиллите составляет от нескольких часов до 2–4 дней. Характерноострое начало с повышением температуры до 37,5–39⁰С,познабливание или озноб, головная боль, общее недомогание, больв горле, усиливающаяся при глотании- нередко артралгии и миалгии.У детей может быть тошнота, рвота, боли в животе. Развернутаяклиническая картина наблюдается, как правило, на 2-е сутки с моментаначала заболевания, когда общие симптомы достигают максимальнойвыраженности. При осмотре выявляется покраснение небных дужек,язычка, задней стенки глотки. Миндалины гиперемированы, отечны,часто с гнойным налетом желтовато-белого цвета. Налет рыхлый,пористый, легко удаляется шпателем с поверхности миндалин безобразования кровоточащего дефекта. У всех больных отмечается уплотнение,увеличение и болезненность при пальпации шейных лимфатическихузлов на уровне угла нижней челюсти (регионарный лимфаденит).В анализах крови лейкоцитоз (9–12х10⁹/л), сдвиг лейкоцитарнойформулы влево, ускорение СОЭ (иногда до 40–50 мм/ч), появлениеС-реактивного белка. Длительность периода разгара (без лечения)составляет примерно 5–7 дней. В дальнейшем, при отсутствии осложнений,основные клинические проявления болезни (лихорадка, симптомы интоксикации,воспалительные изменения в миндалинах) быстро исчезают, нормализуетсякартина периферической крови. Симптомы регионарного лимфаденитамогут сохраняться до 10–12 дней.

Диагностика

Диагноз БГСА-тонзиллита должен быть подтвержденмикробиологическим исследованием мазка с поверхности миндалини/или задней стенки глотки. При соблюдении правил техники забораобразца чувствительность метода достигает 70%, а специфичность– 95–99%. Популярные за рубежом методы экспресс-диагностики антигенаБГСА в мазках из зева дают возможность получения ответа через15–20 мин. В то же время следует подчеркнуть, что культуральныйметод не позволяет дифференцировать активную инфекцию от носительстваБГСА, а современным экспресс-тестам, несмотря на их высокую специфичность(95–100%), свойственна сравнительно низкая чувствительность (60–80%),т. е. отрицательный результат быстрой диагностики не исключаетстрептококковую этиологию заболевания.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика острогоБГСА-тонзиллита, основанная только на клинических признаках, нередкопредставляет собой достаточно трудную задачу даже для опытныхврачей. Однако необходимо отметить, что наличие респираторныхсимптомов (кашель, ринит, охриплость голоса, и др.), а такжесопутствующие конъюнктивит, стоматит или диарея более характерныдля вирусной этиологии острого тонзиллита.

При остром БГСА-тонзиллите не наблюдаются высыпания на кожеи слизистых, в то время как при скарлатине обнаруживаютсядиффузная кожная эритема, бледнеющая при надавливании. Но наиболеехарактерными признаками скарлатины являются бледность вокруг ртана фоне общей красноты лица, ярко-красный ("малиновый") язык,симптом Пастиа (темно-красные линии сливающихся петехий на сгибахи в складках кожи), а также обильное шелушение ранее пораженнойкожи после снижения температуры.

При локализованной дифтерии ротоглотки налет с миндалинснимается с трудом, не растирается на предметном стекле, не растворяетсяв воде, а медленно оседает на дно сосуда- после удаления налетаотмечается кровоточивость подлежащих тканей.

Ангинозная форма инфекционного мононуклеоза, как правило,начинается с распространенного поражения лимфатических узлов (шейных,затылочных, подмышечных, абдоминальных, паховых)- симптоматикатонзиллита развивается на 3-5-й день болезни, при исследованиипериферической крови выявляется лейкоцитоз с преобладанием мононуклеаров(до 60-80%).

Ангина Симановского-Плаута-Венсана характеризуется слабовыраженными признаками общей интоксикации и явлениями одностороннегоязвенно-некротического тонзиллита, при этом возможно распространениенекротического процесса на мягкое и твердое небо, десны, заднююстенку глотки и гортань.

Острая ревматическая лихорадка

В середине 1980-х годов в США, стране,имевшей наиболее благополучные медико-статистические показатели,разразилась вспышка острой ревматической лихорадки (ОРЛ)сначала среди солдат-новобранцев на военной базе в Сан-Диего (Калифорния),а чуть позже – среди детей в континентальных штатах (Юта, Огайо,Пенсильвания). Причем в большинстве случаев страдали дети из семей,годовой достаток в которых превышал средний по стране (т.е. отдельноежилище, полноценное питание, возможность своевременного полученияквалифицированной медицинской помощи). Примечательно, что диагнозОРЛ в большинстве случаев был поставлен с опозданием. Среди наиболеевероятных причин данной вспышки далеко не последнюю роль сыграли так называемый "врачебный фактор". Как справедливо отметил G.H.Stollerman [2], молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ,не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьныхколлективах, не имели представления об определяющем профилактическомзначении пенициллина и часто вообще не знали, что при тонзиллитахнужно применять антибиотики. Наряду с этим было показано, чтов 1/3 случаев ОРЛ являлась следствием БГСА-тонзиллита, протекавшегосо стертым клиническим симптомокомплексом (удовлетворительноеобщее состояние, температура тела нормальная или субфебрильная,небольшое чувство першения в глотке, исчезающее через 1–2 дня),когда большинство больных не обращалось за медицинской помощью,а проводило лечение самостоятельно без применения соответствующихантибиотиков [3].

Исходя из гипотезы об изменении вирулентности стрептококка,в США были начаты серьезные исследования по идентификации ревматогенныхштаммов данного микроорганизма по аналогии с установленными ранеенефритогенными штаммами БГСА.

Имеющиеся данные позволяют вести речь о существовании ревматогенныхштаммов БГСА, обладающих рядом определенных свойств. Среди нихособое значение имеет наличие в молекулах М-протеина эпитопов,перекрестно реагирующих с различными тканями макроорганизма-хозяина:миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной. Указанныеданные подкрепляют концепцию молекулярной мимикрии как основногопатогенетического механизма реализации стрептококковой инфекциив ОРЛ за счет того, что образующиеся в ответ на антигены стрептококкаантитела реагируют с аутоантигенами хозяина. С другой стороны,М-протеин обладает свойствами суперантигена, индуцирующего эффектаутоиммунитета. Приобретенный аутоиммунный ответ может быть, всвою очередь, усилен последующим инфицированием ревматогеннымиштаммами, содержащими перекрестно-реактивные эпитопы.

Лечение

Учитывая возможность спонтанногоисчезновения клинической симптоматики БГСА-тонзиллита и полноговыздоровления без каких-либо осложнений, некоторые врачи при курациитаких больных совершенно необоснованно отдают предпочтение местномулечению (полоскание, ингаляции и т. д.) в ущерб системной антибиотикотерапии.Подобный подход представляется совершенно неправильным и дажевредным для больного из-за угрозы развития весьма серьезных последствий.

Несмотря на то, что БГСА по-прежнему сохраняет практически полнуючувствительность к b-лактамным антибиотикам, в последние годыотмечаются определенные проблемы в терапии тонзиллитов, вызванныхэтим микроорганизмом. По данным разных авторов, частотанеудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов составляет 25–30% идаже достигает 38%. Одной из возможных причин этого можетбыть гидролиз пенициллина специфическими ферментами – b-лактамазами,которые продуцируются микроорганизмами ко-патогенами (золотистыйстафилококк, гемофильная палочка и др.), присутствующими в глубокихтканях миндалин, особенно при наличии в них хронических воспалительныхпроцессов.

Как видно из таблицы 1, препараты пенициллинового ряда остаютсясредствами выбора только при лечении острого БГСА-тонзиллита.На сегодняшний день оптимальным препаратом из группы оральныхпенициллинов представляется амоксициллин, который по противострептококковойактивности аналогичен феноксиметилпенициллину и ампициллину,но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам,отличаясь большей биодоступностью (95%, 50% и 40%, соответственно)и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17%, 80%и 22%, соответственно). При сомнительной комплаентности (исполнительности)больного, а также определенных клинико-эпидемиологических ситуацияхцелесообразно назначение однократной инъекции бензатин бензилпенициллина.

Представляется целесообразным ограничить использование феноксиметилпенициллинатолько младшим детским контингентом больных, учитывая наличиелекарственной формы в виде суспензии, а также несколько большуюкомплаентность, контролируемую со стороны родителей, что нельзясказать о подростках.

Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представительоральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокаяэффективность которого в терапии БГСА-тонзиллитов, а также хорошаяпереносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.

При непереносимости b-лактамных антибиотиков целесообразно назначениемакролидов (азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, спирамицин,мидекамицин). Наряду с высокой противострептококковой активностьюк преимуществам этих препаратов можно отнести способность создаватьвысокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий(в частности, для азитромицина) курс лечения, хорошую переносимость.Применение эритромицина – первого представителя антибиотиков данногокласса – в настоящее время существенно снизилось, поскольку оннаиболее часто, по сравнению с другими макролидами, вызывает нежелательныелекарственные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленныеего стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Следует отметить, что в последние годы из Японии и ряда странЕвропы все чаще поступают сообщения о нарастании резистентностиБГСА к эритромицину и другим макролидам. На примере Финляндиибыло показано, что эта резистентность является управляемым процессом,т.е. широкая разъяснительная кампания среди врачей в этой странепривела к двукратному снижению потребления макролидов и, как следствие,двукратному уменьшению частоты штаммов БГСА, устойчивых к упомянутымантибиотикам. В то же время в России резистентность БГСА кмакролидам составляет 13–17% [5], и этот факт, несомненно,заслуживает самого серьезного внимания.

Линкосамиды (линкомицин, клиндамицин – Далацин Ц) назначаютпри БГСА-тонзиллите при непереносимости как b-лактамов, так имакролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологическойформе не рекомендуется. Известно, что при частом применении оральныхпенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков,локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Поэтомуу данной категории пациентов, среди которых достаточное количествобольных с ревматическими пороками сердца, линкосамиды (клиндамицин– Далацин Ц) рассматриваются как препараты первого ряда для профилактикиинфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологическихманипуляций.

При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятностьколонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазы,достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курсалечения ингибиторозащищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат–амоксиклав, аугментин) или оральными цефалоспоринамиII поколения (цефуроксим аксетил), а при непереносимостиb-лактамных антибиотиков – линкосамидами (клиндамицин – ДалацинЦ) (табл. 2). Указанные антибиотики также рассматриваются какпрепараты второго ряда в случае безуспешной пенициллинотерапииострого БГСА-тонзиллита (что чаще встречается при использованиифеноксиметилпенициллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей100%-ную элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клиническойпрактике не имеется.

Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов,ко-тримоксазола и хлорамфеникола при БГСА-инфекции глотки в настоящеевремя не оправдано по причине их низкой эффективности.

Профилактика БГСА-инфекций и повторных атакОРЛ

Чрезвычайно важное значение имеетпроблема профилактики БГСА-инфекций глотки у больных, перенесшихОРЛ, с целью предупреждения повторных атак заболевания. С этойцелью назначают пенициллин пролонгированного действия – бензатинбензилпенициллин в течение длительного периода времени (пожизненнопри наличии ревматических пороков сердца). Применение этого препаратав различных формах, особенно бициллина-5, сыграло огромнуюроль в профилактике повторных ревматических атак, снизив их числов 4–17 раз. Отмечая большое медицинское и социальное значениебициллинопрофилактики, ряд авторов указывал на недостаточную еёэффективность у 13–37% больных. В качестве возможных причин неэффективностиназывалось персистирование L-форм стрептококка, аллергогенностьпрепарата (обусловленная, по всей видимости, входящей в его составновокаиновой солью бензилпенициллина), влекущая за собой его отмену,низкие концентрации антибиотика в сыворотке крови пациентов наотдалённых сроках после внутримышечного введения общепринятыхпрофилактических доз и др.

В Институте ревматологии РАМН проведено исследование по применениюбензатин бензилпенициллина (Экстенциллин) в дозе 2,4 млн ЕД внутримышечно1 раз в 3 недели в течение 3 лет у больных с доказанным ревматизмом.Полученные данные позволяют рекомендовать экстенциллин как препарат,обеспечивающий эффективную вторичную профилактику ревматизма.Наряду с этим показаны явные фармакокинетические преимуществаданной лекарственной формы в сравнении с бензатин бензилпенициллином1,2 млн ЕД и бициллином-5 1,5 млн ЕД по основному параметру –длительности поддержания адекватной противострептококковой концентрациибензилпенициллина в сыворотке крови взрослых больных (рис. 1).Более того, установлено, что применение бензатин бензилпенициллинав дозе 1,2 млн ЕД в форме экстенциллина или бициллина-5 не обеспечиваетадекватной противострептококковой концентрации пенициллина наотдаленных сроках и, следовательно, неприемлемо для проведенияполноценной профилактики ревматизма, по крайней мере, у взрослогоконтингента больных [6].

Заключение

Таким образом, в начале XXI векавопросы своевременной и качественной диагностики и рациональнойантибиотикотерапии БГСА-тонзиллита по-прежнему сохраняют своюактуальность.

Несмотря на то, что появившиеся в последние годы новые антибактериальныесредства существенно расширили возможности антимикробной терапииБГСА-тонзиллита, они не решили данную проблему полностью. В связис этим многими исследователями возлагаются большие надежды навакцину, содержащую эпитопы М-протеинов высоковирулентных БГСА-штаммов,не вступающих в перекрестную реакцию с тканевыми антигенами человеческогоорганизма. В настоящее время проводятся клинические испытания,основной задачей которых является оценка безопасности и эффективностивакцины [7].

Хотелось бы надеяться, что упомянутая работа послужит отправнымначалом для последующей серии клинических исследований, имеющихсвоей целью защитить человечество от высоковирулентных БГСА-инфекций.

Литература

1. Bisno A.L. Acute pharyngitis: etiology and diagnosis. Pediatrics1996- 97: 944–949.

2. Stollerman G.H. Rheumatic fever. Lancet 1997- 349: 935–942.

3. Dajani A., Taubert K., Ferrieri P., Peter G., Shulman S.Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention ofrheumatic fever: a statement for health professionals. Committeeon Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of theCouncil on Cardiovascular Disease in the Young, the American HeartAssociation. Pediatrics 1995- 96: 758–764.

4. Насонова В.А., Белов Б.С., Страчунский Л.С. и др. Антибактериальнаятерапия стрептококкового тонзиллита (ангины) и фарингита. Росс.ревматология 1999- 4: 20–27.

5. Stratchounski L., Krechikova O., Bolmstrom A., Karlsson A.,Bogdanovitch T. Susceptibility patterns of clinical isolates ofStreptococcus pyogenes in Russia. Proceedings of the 37th ICCAC,Toronto,1997- abstr. C–71.

6. Белов Б.С., Черняк А.В., Сидоренко С.В., Макарова Р.А. Фармакокинетикабензатин-пенициллина. VI Росс. нац. конгресс "Человек и лекарство":Тез. докл. М. 1999- 387.

7. Первая вакцина против стрептококков группы А за последние20 лет. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия1999- 1: 77.

Амоксициллин + клавулановая кислота –

Аугментин (торговое название)

(Smithkline Beecham Pharmaceuticals)

Амоксициллин + клавулановая кислота –

Амоксиклав (торговое название)

(Lek)

Клиндамицин –

Далацин Ц (торговое название)

(Pharmacia & Upjohn)