Фармакология кортикостероидная терапия у нейрохирургических больных.

Савин И.А., Амчеславский В.Г., Троицкий А.П., Горячев А.С., Фокин М.С., Емельянов В.К., Куликовский В.П

НИИ нейрохирургии им Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

На протяжении последних50-ти летстероидныегормоны являются неотъемлемой частью терапии большинствакритических состояний в реанимации и интенсивнойтерапии. В нейрохирургии применение стероидных препаратов открыло поистине новые возможности в лечениебольных онкологическими заболеваниями ЦНС принципиальноулучшив результаты лечения.

2. Историявопроса.

В 1945 годуPrados,Strowger и Feindel впервые обнаружили, чтовведениемкортикостероидов можно предотвратить развитиеотёка мозга. В экспериментах этих исследователейэкстракты коры надпочечников препятствовали развитиюотёка мозга, связанного с воздействием воздуха наобнаженное полушарие. Позднее, данные этой работы былиподтвержденыGrenell иMcCawlaw,Grenel иMendelsohn, которые обнаружили, что подвлиянием кортикостероидов нормализуется повышеннаяпроницаемость сосудов головного мозга. Эти исследованияположили начало применениюглюкокортикоидных гормонов(ГКС) в нейрохирургии при лечении отёка головного мозга[28-43].

Одно из первых упоминаний об использовании ГКС влечениинейроонкологических больных датируеться1950 годом, когда для клинической практики сталидоступныАКТГ икортизон [15]. В 1968 годуMatson иCriglerпредставили подробное описание новой стратегии влечении, основываясь на опыте применения ГКС у 57больных с>краниофарингиомой. Терапиякортизоном, получившая названиезаместительной, позволила радикально удалятькраниофарингиомы, значительно снизивпослеоперационную летальность (практически на 50%) иознаменовав новый этап в лечении при даннойпатологии.

70-е годы были отмечены, с одной сторонынакоплением значительного опыта в лечении больных стяжелой ЧМТ накопленного на основе корпоративныхисследований, с другой стороны критическим пересмоторомосновных положений в тактике лечения этих больных. Вчастности, это касалось обязательного применения ГКС, втом числе мегалодоз в остром периоде ЧМТ. С 1965 по 1972год была проведена серия клинических исследований,охватывающих большие группы больных, в которых не былодоказано положительного влияния ГКС на исход заболеванияпричерпно-мозговой травме [22-26-37-44]. В 80-хгодах другая серия исследований эффективности применениямега-доз ГКС (50-100мг/сутки) в лечение отёка мозгапри черепно-мозговой травме также не выявила преимуществкортикостероидныхпрепаратов[5-12].

В то же время, с рядом экспериментальныхисследований в 70-80-ые годы связано появлениеповышенного внимания к эффекту ГКС в при острой травмеспинного мозга [4-17]. На основании этих и более позднихисследований было обосновано экспериментально, а затем иклинически применениебольших доз метилпреднизолона востром периоде травмы спинного мозга [6-7].Эффективность применения метилпреднизолона ограниченапериодом времени в 8 часов от момента спинальной травмы.Более позднее начало лечения метилпреднизолономнецелесообразно, согласно данным международногопротокола, в силу преобладания отрицательных побочныхэффектов ГКС.

3.Показанияк примененияГКС внейрохирургии.

В настоящее время, в нейрохирургии, есть четыреосновных показания к применениюГКС:

1 – при проведении заместительнойгормональной терапии у больных с эндокринно-обменныминарушениями-

2 – в комплексе интенсивной терапии отёкаголовного мозга-

3 – терапия метилпреднизолоном согласномеждународного протокола лечения при спинальной травме востром периоде-

4 – применение ГКС в комплексе интенсивнойтерапии шока (при сепсисе, политравме идр.).

Накопленный клинический опыт применения ГКСтерапии у нейрохирургических больных позволилсформулировать основные положения этойтерапии.

Основные положения заместительной терапииГКС.

В условиях первичной недостаточности корынадпочечников (болезньАддисона) должны замещаться какминералокортикоидные так иглюкокортикоидныегормоны. В условияхвторичной недостаточности коры надпочечников необходимазаместительная терапия ГКС, тогда как синтез и секрецияминералокортикоидов обычно не изменены. Внормальных условиях кора надпочечников синтезирует от10-25мг.гидрокортизона (также известного как кортизол)и 1.5 - 4 мг кортикостерона в сутки. Отсюда заместительнаятерапия в покое (при отсутствии стресса) составляет - гидрокортизон: 20 мг (утром) + 10 мг(вечер) или преднизолон 5 мг (утром) + 2.5 мг(вечер).

Во время физиологического стресса в нормальныхусловиях кора надпочечников увеличивает секрециюгидрокортизона до 250-300 мг в сутки. Надпочечникипациентов, получающих длительную заместительнуюгормональную терапию, не в состоянии адекватно синтезироватьтребуемое количество ГКС. Это необходимо учитыватьпри развитии различных осложнений или изменении условийжизни больных. Так у пациентов с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойнедостаточностью в условиях развития инфекции мочевыводящих путей, ОРВИ необходимо удвоитьежедневно получаемую дозу до 40 мг гидрокортизона а приболее выраженном неблагополучии, как то развитие гриппа,малых хирургических вмешательствах (без применения общейанестезии) доза гидрокортизона должна быть увеличена до50 мг— 100 мг в сутки. В условиях мощногострессорного воздействия вызванного бактериальнымфактором (пневмонии, сепсис), тяжелой травмой,хирургическим вмешательством в условиях общей анестезии- необходима заместительная терапия в дозе 100 мггидрокортизона каждые 6-8 часов в течение 3 - 4 суток споследующим постепенным снижением дозировки всоответствии с разрешением стрессорного воздействия[24]. Следует помнить о том, что тактика снижениядозировок ГКС должна быть гибкой, индивидуальной поотношении к больному, желательно повторное определениеуровня кортизола в крови.

Особым аспектом проблемы заместительной терапииявляется применение ГКС в раннем послеоперационномпериоде. У больных с поражением диэнцефальных структур вследствиероста опухоли (краниофарингиомы, аденомы гипофиза идр.) одним из самых грозных осложненийпослеоперационного периода является остраянедостаточность функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы. Развитие этого осложнения в виде синдромаострой послеоперационной надпочечниковой недостаточностипроявляется выраженной нестабильностью артериальногодавления (ОПНД) с плохо контролируемым его снижением. Вэтих условиях заместительная терапия ГКС являетсяобязательным компонентом послеоперационной интенсивнойтерапии. Артериальная гипотензия при развитии синдромаОПНД для своей коррекции, помимо восполнения и контроляОЦК, требует применения высоких доз ГКС (до 10-15мг/кгмассы больного в пересчете на гидрокортизон) в сочетаниис введением дофамина (3-15 мкг/кг/мин) до достиженияэффекта стабилизации АД. Также следует учитывать, чтоначало терапии ГКС может усугубить клиническиепроявления несахарного диабета [13-15], что в своюочередь вызывая потерю осмотически свободной водыприводит к гиповолемии и водно-электролитнымнарушениям.

Дальнейшее снижение доз ГКС проводят на фонепродолженного дозированного в/в введения дофамина пристабилизации цифр АД. В качестве заместительной терапиииспользуют введение в комплекс применяемых средствпрепаратов Л-Допа. Следует учитывать, что назначение тиреоидныхгормонов до восполнения дефицита кортизола также можетпровоцировать развитие надпочечникового криза.

Длительное послеоперационное или амбулаторноеприменение ГКС является проблемой значительно болеерастянутой во времени и проводится, как правило,эндокринологом, так как связано с рядом специфическихособенностей и возможных осложнений. Так, припангипотпитуитаризме длительное применение кортизола икортикостерона приводит к задержке соли,жидкости, артериальной гипертензии и гипокалиемии. В то же время, погрешности вдиете, нарушения режима приема гормональных средств,внешние воздействия стрессорного характера, особенностиразвития организма больного могут приводить к срывукомпенсации со всеми вытекающими отсюда последствиямикак и в остром послеоперационном периоде. В связи с этимдлительное применение с заместительной целью требуетобязательного контроля эндокринолога, повторныхисследований гормонального фона и биохимиикрови.

4. Отмена ГКС препаратов.

Применение ГКС подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы, вызывая атрофию коры надпочечников. Еслитерапия стероидными гормонами прерывается внезапно,могут возникать клинические признаки надпочечниковой недостаточности отличные повыраженности от тех, что соответствуют ОПНД в раннемпослеоперационном периоде. Тем не менее, ихвозникновение в виде слабости, тошноты, артралгии,анорексии, артериальной гипотонии, ортостатического головокружения, можетпредшествовать серьезной декомпенсации в состояниибольных вплоть до развития Аддисонового криза.Восстановление гормональной активности корынадпочечников обычно следует за восстановлением функциигипофиза (базальный уровень АКТГ становится выше доповышения уровня кортизола).

Подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системызависит от особенностей и дозы ГКС, частоты еговведения, длительности терапии, темпа ее отмены.Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системымаловероятна при применении менее 40 мг преднизолона (или эквивалентной дозы другихгормональных препаратов), получаемого взрослым больным вутренние часы, в течение 7 дней. Атрофия корынадпочечников может возникать при применении больших дозГКС даже в течение 3-4 суток. Измерение уровня кортизолав крови больных в утренние часы может помочь в оценкестепени восстановления функции коры надпочечников, но непозволяет судить о возможности их реакций в условияхстресса [10].

Когда риск угнететения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системыневысок (как при проведении короткого курса терапиигормонами, в основном, в послеоперационном периоде унейрохирургических больных) ГКС безопасно отменить втечение 7-14 суток после назначения. При этом, если впроцессе отмены возникают ранее описанные симптомы,используют более &ldquo-консервативную&rdquo- схемуотмены (снижение дозы глюкокортикоидных препаратов - 2,5– 5 мг преднизолона каждые 3-7 дней). В том числе,более &ldquo-консервативную&rdquo- схему обычноприменяют при:

Видео: Антибактериальная терапия в ЛОР-практике: взгляд клинического фармаколога

1.нарастании очаговой неврологическойсимптоматики, связанной с перитуморозным отёком-

2.симптомах недостаточности со стороны системорганов-

3.присоединении инфекции или при необходимостилюбого, даже малоинвазивного хирургическоговмешательства.

Хотя применение ГКС в детской нейрохирургии вцелом имеет те же показания и ограничения, что и вовзрослом возрасте, но по мнению Andrews [1], вдетском возрасте отмена ГКС требует иногда болеедлительного периода времени, чем у взрослых больных. Каки у взрослых больных, основным ориентиром для снижениядозы и последующей отмены ГКС служит динамикаклинической картины заболевания и зоны перитуморозного отёка по данным КТ-, МРТ-исследований. Рекомендуемые дозы: 0.5-1мг/кг первоевведение (в/в или в/м), затем 0.25-0.5мг/кг в сутки, разделенныена 4 введения.

6.ГКС перпараты в лечении отёка головногомозга.

Тяжесть состояния нейроонкологических больных,независимо от того первичная ли это опухоль илиметастатическая, в большей степени обусловленаразвитиемперитуморозного отека и связанного с этимсиндрома внутричерепной гипертензии, чем воздействием самой опухоли[30-34-41-42].

Отёк головного мозга патофизиологически может бытьразделён на 3 типа (вазогенный, цитотоксический,интерстициальный). В клинических условиях этоподразделение достаточно условно, поскольку речь идет опревалировании того или иного компонента единогопроцесса отека мозга.

"Вазогенный" отёк. Развивается врезультате повреждения тканей головного мозга снарушением гемато—энцефалического барьера [31-41].В основе данного механизма развития отёка мозга лежатследующие патофизиологические механизмы: повышениепроницаемости капилляров- повышение давления вкапиллярах- накопление жидкости в интерстициальном пространстве. Первичноеповышение проницаемости капилляров головного мозгапроисходит в результате повреждения клеточных мембранэндотелия, активации эндотелиального пиноцитоза, повреждения соединений между эндотелиальными клетками. Повреждениеэндотелия является первичным, из-за непосредственнойтравмы, или вторичным, вследствии действия биоактивныхвеществ таких как брадикинин, гистамин, производные арахидоновой кислоты, гидроксильные радикалы,содержащие свободный кислород [11-20-21-29-35-41]. Такойтип последовательности развертывания событий характерендля развития перитуморозного отека, при котором внаибольшей степени выражена эффективностьпротивоотечного действия ГКС. Эффективность гормональнойпротивоотечной терапии также была показана внейрохирургии при ряде патологических состояний,сопровождаемых формированем перифокального отека,преимущественно &ldquo-вазогенного&rdquo- механизмаразвития. К ним относят: 1.Хирургическое лечениеэпилепсии (10 мг дексаметазона за 1 час дохирургического вмешательства, затем 10мг дексаметазонана следующее утро после хирургического вмешательства-

2.Цистицеркоз головного мозга - ГКС уменьшаютстепень выраженности перифокального отёка при примененииантигельминтных препаратов. Рекомендуемая доза16 мг дексаметазона в сутки с постепенной отменой втечении 14 дней [32].

3.Внутримозговые кровоизлияния с перифокальнымотёком вокруг зоны кровоизлияния. Рекомендуемая доза4 мг дексаметазона каждые 6 часов с постепенной отменойв течении 14 дней [3].

4.При абсцессах головного мозга ГКС, обычно неприменяются, так как снижают проницаемость капсулы дляантибактериальных препаратов. Однако, возможно ихприменение при выраженном масс-эффекте и перифокальном отёке [39].

5.При менингите ГКС уменьшают выраженностьвоспалительной реакции, снижая высвобождение токсическихцитокинов. Их применение при бактериальномменингите в настоящее время рекомендовано Американской академией педиатрии. У детей адъюнктивнаятерапия дексаметазоном по схеме 0.15мг/кг каждые 6часов в течении первых 4 дней проведенияантибактериальной терапии снижает риск потери слуха иотставания в умственном развитии, не влияя нараспространение инфекции. В настоящее время проводятсядополнительные исследования и пока рекомендованоиспользовать дексаметазон только у детей старше 2-хмесяцев. У взрослых применение ГКС при менингите обычноне рекомендуется [38].

Из синтетических аналогов ГКС, наиболее эффективенв терапии перитуморозного (вазогенного) отёка мозга дексаметазон, у которого максимально выраженэффект уменьшения площади перифокального отёка головногомозга. В таблице представлена сравнительнаяэффективность различных [24].

Таблица.

Сравнительная эффективность различныхГКС.

Противоотечный эффект максимально выражен упрепаратов с высокой ГКС активностью. Рекомендуемыедозы: 10 мг дексаметазона первое введение, затем 6 мг.каждые 6 часов, постепенно снижая дозу в течение 7-10дней после операции.

При развитии перитуморозного отёка, протекающего сповышением ВЧД и развитием явлений дислокации(латеральной или аксиальной) рекомендуется следующаясхема терапии дексаметазоном :

- первое введение 1 мг/кг, затем поддерживающаядоза 0.25 мг/кг каждые 6 часов. Такая доза сохраняется втечение 3х суток, затем быстро снижается. Отменапроизводится полностью через З суток, при отсутствииклинического эффекта. При других состояниях,сопровождаемых развитием отека мозга с преимущественноцитотоксическим и интерстициальным механизмом егоформирования не получено отчетливого положительного эффекта оттерапии ГКС [9-36].

Ряд особенностей имеет заместительная терапия ГКСв раннем послеоперационном периоде при удаленииопухолей диэнцефальной области:

гидрокортизон назначают в дозе заместительнойтерапии в комбинации с дексаметазоном в противоотечной дозе.

7.Применение ГКС при субарахноидальныхкровоизлияниях (САК).

При САК применение ГКС имеет следующиеособенности: а) дексаметазон уменьшает выраженностьболевого синдрома, однако, его влияние на отёк мозга приСАК не доказано- б) при развитии вазоспазма рекомендуютпроводить терапию ГКС в качестве противоотечногосредства уменьшающего образование свободно радикальныхпродуктов [16]- в) при проведении протокола по лечениювазоспазма при САК с использованием (3Н терапии) можетбыть назначен флудкортизон (2 мг/сутки, что в 10 разпревышает дозу при заместительной гормональной терапии)[2].

8.ГКС при черепно-мозговойтравме.

Многочисленными работами с использованиемпроспективного двойного слепого метода было показананеэффективность как обычных так и больших дозглюкокортикоидов в лечении тяжелой ЧМТ. Их применение востром периоде тяжелой ЧМТ вызывает гипергликемию,усиливает катаболические процессы, гипертермию, повышаетчастоту желудочно-кишечных кровотечений, угнетаетиммунную систему, способствуя развитиюгнойно-воспалительных осложнений [5-8-12-14-19-22-23-25-27-40].

Напротив, при травме спинного мозга в серииклинических исследований было доказано улучшениерезультатов исходов у больных при применении метилпреднизолона, если первое введениеданного препарата, было не позднее 8 часов послетравмы[8]. Это позволило включить терапиюметилпреднизолоном в качестве основного средства вмеждународный протокол по спинальной травме.Рекомендуемая схема введения метилпреднизолона притравме спинного мозга такова: 1. Начальная доза 30 мг/кгдолжная быть введена за 15 минут (раствор должен иметьконцентрацию 62,5 мг/мл)- 2. Затем следует 45 минутная пауза- 3.Далее продолжается постоянная инфузия метилпреднизолона 5.4 мг/кг/часв течение 23 часов. После этого гормоны неприменяют.

9. Побочные эффекты терапииГКС.

Чаще всего осложнения стероидной терапии встречаютсяпри длительном лечении, но могут возникать и при терапиикоротким курсом [33]. Эти осложнения включают:

1. Гастриты и стероидные язвы: частота ихвозникновения снижается при применении антацидныхсредств и Н2 -блокаторов (циметидин,ранитидин)-

2. Развитие синдрома Кушинга при длительномприменении гормонов включает ожирение, артериальнуюгипертензию, гирсутизм-

3. Иммносупрессия с возможным развитиеминфекционного процесса в том числе грибковойэтиологии-

4. Перфорация дивертикула сигмовидной кишки - частотавозникновения 0,7% [46].

5. Психомоторное возбуждение ("стероидный психоз")-

6. Некроз костей (аваскулярный) обычно приусловии длительного применения кортикостероидов-

7. Гиперкоагуляция из-за ингибирования активатора плазминогена-

8. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы, с риском развития надпочечниковойнедостаточности при отмене глюкокортикоидных препаратов-

9. Икота (иногда эффективно купируетсяхлорпромазином)-

10. Применение во время беременности может вызватьгипоплазию надпочечников уплода-

11. В детском возрасте длительное применениеглюкокортикоидов вызывает задержкуроста-

12. Трофические нарушения, нарушение заживленияран-

Видео: Ирина Вильевна Хубетова – к.мед.н., заведующая неврологическим отделением ООКБ - "ИНСУЛЬТ"

13. "Стероидныйдиабет"-

14. Слабость мускулатуры, особенно в дистальныхотделах конечностей-

15. Панкреатит-

16. Развитие катаракты-

17. Развитие эпидурального липоматоза с компрессиейспинного мозга (встречается относительноредко)-

1. Сегментация лейкоцитов, с развитиемлейкоцитоза в крови при отсутствии бактериальнойинфекции.

10.Заключение.

ГКС препараты в настоящее время занимают прочноеместо в арсенале средств интенсивной терапии унейрохирургических больных. Если к их применению упострадавших с черепно-мозговой травмой и больных снарушениями мозгового кровообращения по ишемическомутипу отношение не однозначное, имеются определенныеограничения, то у больных с опухолями головного мозга и,в особенности, поражающими гипоталамо-гипофизарнуюсистему, а также при острой спинальной травме, ГКСявляются обязательным компонентом интенсивной терапии.Накопленный клинический опыт применения ГКС принейрохирургической патологии оставляет невыясненнымимногие вопросы патофизиологии положительных эффектовгормонов. Выяснение этого, а также прогресс современнойфармакологии уже сейчас приводит к появлению вклинической практике новых более эффективныхлекарственных средств из группы ГКС и подобных имсредств. Все это определяет последующее клиническоеприменение производных ГКС в интенсивной терапии убольных с патологией центральной нервнойсистемы.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1.Andrews B.T. Pediatric Neurosurgical IntensiveCare. 1997. 310 p.

2.Aring C.D. Treatment of Aneurismal SubarachnoidHemorrage.// Arch. Neurol. 1990. V.47p.450-461.

3.Batjer H.H. Failure of Surgery to ImproveOutcome in Hypertensive Putaminal Hemorrage: AProspective Randomized Trial.// Arch.Neurol.1990.V.47p.1103-1106.

4.Black P: Experimental spinal cord injury inmonkeys: Comparison of steroids and hypothermia.// Surg.Form.1971.V.22 p.409.

5.Braakman R,, Schouten HJA, et al.: Megadosesteroids in severe head injury. Result of a prospectivedouble-blind clinical trial.// J. Neurosurg. 1983.V.58p.326-330.

6. Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF,, et al.:ARandomized, Controlled Trial of Methylprednisolon in theTreatment of Acute Spinal Cord Injury.// N.Engl.J. Med.1990.V.322 p.1405-1411.

7.Bracken MB, Collins WF Freeman DF, et al.Efficacy of methylprednisolone in acute spinal cordinjury.// JAMA.1984.V.251 p.45-52.

8.Bracken MB, Shepard MJ, Collins WF, et al.Methylprednisolone or Naloxone Treatment after AcuteSpinal Cord Injury. 1-Year Follow-Up Data.// J.Neurosurg.

1992.V.76 p.23-31.

9.Braughler JM, Hall ED: Current Application of"High-Dose" Steroid Therapy for CNS Injury.//J. Neurosurg. 1985.V.62 p.806-810.

10. Byyby R.L. Withdrawal from glucocorticoidTherapy.// N. Engl. J. Med. 1976. V.295p.30-32.

11.Chan P.H., Fishman R.A. Induction of brainedema following intracerebral injection of arachidonicacid.// Ann. Neurol.1983.V.13p.625-632.

12.Cooper P.R., Moody S., Clark W.K., et al.Dexamethasone and Severe Head Injury: Result aProspective Double-Blind Clinical Trial.// J.Neurosurg.1979.V.51 p.307-316.

13.Cozzi R. Endocrine Tests and Hormonal Therapyin Craniopharyngioma.// In: Cranipharyngima SurgicalTreatment. (ed) Broggi G.,Springer-Verlag, 1995. p132-143.

14.Dearden N.M.,, Gibson J.S. ,McDowall D.J.Effects of High Dose Dexamethasone on Outcome fromSevere Head Injury.// J. Neurosurg.1984.V.64p.81-88.

15.Donald D., Matson M.D., Crigler J.F.Jr.Management of Craniopharingioma in Childhood .// J.Neurosurg. 1969. V. 30. p 69-74.

16.DormanP.J., Sandercock P.A. Considerations in the design ofclinical trials of neuroprotective therapy in acutestroke.// Stroke. 1996.V.27p.1507-1515.

17.Ducker T.B. Experimental treatments of spinalcord injury.// J. Neurosurg. 1969. V.30p.693-698.

18.Eisenberg H.M., Barlow C.F., Lorenzo A.V.Effects of dexamethasone on altered brain vascularpermeability.// Arch. Neurol. 1970.V.23p.18-22.

19.FaupelG., Reulen H.J., Muller D., et al. Double-blind study onthe effects of steroids on severe closed head injury.//In: Pappius H.M., Feindel W. (eds): Dynamics of BrainEdema. New York: Springer-Verlag, 1976, p.337-343.

20.French L.A., Galicich J.H. The use steroid forcontrol of cerebral edema.// In: Clinical Neurosurgery.Baltimore, Md.: Williams & Wilkins, 1962.p.212-223.

21.French L.A. The use of steroids in thetreatment of cerebral edema.// Bull. NY Acad. Med.1966.V.42 p.301-311.

22.Giannota S.L., Wiess M.H., Apuzzo L.J. HighDose Glucocorticoids in Management of Severe HeadInjury.// J. Neurosurg. 1984.V.15p.497-501.

23.GobietW., Bock W.J., Liesgang J., et al: Treatment of acutecerebral edema with high dose of dexamethasone.// In:Beks J.W.F., Bosch D.A., Brock M. (eds): IntracranialPressure III. New York: Springer-Verlag, 1976. p231-235.

24. Greenberg M.S. Handbook of Neurosurgery, Thirdedition, 1993, p.854.

25.Gudeman S.K., Miller J.D., Becker D.P. Failureof high-dose steroid therapy to influence intracranialpressure in patients with severe head injury.// J.Neurosurg. 1979.V.51 p.301-306.

26.Gutterman P. Prognostic features in recoveryfrom traumatic decerebration.//

J. Neurosurg. 1970. V.32p.330-335.

27.Hall E.D.The neuroprotective pharmacology ofmethylprednisolone.//

J.Neurosurg. 1992. V.76 p.13- 22.

28.Hench P.S. The effect of adrenal cortex(17-hydroxy-11-dehydricorticisterone: Compound E) and ofpituitary adrenocorticotrophic hormone on rheumatoidarthritis. //Proc. Staff Meetings of the MayoClinic.1949. V.24 Issue 181. p 277-298.

29.Ikeda Y., Long D.M.. The molecular basis ofbrain injury and brain edema: the role of oxygen freeradicals.// Neurosurgery. 1990.V.27p.1-11.

30.Klatzo I.. Neuropathological aspects of brainedema.// J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1967.V.26p.1-15.

31.Kontos H.A., Wei E.P. Superoxyde production inexperimental brain injury.//

J. Neurosurg. 1986.V.64p.803-807.

32.Leblanc R., Knowles K.F. Neurocysticercosis:Surgical and Medical Management. //Neurosurgery. 1986.V.18 p. 419--27.

33.Marshall L.F.,King J.,Langfitt T.W. TheComplication of High Dose Corticosteroid Therapy inNeurosurgical Patients: A Prospective Study.// Ann.Neurol. 1977.V.1 p. 201-203.

34. Merritt"s textbook of neurology.-- 9th.1995. ed. L.P. Rowland.

35 Miller J.D. Traumatic brain swelling andedema.// In: Cooper P.R.(ed).Head Injury. 3rd ed.Baltimore, Md: Williiams & Willkins, 1993, p.331.

36.Pitts L.H.,Katkis J.V.// In: IntracranialPressure IV. Shulman K.,Marmarou A. (eds.).Springer-Verlag: Berlin. 1980. p.638-642.

37.Ransohoff J. The effects of steroids on brainedema in man.// In: Reulen H.J. (ed). Steroids and BrainEdema. New York, Springer -Verlag. 1972 p.211-218.

38.Rogers M.C.,Helfaer M.A.// In: Handbook ofPediatric Intensive Care. Williams & Wilkins. 1989.p. 457.

39.Rosenblum M.L., Hoff J.T., Norman D., et al.:Nonoperative Treatment of Brain Abscess in SelectedHigh-risk Patient.// J. Neurosurg. 1980.V.52p.217-225.

40. SaulT.G., Ducker T.B., Salcman M., et al: Steroids in severehead injury. A prospective randomized clinical trial.//J. Neurosurg. 1981.V.54 p.596-600.

41.Shapiro W.R., Hiesiger E.M.,Cooney G.A.,et al.Temporal effects of dexamethasone on blood-to-brain andblood-to-tumor transport of 14C-alpha-aminoisobutyricacid in rat C6 glioma.// J. Neurooncol. 1990.V.8p.197-204.

42.Shapiro W.R.,Posner J.B. Corticosteroidhormones. Effects in experimental brain tumor.// Arch.Neurol. 1974.V.30 p. 217-221.

43.Shurmann K., Reulen M.J.// In: Steroids andBrain Edema. 1972. p. 307.

44.Sparacio R.R. Methylprednisolone sodiumsuccinate in acute craniocerebral trauma.// Surg.Gynecol. Obstet. 1965.V.121 p. 513-516.

45.Wahl M.,Unterberg A.,Baethman A. et al.Mediators of blood-brain barrier dysfunction andformation of vasogenic brain edema.// J.CBF &Metab.1988.V. 8 p.621-634.

46.Weiner H.L., Rezai A.R., Cooper P.R. Sigmoiddiverticul perforation in neurosurgical patientreceiving High-Dose Corticosteroids.//Neurosurgery.1993.V. 33 p. 40-43.

Савин И.А., Амчеславский В.Г., Троицкий А.П., Горячев А.С., Фокин М.С., Емельянов В.К., Куликовский В.П

НИИ нейрохирургии им Н.Н. Бурденко РАМН, Москва

1.Введение.

На протяжении последних50-ти летстероидныегормоны являются неотъемлемой частью терапии большинствакритических состояний в реанимации и интенсивнойтерапии. В нейрохирургии применение стероидных препаратов открыло поистине новые возможности в лечениебольных онкологическими заболеваниями ЦНС принципиальноулучшив результаты лечения.

2. Историявопроса.

В 1945 годуPrados,Strowger и Feindel впервые обнаружили, чтовведениемкортикостероидов можно предотвратить развитиеотёка мозга. В экспериментах этих исследователейэкстракты коры надпочечников препятствовали развитиюотёка мозга, связанного с воздействием воздуха наобнаженное полушарие. Позднее, данные этой работы былиподтвержденыGrenell иMcCawlaw,Grenel иMendelsohn, которые обнаружили, что подвлиянием кортикостероидов нормализуется повышеннаяпроницаемость сосудов головного мозга. Эти исследованияположили начало применениюглюкокортикоидных гормонов(ГКС) в нейрохирургии при лечении отёка головного мозга[28-43].

Одно из первых упоминаний об использовании ГКС влечениинейроонкологических больных датируеться1950 годом, когда для клинической практики сталидоступныАКТГ икортизон [15]. В 1968 годуMatson иCriglerпредставили подробное описание новой стратегии влечении, основываясь на опыте применения ГКС у 57больных с>краниофарингиомой. Терапиякортизоном, получившая названиезаместительной, позволила радикально удалятькраниофарингиомы, значительно снизивпослеоперационную летальность (практически на 50%) иознаменовав новый этап в лечении при даннойпатологии.

70-е годы были отмечены, с одной сторонынакоплением значительного опыта в лечении больных стяжелой ЧМТ накопленного на основе корпоративныхисследований, с другой стороны критическим пересмоторомосновных положений в тактике лечения этих больных. Вчастности, это касалось обязательного применения ГКС, втом числе мегалодоз в остром периоде ЧМТ. С 1965 по 1972год была проведена серия клинических исследований,охватывающих большие группы больных, в которых не былодоказано положительного влияния ГКС на исход заболеванияпричерпно-мозговой травме [22-26-37-44]. В 80-хгодах другая серия исследований эффективности применениямега-доз ГКС (50-100мг/сутки) в лечение отёка мозгапри черепно-мозговой травме также не выявила преимуществкортикостероидныхпрепаратов[5-12].

В то же время, с рядом экспериментальныхисследований в 70-80-ые годы связано появлениеповышенного внимания к эффекту ГКС в при острой травмеспинного мозга [4-17]. На основании этих и более позднихисследований было обосновано экспериментально, а затем иклинически применениебольших доз метилпреднизолона востром периоде травмы спинного мозга [6-7].Эффективность применения метилпреднизолона ограниченапериодом времени в 8 часов от момента спинальной травмы.Более позднее начало лечения метилпреднизолономнецелесообразно, согласно данным международногопротокола, в силу преобладания отрицательных побочныхэффектов ГКС.

3.Показанияк примененияГКС внейрохирургии.

В настоящее время, в нейрохирургии, есть четыреосновных показания к применениюГКС:

1 – при проведении заместительнойгормональной терапии у больных с эндокринно-обменныминарушениями-

2 – в комплексе интенсивной терапии отёкаголовного мозга-

3 – терапия метилпреднизолоном согласномеждународного протокола лечения при спинальной травме востром периоде-

4 – применение ГКС в комплексе интенсивнойтерапии шока (при сепсисе, политравме идр.).

Накопленный клинический опыт применения ГКСтерапии у нейрохирургических больных позволилсформулировать основные положения этойтерапии.

Основные положения заместительной терапииГКС.

В условиях первичной недостаточности корынадпочечников (болезньАддисона) должны замещаться какминералокортикоидные так иглюкокортикоидныегормоны. В условияхвторичной недостаточности коры надпочечников необходимазаместительная терапия ГКС, тогда как синтез и секрецияминералокортикоидов обычно не изменены. Внормальных условиях кора надпочечников синтезирует от10-25мг.гидрокортизона (также известного как кортизол)и 1.5 - 4 мг кортикостерона в сутки. Отсюда заместительнаятерапия в покое (при отсутствии стресса) составляет - гидрокортизон: 20 мг (утром) + 10 мг(вечер) или преднизолон 5 мг (утром) + 2.5 мг(вечер).

Во время физиологического стресса в нормальныхусловиях кора надпочечников увеличивает секрециюгидрокортизона до 250-300 мг в сутки. Надпочечникипациентов, получающих длительную заместительнуюгормональную терапию, не в состоянии адекватно синтезироватьтребуемое количество ГКС. Это необходимо учитыватьпри развитии различных осложнений или изменении условийжизни больных. Так у пациентов с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойнедостаточностью в условиях развития инфекции мочевыводящих путей, ОРВИ необходимо удвоитьежедневно получаемую дозу до 40 мг гидрокортизона а приболее выраженном неблагополучии, как то развитие гриппа,малых хирургических вмешательствах (без применения общейанестезии) доза гидрокортизона должна быть увеличена до50 мг— 100 мг в сутки. В условиях мощногострессорного воздействия вызванного бактериальнымфактором (пневмонии, сепсис), тяжелой травмой,хирургическим вмешательством в условиях общей анестезии- необходима заместительная терапия в дозе 100 мггидрокортизона каждые 6-8 часов в течение 3 - 4 суток споследующим постепенным снижением дозировки всоответствии с разрешением стрессорного воздействия[24]. Следует помнить о том, что тактика снижениядозировок ГКС должна быть гибкой, индивидуальной поотношении к больному, желательно повторное определениеуровня кортизола в крови.

Особым аспектом проблемы заместительной терапииявляется применение ГКС в раннем послеоперационномпериоде. У больных с поражением диэнцефальных структур вследствиероста опухоли (краниофарингиомы, аденомы гипофиза идр.) одним из самых грозных осложненийпослеоперационного периода является остраянедостаточность функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы. Развитие этого осложнения в виде синдромаострой послеоперационной надпочечниковой недостаточностипроявляется выраженной нестабильностью артериальногодавления (ОПНД) с плохо контролируемым его снижением. Вэтих условиях заместительная терапия ГКС являетсяобязательным компонентом послеоперационной интенсивнойтерапии. Артериальная гипотензия при развитии синдромаОПНД для своей коррекции, помимо восполнения и контроляОЦК, требует применения высоких доз ГКС (до 10-15мг/кгмассы больного в пересчете на гидрокортизон) в сочетаниис введением дофамина (3-15 мкг/кг/мин) до достиженияэффекта стабилизации АД. Также следует учитывать, чтоначало терапии ГКС может усугубить клиническиепроявления несахарного диабета [13-15], что в своюочередь вызывая потерю осмотически свободной водыприводит к гиповолемии и водно-электролитнымнарушениям.

Дальнейшее снижение доз ГКС проводят на фонепродолженного дозированного в/в введения дофамина пристабилизации цифр АД. В качестве заместительной терапиииспользуют введение в комплекс применяемых средствпрепаратов Л-Допа. Следует учитывать, что назначение тиреоидныхгормонов до восполнения дефицита кортизола также можетпровоцировать развитие надпочечникового криза.

Длительное послеоперационное или амбулаторноеприменение ГКС является проблемой значительно болеерастянутой во времени и проводится, как правило,эндокринологом, так как связано с рядом специфическихособенностей и возможных осложнений. Так, припангипотпитуитаризме длительное применение кортизола икортикостерона приводит к задержке соли,жидкости, артериальной гипертензии и гипокалиемии. В то же время, погрешности вдиете, нарушения режима приема гормональных средств,внешние воздействия стрессорного характера, особенностиразвития организма больного могут приводить к срывукомпенсации со всеми вытекающими отсюда последствиямикак и в остром послеоперационном периоде. В связи с этимдлительное применение с заместительной целью требуетобязательного контроля эндокринолога, повторныхисследований гормонального фона и биохимиикрови.

4. Отмена ГКС препаратов.

Применение ГКС подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойсистемы, вызывая атрофию коры надпочечников. Еслитерапия стероидными гормонами прерывается внезапно,могут возникать клинические признаки надпочечниковой недостаточности отличные повыраженности от тех, что соответствуют ОПНД в раннемпослеоперационном периоде. Тем не менее, ихвозникновение в виде слабости, тошноты, артралгии,анорексии, артериальной гипотонии, ортостатического головокружения, можетпредшествовать серьезной декомпенсации в состояниибольных вплоть до развития Аддисонового криза.Восстановление гормональной активности корынадпочечников обычно следует за восстановлением функциигипофиза (базальный уровень АКТГ становится выше доповышения уровня кортизола).

Подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системызависит от особенностей и дозы ГКС, частоты еговведения, длительности терапии, темпа ее отмены.Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системымаловероятна при применении менее 40 мг преднизолона (или эквивалентной дозы другихгормональных препаратов), получаемого взрослым больным вутренние часы, в течение 7 дней. Атрофия корынадпочечников может возникать при применении больших дозГКС даже в течение 3-4 суток. Измерение уровня кортизолав крови больных в утренние часы может помочь в оценкестепени восстановления функции коры надпочечников, но непозволяет судить о возможности их реакций в условияхстресса [10].

Когда риск угнететения функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системыневысок (как при проведении короткого курса терапиигормонами, в основном, в послеоперационном периоде унейрохирургических больных) ГКС безопасно отменить втечение 7-14 суток после назначения. При этом, если впроцессе отмены возникают ранее описанные симптомы,используют более &ldquo-консервативную&rdquo- схемуотмены (снижение дозы глюкокортикоидных препаратов - 2,5– 5 мг преднизолона каждые 3-7 дней). В том числе,более &ldquo-консервативную&rdquo- схему обычноприменяют при:

1.нарастании очаговой неврологическойсимптоматики, связанной с перитуморозным отёком-

2.симптомах недостаточности со стороны системорганов-

3.присоединении инфекции или при необходимостилюбого, даже малоинвазивного хирургическоговмешательства.

Хотя применение ГКС в детской нейрохирургии вцелом имеет те же показания и ограничения, что и вовзрослом возрасте, но по мнению Andrews [1], вдетском возрасте отмена ГКС требует иногда болеедлительного периода времени, чем у взрослых больных. Каки у взрослых больных, основным ориентиром для снижениядозы и последующей отмены ГКС служит динамикаклинической картины заболевания и зоны перитуморозного отёка по данным КТ-, МРТ-исследований. Рекомендуемые дозы: 0.5-1мг/кг первоевведение (в/в или в/м), затем 0.25-0.5мг/кг в сутки, разделенныена 4 введения.

6.ГКС перпараты в лечении отёка головногомозга.

Тяжесть состояния нейроонкологических больных,независимо от того первичная ли это опухоль илиметастатическая, в большей степени обусловленаразвитиемперитуморозного отека и связанного с этимсиндрома внутричерепной гипертензии, чем воздействием самой опухоли[30-34-41-42].

Отёк головного мозга патофизиологически может бытьразделён на 3 типа (вазогенный, цитотоксический,интерстициальный). В клинических условиях этоподразделение достаточно условно, поскольку речь идет опревалировании того или иного компонента единогопроцесса отека мозга.

"Вазогенный" отёк. Развивается врезультате повреждения тканей головного мозга снарушением гемато—энцефалического барьера [31-41].В основе данного механизма развития отёка мозга лежатследующие патофизиологические механизмы: повышениепроницаемости капилляров- повышение давления вкапиллярах- накопление жидкости в интерстициальном пространстве. Первичноеповышение проницаемости капилляров головного мозгапроисходит в результате повреждения клеточных мембранэндотелия, активации эндотелиального пиноцитоза, повреждения соединений между эндотелиальными клетками. Повреждениеэндотелия является первичным, из-за непосредственнойтравмы, или вторичным, вследствии действия биоактивныхвеществ таких как брадикинин, гистамин, производные арахидоновой кислоты, гидроксильные радикалы,содержащие свободный кислород [11-20-21-29-35-41]. Такойтип последовательности развертывания событий характерендля развития перитуморозного отека, при котором внаибольшей степени выражена эффективностьпротивоотечного действия ГКС. Эффективность гормональнойпротивоотечной терапии также была показана внейрохирургии при ряде патологических состояний,сопровождаемых формированем перифокального отека,преимущественно &ldquo-вазогенного&rdquo- механизмаразвития. К ним относят: 1.Хирургическое лечениеэпилепсии (10 мг дексаметазона за 1 час дохирургического вмешательства, затем 10мг дексаметазонана следующее утро после хирургического вмешательства-

2.Цистицеркоз головного мозга - ГКС уменьшаютстепень выраженности перифокального отёка при примененииантигельминтных препаратов. Рекомендуемая доза16 мг дексаметазона в сутки с постепенной отменой втечении 14 дней [32].

3.Внутримозговые кровоизлияния с перифокальнымотёком вокруг зоны кровоизлияния. Рекомендуемая доза4 мг дексаметазона каждые 6 часов с постепенной отменойв течении 14 дней [3].

4.При абсцессах головного мозга ГКС, обычно неприменяются, так как снижают проницаемость капсулы дляантибактериальных препаратов. Однако, возможно ихприменение при выраженном масс-эффекте и перифокальном отёке [39].

5.При менингите ГКС уменьшают выраженностьвоспалительной реакции, снижая высвобождение токсическихцитокинов. Их применение при бактериальномменингите в настоящее время рекомендовано Американской академией педиатрии. У детей адъюнктивнаятерапия дексаметазоном по схеме 0.15мг/кг каждые 6часов в течении первых 4 дней проведенияантибактериальной терапии снижает риск потери слуха иотставания в умственном развитии, не влияя нараспространение инфекции. В настоящее время проводятсядополнительные исследования и пока рекомендованоиспользовать дексаметазон только у детей старше 2-хмесяцев. У взрослых применение ГКС при менингите обычноне рекомендуется [38].

Из синтетических аналогов ГКС, наиболее эффективенв терапии перитуморозного (вазогенного) отёка мозга дексаметазон, у которого максимально выраженэффект уменьшения площади перифокального отёка головногомозга. В таблице представлена сравнительнаяэффективность различных [24].

Таблица.

Сравнительная эффективность различныхГКС.

Противоотечный эффект максимально выражен упрепаратов с высокой ГКС активностью. Рекомендуемыедозы: 10 мг дексаметазона первое введение, затем 6 мг.каждые 6 часов, постепенно снижая дозу в течение 7-10дней после операции.

При развитии перитуморозного отёка, протекающего сповышением ВЧД и развитием явлений дислокации(латеральной или аксиальной) рекомендуется следующаясхема терапии дексаметазоном :

- первое введение 1 мг/кг, затем поддерживающаядоза 0.25 мг/кг каждые 6 часов. Такая доза сохраняется втечение 3