Акушерство и гинекология клинико-генетические аспекты рака яичников

Злокачественные новообразования яичников в силуих тяжелого клинического течения и высокой смертности являютсяодной из важнейших проблем здравоохранения практически всех странмира. На сегодняшний день сделано уже многое для понимания проблемыв целом, накоплен огромный материал, систематизация и обобщениекоторого в конечном итоге позволяют ответить на многие вопросы,связанные с этиологией и патогенезом рака этой локализации.

Видео: Патология шейки матки

Общепринято, что в большинстве случаев злокачественныеновообразования возникают в результате воздействия факторов внешнейсреды, выявление которых остается насущной задачей, стоящей передсовременной медициной. Однако бурное развитие биологических наукв последнее десятилетие и особенно интенсивные исследования вэкспериментально-теоретической онкологии повлекли за собой блестящиеуспехи в познании генетических факторов, участвующих в происхождениинеоплазии у человека. В настоящее время уже нет сомнений в том,что в основе злокачественных новообразований (в том числе и ракаяичников) лежат повреждения генетического аппарата половой (герминальной)и соматической клетки, делающие эту клетку чувствительной к воздействиювнешнесредовых канцерогенных факторов, способных запустить процессмалигнизации.

Развитие представлений о генетических механизмахканцерогенеза следует прежде всего связать с открытием клеточныхгенов, структурно-функциональные изменения которых приводят кнарушению клеточной регуляции и, в конечном счете, к трансформацииклетки и прогрессии опухоли. Определяющая роль в этом процессепринадлежит онкогенам, супрессорным и мутаторным генам. В зависимостиот активации одних и инактивации других генов нарушаются различныезвенья единой системы, регулирующей клеточную пролиферацию, что,в конечном итоге, приводит к единому результату - неконтролируемомуделению, превращающему клетку в злокачественную. В зависимостиот того, в какой клетке произошла первоначальная мутация - половойили соматической, рак может быть наследственным и ненаследственным.

Несмотря на то, что исследования по проблемерака яичников занимают одно из ведущих мест в онкологии, этиологическиефакторы и конкретные патогенетические механизмы этого заболеванияостаются до конца не выясненными. В последнее время решение этихзадач во многом связывают с медико-генетическими исследованиями,направленными на изучение роли наследственной предрасположенностик развитию рака яичников, их генетической гетерогенности и выявлениялиц среди родственников с потенциально высоким риском заболетьэтой формой рака. Все это подтверждает необходимость проведениядальнейшего изучения генетических основ рака яичников, котороепозволит реально подойти к ранней диагностике, патогенетическиобоснованной профилактике и лечебным мероприятиям.

Цель работы: определение значимости наследственныхфакторов в развитии рака яичников, включающее изучение их генетическойгетерогенности и разработку методологии прогнозирования развитиярака среди родственников больных.

Материалы и методы: Объектом изученияявились 140 семей, отягощенных раком органов женской репродуктивнойсистемы, и около 2000 родственников 1-ой степени родства с последующиманализом их клинико-генеалогических, популяционных и молекулярныхисследований. Результаты исследования показали, что частота ракаяичников (РЯ) среди различных групп родственников первой степениродства в целом оказалась равной 5,6%, то есть, частота РЯ средиродственников превышала популяционную в 3-4 раза, что уже свидетельствовалооб участии генетических факторов в развитии определенной долиопухолей яичников. С целью изучения закономерностей наследованияРЯ был проведен сегрегационный анализ заболевания. Результатыэтого анализа показали, что моногенная модель может быть приняталишь для небольшой группы так называемых "мультиплекс-семей".При рассмотрении наследования РЯ в рамках мультифакториальноймодели вклад генетических факторов в развитие этого заболеваниясоставил 54%, соответственно вклад внешнесредовых факторов составил46%, что, с одной стороны, соответствует представлениям о сложномвзаимодействии наследственных и внешнесредовых факторов в развитиизаболевания, с другой стороны, говорит о гетерогенности РЯ.

В зависимости от характера накопления РЯ и другихопухолей в семьях это заболевание разделено на 3 группы:

Анализ клинико-генеалогических данных всех трехгрупп позволил разработать критерии идентификации наследственныхформ РЯ и других опухолей женской репродуктивной системы. К нимотносятся:

Каждый из этих критериев является показаниемдля обращения семьи в профильную генетическую консультацию.

Видео: Овариальный резерв яичников. Что это такое и как его определить?

Особый интерес представляют семьи с накоплениемразных опухолей женской репродуктивной системы. В результате генетическогоанализа таких родословных нами было показана высокая генетическаяобусловленность семейного накопления РЯ и РМЖ. Эта особенностьвыражалась в наличии высокого коэффициента генетической корреляциимежду этими заболеваниями (r=0,72, т.е. 72% общих генов, формирующихпредрасположенность к этим формам опухолей). Есть основания полагать,что в основе этих ассоциаций лежат общие генетические факторыподверженности или тесное сцепление генов, результатом которогоявляется совместная передача генов, ответственных за развитиеи РЯ и РМЖ. Это предположение в дальнейшем было подтверждено исследованиямина молекулярном уровне.

Одним из значительных достижений в области изучениянаследственных форм РЯ и РМЖ и явилось открытие генов BRCA1 иBRCA2, герминальная мутация в одном из аллелей которых дает высокийриск развития РЯ и РМЖ. Ген BRCA1 был картирован на длинном плече17 хромосомы, а 1994 году этот ген был выделен с использованиемпозиционного клонирования. Последующие работы с этим геном показали,что мутация BRCA1 имеется в семьях с ранним началом заболеванияРЯ и/или РМЖ. BRCA1 экспрессируется во многих тканях, включаяяичники и молочные железы. Он кодирует белок, состоящий из 1863аминокислот. Этот белок содержит цинк-фингер домен в аминотерминальнойобласти. Длина мРНК BRCA1 составляет 78 кВ. Участок хромосомы17q21, где располагается ген BRCA, часто делетирует при РМЖ иРЯ. Делеции могут быть как соматическими, так и герминальными,что в итоге приводит к развитию соответственно ненаследственныхи наследственных форм РЯ и РМЖ. Другой ген BRCA2 был картированна 13 хромосоме (13q12-13) и клонирован в том же 1994 году. Этоогромный ген, кодирующий белок, состоящий из 3418 аминокислот.С молекулярно-генетической точки зрения функция генов BRCA1 иBRCA2 (особенно BRCA2) до конца еще не выяснена. Однако многиесчитают, что эти гены представляют собой рецессивные гены-супрессоры,обеспечивающие негативную регуляцию клеточной пролиферации. Инактивацияобоих аллелей приводит к злокачественной трансформации клетки.В настоящее время идентифицировано более 300 мутаций различныхтипов, локализованных в различных областях гена BRCA1, которыедают очень высокий риск (до 85%) возникновения РЯ и РМЖ.

Видео: Особенности подготовки материала для молекулярно-генетического исследования

Совместно с профессором Пондером Б. (Кембриджскийуниверситет, Англия) нами проведены исследования по выявлениюгерминальных мутаций гена BRCA1 в российских семьях, имеющих больныхРЯ и РМЖ. Результаты этих исследований представлены в табл. 1.

Таблица 1.
Герминальные мутации гена BRCA1 в семьях больных РЯ и/или РМЖ,выходцев из России.

Видео: ИДК - Женские страхи

ФИО	Число пора; женных раком в семьях		Мутации			Происхождение пробанда
ФИО	РЯ	РМЖ	Экзон	Кодон	Мута; ционные изменения	Место рождения	Националь; ность
1.АЛ	5	-	20	1756	5382 ins C	Москва	Еврейка
2.ЕАВ	3	1	20	1756	5382 ins C	Москва	Русская
3.ЖНК	2	1	20	1756	5382 ins C	Моск.обл.	Русская
4.КФС	4	-	11	1252	3875DEL 4	Моск.обл	Русская
5.ЛКБ	2	-	-	-	-	Моск.обл	Русская
6.ЛИК	2	1	20	1756	5382 ins C	Украина	Русская
7.МНН	2	-	20	1756	5382 ins C	Азербайд.	Татарка
8.НИВ	2	-	-	-	-	Молдова	Мол-ка
9.ННС	2	-	20	1756	5382 ins C	Беларусь	Бел-ка
10.ОМИ	2	-	20	1756	5382 ins C	Москва	Русская
11.ПВМ	2	-	-	-	-	Москва	Русская
12.САД	2	-	20	1756	5382 ins C	Москва	Русская
13.ТИР.	3	-	20	1756	5382 ins C	Иркутск	Еврейка
14.СДК	2	-	16	1628	М 1628Т	Иркутск	Русская
15.ВИК	2	-	11	625	2073 delA	Москва	Русская
16.ВКА	2	-	11	1345	4153 del A	Москва	Русская
17.ВМБ	2	-	11	1345	4153 del A	Москва	Русская
18.ВВН	2	-	-	-	-	Ижевск	Русская
19.ЮПТ	4	-	11	1345	4153 del A	Моск.обл.	Русская

Как видно из таблицы, у 15 больных РЯ и РМЖс положительным семейным анамнезом выявлены различные мутациигена BRCA1, что составило почти 80% всей обследованной группыбольных. Столь высокая частота мутаций BRCA1 в обследованной выборкеобъясняется тем, что эта группа больных была преднамеренно сформированакак наследственный вариант на основе факта семейного накопленияи раннего возраста начала заболевания. Анализ спектра мутацийBRCA1 показывает, что в представленной выборке обнаружено 5 различныхмутаций этого гена, причем 2 из них, 5382 ins C и 4153 del А,составляют 80% от всех выявленных. Следует отметить интересныйфакт, что наиболее частый аллель в России 5382 ins C по частотенаиболее сходен с таковым, обнаруженным в европейских популяциях.В то же время, обнаруженная нами мутация BRCA 1 как 4153 del Aявляется уникальной, так как она выявлена только в российскихсемьях.

Таким образом, наследственно обусловленные формыРЯ и РМЖ в настоящее время будут привлекать особое внимание сточки зрения формирования "групп риска" среди родственников сцелью их ранней диагностики и профилактики. И здесь важным этапом,уточняющим риск развития опухоли, является молекулярная диагностикапредрасположенности к таким широко распространенным онкологическимзаболеваниям, РЯ и РМЖ.

С целью оценки эффективности определения генетическогопрогноза развития рака органов женской репродуктивной системыконкретных анатомических локализаций, был проведен анализ результатовпроспективного клинического наблюдения 170 практически здоровыхженщин, отнесенных к контингенту повышенного генетического риска(из них 20 - из семей больных РЯ, 29 - из семей больных РЯ/ РМЖ,16 - из семей больных РЯ/ РМЖ/РЭ и 21 - из семей больных с синдромомЛинча II). Практически у всех женщин из семей с синдромом семейногоРЯ/РМЖ были выявлены различные опухолевые и предопухолевые заболеваниягениталий и молочной железы: клинический мониторинг этих женщинна протяжении 1-6 лет позволил в первые 3 года выявить прогнозируемыеформы рака на ранних стадиях у 7,2% женщин старшего возраста-доброкачественные опухоли и предраковые состояния молочной железыи половых органов у 17% молодых и 29% женщин старшего возраста-дисгормональные и воспалительные заболевания органов малого тазаи молочной железы, относящиеся к фоновой патологии у 80% женщинобеих возрастных групп.

Разработанный подход к профилактике и раннейдиагностике семейного рака органов женской репродуктивной системыявляется наиболее эффективным, так как он в полной мере отражаетстратегию профилактики наследственных форм злокачественных новообразования,что позволяет рекомендовать его в качестве модели для созданиясистемы онкогенетической помощи населению. Таким образом, дляоказания эффективной профилактической помощи семьям, отягощеннымзлокачественными новообразованиями, целесообразно медико-генетическоеконсультирование в онкологии, которое должно осуществлять:

Генетическое тестирование на молекулярном уровнеклинически здоровых родственниц больных РЯ будет иметь огромноезначение для профилактики, включающей создание канцеррегистралиц-носителей патологических генов, организацию и координациюмониторинга за состоянием их здоровья и решение морально-этическихи юридических проблем, связанных с доклинической диагностикойнаследственной предрасположенности к развитию рака, а также вопросы,связанные с гормонопрофилактикой и профилактической овариоэктомиейу таких лиц.