Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия"- глава 16 лекарственные средства,применяемые при гемобластозах и других опухолях 16.2 алкилирующие соединения- 16.2.2 механизмы действия

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Алкилирующие препараты — одна изнаиболее распространенных групп цитостатиков.Механизм их действия связан с нарушением синтезаДНК и в меньшей степени — РНК. В результатеиспользования бифункциональных алкилирующихагентов возникает перекрестное связывание двухнитей ДНК и нарушается деление этих нитей вовремя репликации ДНК.

Производные хлорэтиламинов

Эмбихин (мустарген, хлорометин)активен при хроническом миелолейкозе, лимфо- иретикулосаркоме, лимфогранулематозе,мелкоклеточном раке легкого. В настоящее времяпрепарат наиболее часто используется в схемахлечения лимфогранулематоза.

Существует несколько методовприменения эмбихина: метод ударных доз — 0,1 мг/кгмассы тела внутривенно в течение 4 дней или 0,4мг/кг — однократно- дробно-протяжный метод — 5-6мг 3 раза в неделю (общая доза 40-120 мг). К побочнымявлениям лечения эмбихином относятся некрозкожи при попадании на нее препарата, флебиты,тошнота, рвота, панцитопения.

Хлорбутин (хлорамбуцил,лейкеран) — циклоспецифичный препарат, хорошовсасывается в желудочно-кишечном тракте.Рекомендуется при лечении хроническоголимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфо- иретикулосаркомы, болезни Брилла — Симмерса(микрофолликулярная лимфома), раке яичников.

Суточная доза 2-10 мг.Продолжительность курса 2-6 недель. Общая доза накурс лечения — 300-600 мг. Продолжительность курсалечения 4-9 нед. Поддерживающая доза 0,03-0,1 мг/кг всутки.

Нередко возникают грануло- итромбоцитопении.

Допан используетсяпреимущественно при лимфогранулематозе, режепри хроническом миелолейкозе иретикулосаркоматозе. Его применяют после еды вдозе 6-10 мг через каждые 5 дней, при хроническоммиелолейкозе — каждые 3-4 дня, а затем по 10 мг(общая доза на курс 30-130 мг).

Допан назначается в комбинации сдругими препаратами и лучевой терапией. Побочноедействие — угнетение кроветворения. По спектрудействия препарат близок к эмбихину.

Сарколизин (алкеран, мелфалан)хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.Активность его сохраняется в течение 6 ч.Применяется при лечении миеломы,ретикулосаркомы и семиноме яичка. Препаратвводят внутривенно, внутриартериально, всерозные полости и применяют перорально. Внутрьи внутривенно препарат назначают 1 раз в неделю вдозе 0,5-0,7 мг/кг, курс лечения 4-7 недель- такжеприменяют его в высокой дозе (80-100 мг) 1 раз в 2-3 недили назначают ежедневно или через день внутрь по10-15 мг (общая доза на курс лечения 200-300 мг). Вбрюшную полость вводят 40-100 мг, в плевральную 20-80мг препарата.

Если после 2-3 введений препарататерапевтический эффект отсутствует, то лечениенецелесообразно из-за нечувствительности даннойопухоли к сарколизину.

Асалин близок по строению имеханизму действия к сарколизину. Клиническиэффективен при миеломной болезни, гематосаркоме,семиноме яичка. Практически не угнетаеткроветворения.

Препарат применяют внутрь по 1 гежедневно (общая доза на курс лечения 20-30 г). Изпобочных явлений следует отметить снижениеаппетита, тошноту и рвоту, очень редконаблюдается тромбоцитопения.

Лофенал используется прилимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе,раке яичников. Применяют внутрь по 0,6-1,2 г.Курсовая доза препарата составляет 30-50 г.

Дегранол назначают прилимфогранулематозе, хроническом миелозе, реже —лимфолейкозе, гематосаркомах, миеломной болезни.Вводят внутривенно (50-100 мг/сут). Общая доза — 600-1000мг.

Циклофосфан (эндоксан,циклофосфамид) является циклоспецифичнымпрепаратом. действующее начало образуется врезультате метаболизма циклофосфана.

Фармакокинетика. Биоусвояемость приприеме внутрь составляет 90%. Объем распределенияравен 0,6 л/кг. Связаны с белками 12-14% циклофосфана.Препарат проникает в цереброспинальную иасцитическую жидкость. Кривая концентрациипрепарата описывается по биэкспонентной модели.Лишь при клиренсе креатинина менее 20 мл/минтребуется коррекция дозы циклофосфамида.Поражение печени увеличивает времябиотрансформации препарата, а средства,угнетающие микросомальные ферменты, ускоряют ее.T1/2 циклофосфана составляет 4-6 ч. С мочойвыводится 60% препарата в виде метаболитов.Метаболизм циклофосфана происходит в микросомахпечени: в результате гидроксилированияобразуются 4-гидроксициклофосфамид иальдофосфамид, являющиеся транспортной формой. Врезультате дальнейших ферментных превращенийэтих метаболитов образуются еще два вещества:4-кетоциклофосфамид и карбоксифосфамид(выводятся с мочой).

Циклофосфан применяется примелкоклеточном раке легкого, раке молочнойжелезы, гемато-лимфосаркоме и других саркомах,миеломной болезни, лимфогранулематозе, остром ихроническом лейкозе, опухоли Вильмса(эмбриональная нефрома).

Используют три схемы лечения: 1) по 3мг/кг ежедневно или по 6 мг/кг через день- 2) по 15мг/кг 1 раз в 5 дней внутривенно- 3) по 30-45 мг/кг 1 разв 2-3 нед внутривенно.

Общая курсовая доза составляет 6-12 г.Большие дозы (схема 3) используют при опасных дляжизни синдромах сдавления.

Из побочных явлений следует отметитьтошноту и рвоту, аллопецию, лейкопению,геморрагический цистит.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Алкилирующие препараты — одна изнаиболее распространенных групп цитостатиков.Механизм их действия связан с нарушением синтезаДНК и в меньшей степени — РНК. В результатеиспользования бифункциональных алкилирующихагентов возникает перекрестное связывание двухнитей ДНК и нарушается деление этих нитей вовремя репликации ДНК.

Производные хлорэтиламинов

Эмбихин (мустарген, хлорометин)активен при хроническом миелолейкозе, лимфо- иретикулосаркоме, лимфогранулематозе,мелкоклеточном раке легкого. В настоящее времяпрепарат наиболее часто используется в схемахлечения лимфогранулематоза.

Существует несколько методовприменения эмбихина: метод ударных доз — 0,1 мг/кгмассы тела внутривенно в течение 4 дней или 0,4мг/кг — однократно- дробно-протяжный метод — 5-6мг 3 раза в неделю (общая доза 40-120 мг). К побочнымявлениям лечения эмбихином относятся некрозкожи при попадании на нее препарата, флебиты,тошнота, рвота, панцитопения.

Хлорбутин (хлорамбуцил,лейкеран) — циклоспецифичный препарат, хорошовсасывается в желудочно-кишечном тракте.Рекомендуется при лечении хроническоголимфолейкоза, лимфогранулематоза, лимфо- иретикулосаркомы, болезни Брилла — Симмерса(микрофолликулярная лимфома), раке яичников.

Суточная доза 2-10 мг.Продолжительность курса 2-6 недель. Общая доза накурс лечения — 300-600 мг. Продолжительность курсалечения 4-9 нед. Поддерживающая доза 0,03-0,1 мг/кг всутки.

Нередко возникают грануло- итромбоцитопении.

Допан используетсяпреимущественно при лимфогранулематозе, режепри хроническом миелолейкозе иретикулосаркоматозе. Его применяют после еды вдозе 6-10 мг через каждые 5 дней, при хроническоммиелолейкозе — каждые 3-4 дня, а затем по 10 мг(общая доза на курс 30-130 мг).

Допан назначается в комбинации сдругими препаратами и лучевой терапией. Побочноедействие — угнетение кроветворения. По спектрудействия препарат близок к эмбихину.

Сарколизин (алкеран, мелфалан)хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.Активность его сохраняется в течение 6 ч.Применяется при лечении миеломы,ретикулосаркомы и семиноме яичка. Препаратвводят внутривенно, внутриартериально, всерозные полости и применяют перорально. Внутрьи внутривенно препарат назначают 1 раз в неделю вдозе 0,5-0,7 мг/кг, курс лечения 4-7 недель- такжеприменяют его в высокой дозе (80-100 мг) 1 раз в 2-3 недили назначают ежедневно или через день внутрь по10-15 мг (общая доза на курс лечения 200-300 мг). Вбрюшную полость вводят 40-100 мг, в плевральную 20-80мг препарата.

Если после 2-3 введений препарататерапевтический эффект отсутствует, то лечениенецелесообразно из-за нечувствительности даннойопухоли к сарколизину.

Асалин близок по строению имеханизму действия к сарколизину. Клиническиэффективен при миеломной болезни, гематосаркоме,семиноме яичка. Практически не угнетаеткроветворения.

Препарат применяют внутрь по 1 гежедневно (общая доза на курс лечения 20-30 г). Изпобочных явлений следует отметить снижениеаппетита, тошноту и рвоту, очень редконаблюдается тромбоцитопения.

Лофенал используется прилимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе,раке яичников. Применяют внутрь по 0,6-1,2 г.Курсовая доза препарата составляет 30-50 г.

Дегранол назначают прилимфогранулематозе, хроническом миелозе, реже —лимфолейкозе, гематосаркомах, миеломной болезни.Вводят внутривенно (50-100 мг/сут). Общая доза — 600-1000мг.

Циклофосфан (эндоксан,циклофосфамид) является циклоспецифичнымпрепаратом. действующее начало образуется врезультате метаболизма циклофосфана.

Фармакокинетика. Биоусвояемость приприеме внутрь составляет 90%. Объем распределенияравен 0,6 л/кг. Связаны с белками 12-14% циклофосфана.Препарат проникает в цереброспинальную иасцитическую жидкость. Кривая концентрациипрепарата описывается по биэкспонентной модели.Лишь при клиренсе креатинина менее 20 мл/минтребуется коррекция дозы циклофосфамида.Поражение печени увеличивает времябиотрансформации препарата, а средства,угнетающие микросомальные ферменты, ускоряют ее.T1/2 циклофосфана составляет 4-6 ч. С мочойвыводится 60% препарата в виде метаболитов.Метаболизм циклофосфана происходит в микросомахпечени: в результате гидроксилированияобразуются 4-гидроксициклофосфамид иальдофосфамид, являющиеся транспортной формой. Врезультате дальнейших ферментных превращенийэтих метаболитов образуются еще два вещества:4-кетоциклофосфамид и карбоксифосфамид(выводятся с мочой).

Циклофосфан применяется примелкоклеточном раке легкого, раке молочнойжелезы, гемато-лимфосаркоме и других саркомах,миеломной болезни, лимфогранулематозе, остром ихроническом лейкозе, опухоли Вильмса(эмбриональная нефрома).

Используют три схемы лечения: 1) по 3мг/кг ежедневно или по 6 мг/кг через день- 2) по 15мг/кг 1 раз в 5 дней внутривенно- 3) по 30-45 мг/кг 1 разв 2-3 нед внутривенно.

Общая курсовая доза составляет 6-12 г.Большие дозы (схема 3) используют при опасных дляжизни синдромах сдавления.

Из побочных явлений следует отметитьтошноту и рвоту, аллопецию, лейкопению,геморрагический цистит.