Гематология-апластическая анемия

Видео: Отзыв пациента о лечении апластической анемии в Израиле

Впервые это заболевание было описано Паулем Эрлихом в 1888 годуу 21 летней женщины. Термин "апластическая анемия" был предложенЧауфордом в 1904 году. Апластическая анемия -- одно из самых тяжелыхрастройств гемопоэза с летальностью превышающей 80%. Длительныйпериод времени апластическая (гипопластическая) анемия рассматриваласькак синдром, объединяющий патологические состояния костного мозгапротекающие с выраженной гипоплазией кроветворения. В настоящеевремя заболевание с названием "апластическая анемия" выделяюткак самостоятельную нозологическую единицу -- и четко разграничиваютего от синдрома гипоплазии кроветворения, являющегося проявлениемряда известных самостоятельных заболеваний костного мозга.

По современным представлением под апластической анемией понимаютзаболевание, возникающее в результате повреждения стволовой клеткикрови, следствием чего является глубокое угнетению гемопоэза.

Апластическая анемия достаточно редкое заболевание, его частотасоставляет 5 случаев на 1 млн населения в год. Апластическая анемиявстречается чаще у лиц молодого возраста, одинаково часто у мужчини женщин.

Видео: Фидарова Залина Таймуразовна

Апластическая анемия представляет собой полиэтиологическое заболевание.Причиной развития апластической анемии может служить повышеннаячувствительность к медикаментозному препарату (идиосинкразия).Реакции подобного типа непредсказуемы и не имеют взаимосвязи междудозой препарата и длительностью приема. Наиболее часто апластическуюанемию вызывают хлорамфеникол (левомицетин), сульфаниламиды, тетрациклин,стрептомицин, бутадион, соединения золота, барбитураты, букарбан,декарис, антитиреоидные и антигистаминные препараты. Наиболеетяжелая АА связана с приемом левомицетина. Частота возникновенияапластической анемии для левомицетина составляет 1 : 30 000 случаевприема.

Среди физических факторов необходимо выделить воздействие ионизирующегоизлучения. Зафиксировано увеличение частоты случаев апластическойанемии у пациентов, получавших лучевую терапию при заболеванияхкостно-суставного аппарата, а также у врачей-рентгенологов и радиологов.

У части больных апластической анемией начало заболевания связанос инфекционными заболеваниями, такими как вирусный гепатит (А,В и С). Кроме вируса гепатита, апластическую анемию могут вызыватьвирус Эпштейн -- Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса, парвавирусыи вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Известны случаи апластической анемии у беременных. В некоторыхслучаях прерывание беременности позволяет добиться регресса заболевания.Однако, достаточно часто прерывания беременности не в состоянииостановить дальнейшее развитие заболевания.
Нередко причина апластической анемии остается невыясненной несмотряна самое тщательное обследование больного и анализ анамнестическихданных. В таких случаях говорят об идиопатической апластическойанемии.

В основе развития апластической анемии лежит несколько патофизиологическихкомпонентов.
1. Внутренний дефект стволовой клетки крови.
2. Иммунная реакция на гемопоэтическую ткань.
3. Дефект поддерживающей функции микроокружения.
4. Наследственный генетический дефект.

Из этих четырех факторов ведущую роль отводят дефекту стволовойклетки крови. В пользу этого говорит связь апластической анемиис клональными заболеваниями костного мозга, такими как пароксизмальнаяночная гемоглобинурия, миелодиспластический синдром и острый нелимфобластныйлейкоз. По данным Дж.Марша (1991), примерно у 25% больных пароксизмальнойночной гемоглобинурией развивается апластическая анемия, а у 5--10%больных апластической анемией на поздних стадиях заболевания развиваетсяпароксизмальная ночная гемоглобинурия. В 4% случаев апластическойанемии выявляют приобретенные цитогенетические аномалии, что указываетна клональный характер гемопоэза. У 10% больных апластическойанемией с длительностью жизни более 2 лет и получавших в качествелечения терапию антилимфоцитарным глобулином развивается острыйнелимфобластный лейкоз. При длительном периоде течения апластическойанемии, равному 8 годам, у 57% больных отмечается развитие пароксизмальнойночной гемоглобинурии, миелодиспластического синдрома или острогонелимфобластного лейкоза. При этом риск развития клональных заболеванийкостного мозга выше у больных апластической анемией, получавшихтерапию глюкокортикоидными гормонами, антилимфоцитарным глобулиномили андрогенами.

Обсуждая роль иммунных реакций в патогенезе апластической анемииследует отметить, что апластическая анемия не может расцениватьсякак классическое аутоиммунное заболевание. При таких заболеваниях,как иммунная тромбоцитопения, иммунная гемолитическая анемия илииммунный агранулоцитоз, иммунная реакция направлена против собственныхантигенов гемопоэтических клеток или против фиксированных на цитоплазматическоймембране экзогенных антигенов (гаптенов). В рассматриваемых ситуацияхиммунная агрессии может быть достаточно эффективно остановленас помощью иммуносупрессивной терапии, а в случае гапптеновогоагранулоцитоза она практически всегда разрешается спонтанно послеэлиминации экзогенного антигена. При апластической анемии реакцияиммунной системы направлена, вероятнее всего, против антигена(антигенов) появляющегося на цитоплазматической мембране стволовойклетки крови в результате мутации в ее генетическом аппарате.Такая реакция иммунной системы близка по своей природе, если нетождественна, к реакциям противоопухолевого иммунитета. Однакоэта иммунная реакция является, с одной стороны, несостоятельной,поскольку не приводит к полной элиминации дефектной клетки, а,с другой стороны, избыточной, так как блокирует развитие не толькодефектной стволовой клетки, но и большинства нормальных стволовыхклеток крови. В этой ситуации воздействие иммуносупрессивных агентовможет позволить разблокировать как нормальные гемопоэтическиепредшественники, так и дефектную (мутантную) стволовую клетку.В последнем случае создается условие для развития клональногозаболевания костного мозга.
Хотя роль гемопоэтического окружения в патогенезе апластическойанемии не вызывает сомнения, но маловероятно, что к угнетениюгемопоэза приводят первичные нарушения стромальных клеток, в противномслучае приживление трансплантата костного мозга от совместимогодонора у больных апластической анемией должно было бы встретитьсяс серьезными проблемами. Неспособность микроокружения поддерживатьгемопоэз из-за недостаточной выработки ростовых факторов, такжене может рассматриваться в качестве основного патогенетическогособытия, иначе бы терапия рекомбинантными ростовыми факторамидолжна была быстро купировать проявления заболевание. Тем не менее,способность костного мозга больных апластической анемией образовыватьстромальную подслойку, в эксперименте in vitro, нарушена.

На возможное наличие предрасполагающего генетического дефекта,приводящего к развитию апластической анемии, указывает факт повышеннойвстречаемости у больных AA антигена HLA-DR2, при этом частотаобнаружения антигена DR у родителей больных была выше ожидаемой.У детей с тяжелой апластической анемией обнаружили весьма существенноеувеличение частоты антигена HLA-DPw3.

Видео: Работа в реанимации. Пациент. DS: Апластическая анемия в последней стадии

Таким образом, сегодня в понимании патогенеза апластической анемииглавенствует представление о ключевой роли дефекта стволовой клеткикрови, возникающего в следствии воздействия неизвестного пусковогоагента. Этот дефект близок по характеру или идентичен мутацииклетки.

В 1994 году К.Ниссен была сформулирована концепция о роли противоопухолевогоиммунитета в дальнейшей судьбе дефектной клетки. Возможно рассмотретьтри ситуации. Если имеет место нормоэргическая реакция иммуннойсистемы, то дефектная клетка элиминируется. Если противоопухолеваязащита ослаблена, то из дефектной клетки разовьется неопластическийклон -- возникнет опухолевое заболевание костного мозга. Еслииммунная реакция будет носить гиперэргический характер, то развитиедефектной стволовая клетки будет заблокировано вместе с нормальнымистволовыми клетками крови -- разовьется апластическая анемия.
Клиническая картина депрессии кроветворения при апластическойанемии складывается из анемического, геморрагического синдромов,а также синдрома инфекционных осложнений.
Первые жалобы больного чаще всего связаны с развитием анемии.Как правило это повышенная утомляемость, слабость, головокружение,шум в ушах, плохая переносимость душных помещений.
Появление кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных),немотивированных синяков и петехий обычно сразу настораживаетбольных и вынуждает обращаться за медицинской помощью.
Жалобы, связанные с инфекционными осложнениями на фоне агранулоцитозау больных АА, практически ничем не отличаются от таковых при независимопротекающей бактериальной инфекции.

При осмотре у больного выявляется бледность кожных покровов ивидимых слизистых оболочек, проявления геморрагического диатезав виде мелкоточечных петехий и небольших синяков. Обусловленнаяанемией недостаточность кровообращения в большом круге может приводитьк появлению отеков, в первую очередь на нижних конечностях, ик увеличению размеров печени. Различные воспалительные заболеванияпроявляются характерными для них физикальными признаками.

Картина периферической крови представлена трицитопенией. Снижениегемоглобина значительно и может достигать критического уровня20 - 30 г/л. Цветовой показатель обычно равен единице, но в рядеслучаев может быть гиперхромия и макроцитоз эритроцитов. Количестворетикулоцитов резко снижено. Характерна выраженная лейкопения(агранулоцитоз). Абсолютное содержание лимфоцитов не измененоили снижено. Количество тромбоцитов всегда снижено, в некоторыхслучаях не удается обнаружить их вообще. В большинстве случаевувеличивается СОЭ (до 40 - 60 мм/час).

Клиническая картина заболевания позволяет сформировать первичноепредставление о патологии системы крови. Отправной точкой диагностическогопоиска является клиническое исследование крови с подсчетом количестваретикулоцитов и тромбоцитов. Выявление би- или трицитопении приисследовании периферической крови служит основанием для выполненияморфологического исследования костного мозга.

Диагноз АА устанавливают на основании типичной гистологическойкартины костного мозга, получаемого методом трепанобиопсии гребняподвздошной кости. Для получения качественного (информативного)биоптата мы использум трепаны выпускаемые промышленным способом(Sherwood medical).

При гистологическом исследовании костного мозга обнаруживаетсябольшое количество жировой ткани, содержание которой может достигать90%. Среди доменирующей жировой ткани встречаются стромальныеи лимфоидные элементы. Гематогенные клетки представлены крайнескудно: в небольшом количестве встречаются эритроидные и гранулоцитарныепредшественники. Мегакариоциты отсутствуют.

Апластическую анемию подразделяют по степени тяжести на тяжелуюапластическую анемию (клеточность костного мозга <25% от нормальной,нейтрофилы < 0.5 x 10^9/л, тромбоциты < 20 x 10^9/л, коррегированныйретикулоцитоз < 1%) и нетяжелую апластическую анемию. Ряд клиническихцентров выделяет из группы тяжелой апластической анемии еще икрайнетяжелую апластическую анемию.

Лечение апластической анемии представляет собой оченьсложную задачу. Основным и единственным патогенетическим методомлечения апластической анемии, позволяющим рассчитывать на спасениежизни больного, является трансплантация костного мозга от совместимогодонора.

При невозможности подобрать донора проводится палиативная терапия.Она строится по следующей схеме. В качестве базисного препаратаиспользуется иммунодепресант циклоспорин А. У больных нетяжелойапластической анемией использование данного препарата позволяетрассчитывать в ряде случаев на успех. Кроме того использованиециклоспорина А целесообразно и с тех позиций, что глюкокортикоиды,андрогены и антилимфоцитарный глобулин способны улучшить состояниегемопоэза у больных нетяжелой апластической анемией, но, однако,при этом следует принимать во внимание повышенный риск развитияв последующем клональных заболеваний костного мозга. Применениециклоспорина А сводит такой риск к минимуму. Следует также отметить,что у части больных нетяжелой апластической анемией, преодолевших6-месячный порог выживаемости, может наступить спонтанное улучшениедаже если им не проводилось никакой иммуносупрессивной терапии.Эффект от иммуносупрессивной терапии у больных тяжелой и крайнетяжелой апластической анемией сомнителен.

Все больные апластической анемией нуждаются в заместительнойтрансфузионной терапии эритроцитарной и/или тромбоцитарной массой.Объем трансфузионной терапии определяется показателями периферическойкрови и клиническими проявлениями заболевания. Кроме того проводитсяантибактериальная и микостатическая терапия с целью профилактикиили лечения инфекционных осложнений.