Гематология-гипопластические состояния

URL

Гипопластические состояния объединяют в себя группу следующих нозологий:апластическая анемия, гипопластическая анемия ( по ВОЗ этот терминправомо-чен), парциальная аплазия.
Апластическая анемия - это состояние периферической панцитопении,обуслов-ленной угнетением всех ростков красного костного мозга (эритроидный, грану-ломоноцитарный, тромбоцитарный).
Парциальная аплазия - это парциальная красноклеточная аплазия, когдаповреж-ден только эритроидный росток. Острый агранулоцитоз - поражентолько грануло-цитарный росток. Амегакариоцитарная пурпура - страдаетизолированной мегака-риоцитарный росток.
Наиболее часто встречается апластическая анемия.

Нормальная схема кроветворения.
Эта схема принята сначала 70 годов, до этого времени существовалонесколько гипотез о кроветворении. Одной из самой популярных былатеория унитарного кроветворения, то есть не смотря на все многообразиеморфологии и функцио-нальных свойств клеток крови, они произошлииз единой клетки предшественницы. В конце 60-х годов появилисьпервые экспериментальный доказательства того, что все клетки кровии соответственно костного мозга произошли из одной клет-ки предшественницы.Сначала это было доказано в экспериментах по изучению те-рапиилучевой болезни на мышах, потом появились методики изучения стволовыхклеток человека in vitro. Трудность была в том что содержаниестволовых кле-ток в костном мозге ( является кроветворным органому здорового человека) со-ставляет 0.05% по сравнению со всей массойклеток костного мозга- стволовые клетки невозможно было морфологическиидентифицировать. При окраске стволовые клетки не идентифицируются.В 70 годах были определены методики по изучению стволовых клеток,что позволило внедрить совершенно иные методы лечения забо-леваний,пересмотреть классификации и др. Основная масса этих клеток находит-сяв покоящемся состоянии, и в таком состоянии эта клетка напоминаетлимфоцит ( не синтезирует ДНК, ферменты), когда эта клетка в определенныхусловиях на-чинается делится она увеличивается в размерах и напоминаетбласт, но содержа-ние этих клеток такое же малое. Клетки сеютна агар, и через 7-14 дней микро-скопически можно определить количествоколоний, а зная количество посеянных клеток на агар и количествоколоний, можно определить содержание этих клеток у здорового ибольного человека. Были получены данные, что все этиологическиефакторы, которые приводят к развитию той или иной патологии системыкрови воздействуют именно на стволовые клетки.
Были выделены следующие классы стволовых клеток: стволовая клеткапервого класса (полипотентная стволовая клетка так как обладаетпотенциями к диффе-ренцировке во все ряды гемопоэза). Показаночто стволовая полипотентная клет-ка практически бессмертна, ееколичество делений во времени значительно пре-вышает человеческуюжизнь.
Следующий класс - частично-детерминированных стволовых клеток- стволовые клетки которые могут дифференцироваться либо в сторонумиелопоэза, либо в сторону лимфопоэза.
Унипотентные стволовые клетки - клетка предшественница эритропоэза,грану-ло-монопоэза, тромбопоэза, клетки предшественницы В-лимфоцитови Т-лимфоцитов.
Далее идет класс морфологически идентифицируемых клеток, те клеткикоторые наиболее часто составляют морфологический субстрат заболевания:бластные клетки ( Т-лимфобласт, В-лимфобласт, эритробласт, миелобласт,монобласт, ме-гакариобласт). При просмотре мазков костного мозгаморфолог в миелограмме ставит проценты напротив этих клеток. Убольных необходимо помимо этого учи-тывать цитохимические критерии,иммунноцитохимические критерии. Времени для того чтобы клеткеунипотентной предшественнице миелопоэза требуется 2 недели. Нейтрофилыживут после выхода из костного мозга на периферии 6 часов, выпол-няясвою функцию они погибают.
Интерлейкины 1-11. Были выделены вещества которые стимулируютстволовую клетку к дифференцировке в ту или иную сторону. Клеткупредшественницу тром-бопоэза стимулирует тромбопоэтин, интерлейкин-11( в настоящее время исполь-зуется в клинической практике)- цитокинстимулирующий к дифференцировке клет-ку предшественницу эритропоэзаназывается эритропоэтин ( применяется в лече-нии)- интерлейкинстимулирующий дифференцировку клетки предшественницы грану-лопоэзав сторону созревания - колониестимулирующий фактор ( впервые выявленоэто вещество при получении колоний).
Открытие современной схемы кроветворения дало: открытие стволовойклетки, имеющей неограниченные возможности к делению и потенциико всем видам дифе-ренцировки, дало начало методам лечения гемобластозов,как терапия суправи-тальными дозами , трансплантации клеток красногокостного мозга.

Видео: Гематолог Шишова Ольга Ивановна лекция в Москве

Красный костный мозг находится в плоских костях, позвоночнике,тазовых кос-тях, околосуставных костных участках. Это самый большойпаренхиматозный орган у человека ( у человека массой 60 кг костныймозг составляет 5 кг).
У здорового человека гистологическая картина костного мозга представленаследующим образом - 50% гемопоэтической ткани, 50% - стромальныеклетки ( жир, эпителиодные клетки). Диагноз апластической анемиигистологический!. У больных с апластической анемией есть "горячиекарманы" - сохранившиеся очаги гемопоэза. Количество этихочагов определяет степени тяжести апластической анемии. При скинированиикостного мозга выявляют накопление и распределение железа ( приапластической анемии железо утилизируется купферовскими клетка-ми).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксическихфакторов:
· ионизирующего излучения
· химических веществ: бензол, соли золота, мышьяка
· лекарственные средства - хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон(бутади-он), хлопромазин (аминазин), мепробамат, дилантин, антметаболиты(6-меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин)и др.
Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующееизлуче-ние, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большойдое, других - появляется индивидуально. Причина индивидуальнойчувствительности не всегда ясна, в частности причина повышеннойчувствительности к некоторым лекарствен-ным средствам, но можетбыть связана с генетическими дефектами кроветворных клеток. Этоотносится , например, к левомицетину и фенилбутазону, которыевы-зывают супрессию ( в зависимости от дозы) эритропоэза с частотойсоответст-венно 1:24000 и 1:40000 лиц, их принимающих.
Наследственный характер индивидуальной чувствительности эритропоэтическихклеток к данным лекараствнным веществам подтверждается развитиемаплазии ко-стного мозга у разных членов одной семьи и у однояйцевыхблизнецов. В других случаях вероятна связь индуцированного лекарственнымивеществами угнетения кроветворения с иммунными механизмами: появлениемантител к эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновенияапластической анеии после ост-рого вирусного гепатита (возможно,вследствие способности вируса гепатита из-менять кариотип клеток,что было прослежено на культуре лейкоцитов), перене-сенной инфекциивирусом.
Боле чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинныефакторы - это так называемая апластическая идиопатическая анемия.Механизмы, лежащие в ее основе, не ясны. Возможен аутоиммунныймеханизм, связанные с воздействи-ем на клетки костного мозга аутоантителпри участии иммунных лимфоцитов. По-казано, что лимфоциты больныхтормозят образование эритроцитных колоний кост-ного мозга донораи могут нарушать дифференциацию и пролиферацию гемопоэтиче-скихпредшественников in vitro.
Предполагают также, что основой апластической анемии может бытьпоражение (внутренний дефект) стволовой клетки, о чем свидетельствуетвосстановление кроветворения у больных после трансплантации ималлогенного костного мозга, содержащего нормальные стволовые клетки.Существуют экспериментальные данные о значение для развития апластическогопрцоесса и нарушений микроокружения - первичного дефекта стромальныхклеток костного мозга. Однако, суть этих кле-точных дефектов остаетсянеясной, ткже как и их первичность. Возможно, что при разных формахапластической анемии, патогенетические механизмы неодинако-вы.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ.

Видео: Дневник питания: 4 месяца без мяса. Мои изменения в еде. Мое состояние

Врожденные апластические анемии:
· анемия Фанкони (Fanconi), наследуется по аутосомно-рецесивномутипу. Наряду с аплазией костного мозга у этих больных отмечаетсявыраженные изменения со стороны костной системы и внутренних органов(недоразвитие почек, микроце-фалия, нарушение роста и т.д.).
· анемии не Фанкони (non-Fanconi) - имеется врожденная апластическаяанемия, но без указанные выше дополнительных признаков со стороныкостной системы и внутренних органов.
· Апластическая анемия ассоциированная с дискератозом.
Врожденные анемии встречаются гораздо реже, и чаще всего с этимивариантами встречаются педиатры, потому что заболевание оченьчасто себя проявляет.

Приобретенные апластические анемии:
· идиопатическая врожденная анемия (этиология не ясна).
· анемии с установленным этиологическим фактором:
1. лекарственного генеза - цитостатики , обладают миелосупрессивнымдействием, применяются у пациентом с солидными опухолями, гемобластозами.Как правило цитостатическая терапия предусматривает развитие аплазии,поэтому она не является неожиданностью. Также есть препараты ,которые не относятся к группе цитостатиков, и не у всех вызываютаплазию - левомицетин и др. Апластическая анемия вызываемая левомицетином, относится к тяжелой форме и если нет возможности выполнить трансплантациюкостного мозга больные как правило погибают. Если говорить о патогенезеапластической анемии при дей-ствии левомицетина то здесь до концавсе не изучено, но тем не менее оче-видна наследственная предрасположенностьчеловека к такому ответу, так как левомицетин вызывает у некоторыхлюдей нарушения в структуре ДНК клеток - предшественников миелопоэза,блокируя их пролиферацию и дифференцировку. Кроме того считаетсячто он запускает механизмы Т-клеточного иммунитета. Т- клеткисупрессоры и киллеры угнетают и убивают стволовые клетки.
2. Облучение.
3. Инфекция. На первом месте стоит вирусная инфекция. Все большеэксперимен-тальных данных в пользу доказательства, что большаячасть идиопатических апластических анемий связана с вирусным поражениемстволовых клеток. Напри-мер - вирус гепатита В ( одним из осложненийвирусного гепатита В является развитие апластической анемии).Речь идет не о прямом повреждающем действии вируса гепатита В,а о том что вирус является пусковым механизмом Т-клеточного супрессорногои киллерного иммунитета, направленного на стволо-вые клетки предшественницымиелопоэза.
4. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.

Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клеткипредшественниц миелопоэза большое значение в патогенезе апластическойанемии имеет иммуноло-гический конфликт. Отсюда и терапия ( вомногом она иммуносупрессивная).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.
Апластическая анемия - это периферическая панцитопения, обусловленнаяапла-зией всех ростков миелопоэза костного мозга. При апластическойанемии отмеча-ется анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения.Отсюда клиника: тромбоцитопе-ния проявляет себя геморрагическимсиндромом , который проявляется спонтанно - некупируемыми маточнымикровотечениями, геморроидальными кровотеченими, же-лудочными кровотеченими,кровоточивостью из десен- спонтанно возникшими кро-воизлияниямина слизистой губ, языка.
Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу, подкожную клетчатку.Массивные кровоизлияния в сетчатку бывают причиной полной слепотыбольного с апластиче-ской анемией. Степень геморрагического синдромаможет быть разной ( вплоть до кровоизлияний в мозг).
Гранулоцитопения приводит в развитию вторичной инфекции, котораяможет быть бактериальной и грибковой. При сепсисе идут микротсевыв кожу , другие орга-ны. В ротовой полости и ЖКТ существует сапрофитнаяфлора, которая при грану-лоцитопении возникают проявления язвенногопоражения слизистой. У больного нет сегментов, ни из чего образовыватьсягною, а микробы обладают протеолити-ческими ферментами, то естьангина у таких больных как правило некротическая.
Антибактериальная терапия назначенная неправильно у таких больныхчасто приводит к осложнениям - грибковое поражение ЖКТ, кандидосепсиси др.
Анемия Фанкони: задержка в росте, нарушения развития фаланг пальцев,эле-менты микроцефалии, нарушения развития скелета.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.
Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженнаяане-мия (концетрация гемоглобина может падать до 20-30 г/л), лейкопения(нейтро-пения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения,иногда до полного ис-чезновения тромбоцитов из крови. Анемия чащенормохромная и макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержаниежелеза в сыворотке крови нормальное или повышенное, насыщениетрансферрина близко к 100%. В ряде случаев отмеча-ется повышениеуровня фетального гемоглобина и эритропоэтина, так как продук-цияэритроцитов резко снижена, то либо существует ингибитор эритропоэтина,либо костный мозг к нему не чувствителен. СОЭ увеличена до 40-60мм/ч.
При пункционной биопсии костного мозга получают малое количествоядросодер-жащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют,при гистологиче-ском исследовании отмечают замещение гемопоэтическойткани жировой тканью. Однако, даже если биопсию производят в разныхместах, то она не отражает со-стояние всего костного мозга: нааутопсии обнаруживают островки кроветворения (горячие карманы),содержащие двуядерные и многоядерные эритроидные клетки, средизначительно опустошенного костного мозга.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
Дифференциальный диагноз проводится с другими состояниями сопровождающимисяпанцитопенией, потому что клиническая картина у всех больных спанцитопенией будет одинакова.
· Миелодиспластический синдром. При этом синдроме нет нормальнойдифференци-ровки, в то время как костный мозг богат элементами.При пункции костного мозга обнаруживают богатый костный мозг,но в отличие от острого лейкоза будет нормальное или чуть увеличенноеколичество бластов, и уродливые фор-мы тромбопоэза, эритропоэзаи т.п. В горячих карманах при апластической анемии могут такженаблюдаться уродливые формы бластов, и если при аспира-ции костногомозга попали в горячий карман, то отличить эти заболевания не-возможно,поэтому в данном случае важна трепанобиопсия. Существует такжеметод клонирования гемопоэтических стволовых клеток ( у больногос апласти-ческой анемией роста колоний нет), а у больного с МДСбудет бурный рост ко-лоний ( колонии неполноценны).
· Метастатическое поражение костного мозга. Нормальный гемопоэззамещается метастазами опухоли. На периферии - панцитопения. Вэтом случае делать би-латеральную трепанобиопсию гребешков подвздошнойкости (больше вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).
· Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витаминынужны для синтеза РНК и ДНК клеток гранулопоэза и тромбопоэза.Есть клинические осо-бенности у таких пациентов: гранулоцитопенияне на столько выражена, чтобы давать такую клинику как некротическаяангина, у таких больных как правило не бывает геморрагическогодиатеза. При сомнении надо делать стернальную пункцию (мегалобластическоекроветворение).
· Имуннная периферическая цитопения. При этой патологии будетотмечаться по-ложительная проба Кумбса или агрегат-гемагглюционнаяпроба, нормальное ко-личество мегакариоцитов в костном мозге.
· Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолизиновая формааутоиммунной гемолитической анемии. При апластической анемии нетпризнаков внутрисосуди-стого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличенияселезенки.

Видео: Специалисты петербургского НИИ им. Петрова проверили состояние региональной онкологии

ЛЕЧЕНИЕ.
Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного определяют степеньтяжести апластичекой анемии по составу периферической крови.
Выделяют тяжелую форму апластической анемии при которой количестворетику-лоцитов менее 1 промилле. Количество гранулоцитов менее0.5 млрд. на литр. Тромбоцитов меньше 20 млрд. на литр. Это критерийКоммита. Пациенты с тяжелой формой как правило не отреагируютна иммуносупрессивную терапию, или если от-реагируют то кратковременно,и будет все равно рецидив, то есть прогноз не-благоприятен, еслине сделать пересадки костного мозга. Как правило транс-плантациюпроизводят от HLA-родственного донора (sibling). Операция транс-плантациикостного мозга является самой дорогостоящей в медицине вообщеи ка-ждый больной таким образом лечится регистрируется в международныхрегистрах. Погибают больные в основном в течение первого года( причины - это скорее всего неприживление трансплантата, илитяжелая реакция на трансплантат). Пол-ное выздоровление составляет60%, а у детей 80%. Чем старше пациент тем бо-лее выражена реакцияна трансплантат, и тем больше риск осложнений, и ниже выживаемость.
В последнее время стали использовать в качестве доноров отца илимать ( иде-ально НLА - идентичны брат, сестра в 25% случаев).Период восстановления длится до 2 лет.
При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится иммуносупрессивнаятерапия.
· Антилимфоцитарный иммуноглобулин ( выпускается институтом переливания,производства США, Франции).
· Циклоспорин А. (Сандинум).
· Метипред (гормон).
· Параллельно с иммуносупрессивной терапией назначаются гемопоэтическиефак-торы роста - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор(лейкомакс, фирма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующийфактор (лейкоген , фирма Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.
Осложнения при пересадке: синдром Иценко-Кушинга, хроническаяи острая реак-ция на трансплантат. Первые проявления на стопах,кистях - от покраснения до отслойки.

Парциальная аплазия.
· Может быть врожденная. Страдает красный росток, который отсутствует.Анемия Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun).
· Приобретенная - хронические и острые.
1. Идиопатическая.
2. Ассоциированная с лимфомами.
3. Острая парциальная аплазия связанная с вирусами (чаще всегопарвовирусы).