Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия"- глава 16 лекарственные средства,применяемые при гемобластозах и других опухолях 16.1 взаимодействия препарата и клетки как основамеханизма действия цитостатиков

Глава 16

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ И ДРУГИХ ОПУХОЛЯХ

В последние годы достигнутыопределенные успехи в раскрытии патогенезаонкологических заболеваний вообще и вособенности опухолевых заболеваний крови.Следствием этого явилось значительноеувеличение продолжительности жизни больных снекоторыми формами острых и хроническихлейкозов, лимфогранулематоза, миеломной болезнии других гемобластозов.

Существует мнение о принципиальнойвозможности полного излечения некоторыхгемобластозов. Подобная эволюция взглядов натечение и исход гемобластозов стала возможнойблагодаря появлению новых противоопухолевыхпрепаратов.

Основной задачей клиническойфармакологии опухолевых заболеваний являетсясоздание препаратов, селективно воздействующихна опухоль и не повреждающих при этом здоровыеткани. Выполнение этой задачи осложняетсяродством биохимических и биологических свойствздоровых и опухолевых клеток, а такжечрезвычайным разнообразием опухолей.

Выделяют две группы препаратов:гормональные и собственно химиотерапевтическиепротивоопухолевые лекарственные средства.

Большинство цитостатиков влияютлибо на обмен нуклеиновых кислот, либо на ихпродукцию. Известно два типа воздействияпрепаратов на обмен ДНК и РНК: непосредственноевзаимодействие с нуклеиновыми кислотами,взаимодействие с ферментами, ответственными засинтез и функционирование нуклеиновых кислот.

Известно, что пролиферирующие клеткипоследовательно проходят 2 фазы клеточного(митотического) цикла: митоз (деление), длящийсяоколо 1 ч и характеризующийся расхождениемхромосом и образованием дочерних клеток, иподготовку к нему (интерфаза). Интерфаза состоитиз нескольких фаз. Постмитотическая фаза (G1), илифаза постмитотического отдыха, отражает периодстабильности, т.е. отсутствие интенсивногометаболизма нуклеиновых кислот. Фаза синтеза ДНКклетки (S) длится 20-40 ч, к концу ее количество ДНКудваивается. В премитотической фазе (G2)длительностью около 2 ч клетка содержиттетраплоидное количество ДНК и уже способна кделению. Общая продолжительность митотическогоцикла бластных клеток около 80 ч.

Выделяют две стороны взаимодействияцитостатика и клетки: строго связанное с дозойпрепарата (уменьшение количества опухолевыхклеток прямо пропорционально дозе) и зависящееот влияния препарата на ту или иную фазумитотического цикла.

Цитостатический эффект препаратаопределяется тремя факторами: фармакокинетикойпрепарата- временем генерации лейкозных клеток-влиянием препарата на переход клеток из однойфазы клеточного цикла в другую.

По влиянию на клеточную кинетику всепрепараты условно можно разделить на две группы:1) специфически действующие на клеточный цикл —относящиеся к ингибиторам синтеза ДНКS-фазоспецифичные (цитозар, препараты мочевины) ициклонеспецифичные, вызывающие гибель клетокболее чем в одной митотической фазе (метотрексат,пуринетол, винбластин)- 2) собственноциклонеспецифичные, нарушающие структуру клеткив любой функциональной стадии (алкилирующиесоединения).

Эффективность цитостатическойтерапии тем выше, чем больше фаз клеточного цикланаходится под контролем цитостатическихпрепаратов. В основу цитостатической терапииположен принцип синхронизации,предусматривающий накопление основной массыопухолевых клеток в одной из митотических фазпод влиянием цитостатиков. При этом введениеодного из цитостатических препаратов именно вэтой фазе приводит к наибольшей гибели клеток.Синхронизирующая терапия включает в себя трифазы.

Первая фаза — введениецитостатического препарата, блокирующего клеткив определенной стадии митотического цикла-вторая фаза — интервал, в течение которогопроисходит синхронизация клеток — накопление ихв фазе блокады и одновременный переход вследующую стадию митоза- третья фаза —цитостатическое действие фазовозависимогопрепарата. Такой способ синхронизацииназывается методом блокирования.

Существует синхронизация “методомокна”. При этом накопление клеток в отдельныхфазах клеточного цикла происходит в результатегибели клеток под влиянием фазовоспецифическогопрепарата (например, препараты мочевины,барвинка розового).

Под действием цитостатиков частьделящихся опухолевых клеток погибает, а другаячасть переходит в функционально неактивнуюпокоящуюся субпопуляцию “дремлющих” клеток, накоторые цитоспецифичные препараты не действуют.

Из противоопухолевых препаратов мырассмотрим следующие: алкилирующие соединения,производные нитрозомочевины, антиметаболиты,противоопухолевые антибиотики, алкалоиды,ферменты.

Они применяются в фармакотерапии нетолько гемобластозов, но и других опухолевыхзаболеваний.

Наиболее частные осложненияхимиотерапии:

1) миелосупрессия,

2) гастроинтестинальныерасстройства,

3) локальное повреждение тканей вместе введения,

4) токсическое поражение органов(сердце, печень, почки, легкие, гонады, нервнаясистема).

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

Глава 16

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГЕМОБЛАСТОЗАХ И ДРУГИХ ОПУХОЛЯХ

В последние годы достигнутыопределенные успехи в раскрытии патогенезаонкологических заболеваний вообще и вособенности опухолевых заболеваний крови.Следствием этого явилось значительноеувеличение продолжительности жизни больных снекоторыми формами острых и хроническихлейкозов, лимфогранулематоза, миеломной болезнии других гемобластозов.

Существует мнение о принципиальнойвозможности полного излечения некоторыхгемобластозов. Подобная эволюция взглядов натечение и исход гемобластозов стала возможнойблагодаря появлению новых противоопухолевыхпрепаратов.

Основной задачей клиническойфармакологии опухолевых заболеваний являетсясоздание препаратов, селективно воздействующихна опухоль и не повреждающих при этом здоровыеткани. Выполнение этой задачи осложняетсяродством биохимических и биологических свойствздоровых и опухолевых клеток, а такжечрезвычайным разнообразием опухолей.

Выделяют две группы препаратов:гормональные и собственно химиотерапевтическиепротивоопухолевые лекарственные средства.

Большинство цитостатиков влияютлибо на обмен нуклеиновых кислот, либо на ихпродукцию. Известно два типа воздействияпрепаратов на обмен ДНК и РНК: непосредственноевзаимодействие с нуклеиновыми кислотами,взаимодействие с ферментами, ответственными засинтез и функционирование нуклеиновых кислот.

Известно, что пролиферирующие клеткипоследовательно проходят 2 фазы клеточного(митотического) цикла: митоз (деление), длящийсяоколо 1 ч и характеризующийся расхождениемхромосом и образованием дочерних клеток, иподготовку к нему (интерфаза). Интерфаза состоитиз нескольких фаз. Постмитотическая фаза (G1), илифаза постмитотического отдыха, отражает периодстабильности, т.е. отсутствие интенсивногометаболизма нуклеиновых кислот. Фаза синтеза ДНКклетки (S) длится 20-40 ч, к концу ее количество ДНКудваивается. В премитотической фазе (G2)длительностью около 2 ч клетка содержиттетраплоидное количество ДНК и уже способна кделению. Общая продолжительность митотическогоцикла бластных клеток около 80 ч.

Выделяют две стороны взаимодействияцитостатика и клетки: строго связанное с дозойпрепарата (уменьшение количества опухолевыхклеток прямо пропорционально дозе) и зависящееот влияния препарата на ту или иную фазумитотического цикла.

Цитостатический эффект препаратаопределяется тремя факторами: фармакокинетикойпрепарата- временем генерации лейкозных клеток-влиянием препарата на переход клеток из однойфазы клеточного цикла в другую.

По влиянию на клеточную кинетику всепрепараты условно можно разделить на две группы:1) специфически действующие на клеточный цикл —относящиеся к ингибиторам синтеза ДНКS-фазоспецифичные (цитозар, препараты мочевины) ициклонеспецифичные, вызывающие гибель клетокболее чем в одной митотической фазе (метотрексат,пуринетол, винбластин)- 2) собственноциклонеспецифичные, нарушающие структуру клеткив любой функциональной стадии (алкилирующиесоединения).

Эффективность цитостатическойтерапии тем выше, чем больше фаз клеточного цикланаходится под контролем цитостатическихпрепаратов. В основу цитостатической терапииположен принцип синхронизации,предусматривающий накопление основной массыопухолевых клеток в одной из митотических фазпод влиянием цитостатиков. При этом введениеодного из цитостатических препаратов именно вэтой фазе приводит к наибольшей гибели клеток.Синхронизирующая терапия включает в себя трифазы.

Первая фаза — введениецитостатического препарата, блокирующего клеткив определенной стадии митотического цикла-вторая фаза — интервал, в течение которогопроисходит синхронизация клеток — накопление ихв фазе блокады и одновременный переход вследующую стадию митоза- третья фаза —цитостатическое действие фазовозависимогопрепарата. Такой способ синхронизацииназывается методом блокирования.

Существует синхронизация “методомокна”. При этом накопление клеток в отдельныхфазах клеточного цикла происходит в результатегибели клеток под влиянием фазовоспецифическогопрепарата (например, препараты мочевины,барвинка розового).

Под действием цитостатиков частьделящихся опухолевых клеток погибает, а другаячасть переходит в функционально неактивнуюпокоящуюся субпопуляцию “дремлющих” клеток, накоторые цитоспецифичные препараты не действуют.

Из противоопухолевых препаратов мырассмотрим следующие: алкилирующие соединения,производные нитрозомочевины, антиметаболиты,противоопухолевые антибиотики, алкалоиды,ферменты.

Они применяются в фармакотерапии нетолько гемобластозов, но и других опухолевыхзаболеваний.

Наиболее частные осложненияхимиотерапии:

1) миелосупрессия,

2) гастроинтестинальныерасстройства,

3) локальное повреждение тканей вместе введения,

4) токсическое поражение органов(сердце, печень, почки, легкие, гонады, нервнаясистема).