Надпочечниковая недостаточность, лечение и симптомы, диагностика, причины, признаки

Причины надпочечниковой недостаточности

Надпочечниковая недостаточность развивается при дефиците глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Причиной этого может быть повреждение коры надпочечников либо дефицит АКТГ. Повреждения коры, как правило, затрагивают все три ее функциональные зоны, так что снижается секреция глюкокортикоидов, минералокортикоидов и андрогенов. Напротив, при подавлении секреции кортиколиберина или АКГТ снижается секреция только глюкокортикоидов и андрогенов — секреция минералокортикоидов от АКТГ не зависит.

Повреждение коры надпочечников может быть вызвано разными причинами, в том числе аутоиммунным адреналитом, инфекцией и объемными образованиями. У молодых мужчин первичная надпочечниковая недостаточность может быть следствием адренолейкодистрофии, редкого Х-сцепленного наследственного заболевания, которое характеризуется дефицитом транспортного белка пероксисомных мембран. При этом в ЦНС и надпочечниках накапливаются жирные кислоты с очень длинной цепью- их уровень в крови также повышается, что можно выявить как повышенное содержание в плазме церотиновой кислоты. Клинические проявления заболевания отличаются разнообразием: у детей наблюдаются когнитивные расстройства и нарушения равновесия и походки, у взрослых — признаки демиелинизации спинного мозга и периферических нервов. В обоих случаях накопление в коре надпочечников жирных кислот с очень длинной цепью нарушает опосредованную АКТГ внутриклеточную передачу сигнала. Современный взгляд на патогенез, и генетическую основу болезни Адцисона изложен в обзоре Mitchell и Реагсе. Здесь эти наследственные заболевания рассматриваться не будут, за исключением врожденной гиперплазии коры надпочечников, речь о которой пойдет ниже. В развивающихся странах, где широко распространен туберкулез, именно он чаще всего вызывает надпочечниковую недостаточность. Однако ее причиной могут стать и другие гранулематозы, например гистоплазмоз, кокцидиоидоз и североамериканский бластомикоз, а также оппортунистические инфекции при СПИДе (например, цитомегаловирусная). При надпочечниковой недостаточности инфекционного происхождения надпочечники при КТ часто увеличены.

В развитых странах,где туберкулез редок, более 80% случаев надпочечниковой недостаточности обусловлены аутоиммунным адреналитом- он может быть изолированным или развиваться в рамках одного из аутоиммунных полигландулярных синдромов.

Вторичная надпочечниковая недостаточность, как правило, бывает следствием избытка глюкокортикоидов (экзогенных или эндогенных), который подавляет секрецию кортиколиберина и АКТГ и ведет к атрофии надпочечников. При терапии глюкокортикоидами после отмены препарата надпочечники, хотя их функция по сути и не нарушена, не могут секретировать глюкокортикоиды в достаточном количестве до тех пор, пока деятельность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы полностью не восстановится. Секреция кортиколиберина и АКТГ может нарушаться также при органических поражениях гипоталамуса и гипофиза.

Симптомы и признаки надпочечниковой недостаточности

Причиной острой первичной надпочечниковой недостаточности могут послужить метастазы или кровоизлияние в надпочечники либо инфекция. У больных наблюдаются артериальная гипотония, лихорадка, гиперкалиемия, гипернатриемия и гипогликемия. Иногда им ставят ошибочный диагноз септического шока. При хронической первичной надпочечниковой недостаточности больные жалуются на постоянное недомогание, утомляемость, потерю аппетита, похудание, боли в спине и суставах, говорят, что едят очень много соли. Характерный симптом — гиперпигментация открытых участков тела, а также сосков, ладонных складок, разгибательных поверхностей рук и ног, рубцов, слизистой рта и влагалища, обусловленная усиленной продукцией проопиомеланокортина. Вторичную надпочечниковую недостаточность отличает от первичной отсутствие гиперпигментации и симптомов дефицита минералокортикоидов.

Диагностика надпочечниковой недостаточности

Современные европейские рекомендации утверждают необходимость комбинированного исследования кортизола и АКТГ плазмы. В сомнительных случаях рекомендована проба с тетракозактидом. В то же время при легкой или недавно развившейся вторичной надпочечниковой недостаточности (надпочечники не атрофированы) реакция на обычно применяемую высокую (250 мкг) дозу аналога АКТГ тетракозактида близка к норме. Поэтому было предложено использовать более низкую дозу тетракозактида — 1 мкг. В этом случае при частично атрофированных надпочечниках реакция будет слабее, чем в норме. К сожалению, фармацевтическая промышленность не выпускает тетракозактид в таких дозах, поэтому врач должен сам разводить препарат, а значит, при проведении пробы возможны количественные ошибки. Применяется также проба с инсулином, с помощью которой можно оценить состояние всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Эта проба способна спровоцировать стенокардию или эпилептический припадок в случае предрасположенности к ним, поэтому пожилым ее лучше не проводить. Поскольку гипогликемия может представлять опасность для больного, проба требует присутствия дополнительного медицинского персонала и стоит дороже, чем пробы с АКТГ. Следует заметить, что в современные рекомендации проба с инсулином не входит. Один общий недостаток всех перечисленных методов — отсутствие единого взгляда на то, какую реакцию следует считать нормальной.

Установив наличие надпочечниковой недостаточности, по уровню АКТГ в плазме определяют, первичная она или вторичная. При вторичной недостаточности уровень АКТГ низкий (менее 10 пг/мл), а при первичной — повышен. Кроме того, для первичной надпочечниковой недостаточности характерны гиперкалиемия и высокая активность ренина плазмы. Обязательно нужно выяснить причину надпочечниковой недостаточности. Аутоиммунный адреналит можно выявить по наличию антител к 21-гидроксилазе. У мужчин с подозрением на адренолейкодистрофию в крови измеряют уровень жирных кислот.

Поздняя диагностика, неверный диагноз

У пациентов с ХНН при постепенном снижении функции надпочечников диагноз часто остается неясным в течение длительного времени. «Масками» ХНН могут быть хроническая артериальная гипотензия, синдром хронической усталости и др. Насторожить врача и заставить исключить ХНН должно сочетание артериальной гипотензии с:

1. гиперпигментацией кожи, в первую очередь складок, послеоперационных рубцов, ареол сосков (отсутствует при вторичной/гипофизарной ХНН, но это состояние встречается значительно реже);
2. повышенным солевым аппетитом;
3. гиперкалиемией, гипонатриемией, гипогликемией.

При прогрессирующем снижении продукции гормонов надпочечниками развивается криз острой надпочечниковой недостаточности (ОНН- аддиссонический криз), «масками» которого могут быть кишечная инфекция.

«Маской» аддиссонического криза также может быть острая сердечно-сосудистая недостаточность или поражение ЦНС (судороги, менингеальный синдром, очаговая неврологическая симптоматика, бред, галлюцинации, нарушения сознания).

ОНН может развиваться при поражении надпочечников в критических состояниях (75 % больных с искусственной вентиляцией легких продолжительностью более суток, менингококцемия, травма и геморрагический шок, тяжелая печеночная недостаточность. При этом ОНН также часто не диагностируется, а ее проявления — артериальная гипотензия, азотемия и угнетение сознания — расцениваются как полиорганная недостаточность. О патогномоничных для ОНН симптомах говорить не приходится, но настораживающими ее признаками могут быть: артериальная гипотензия, гипогликемия, послеоперационная лихорадка в отсутствие выявляемого очага инфекции, гипонатриемия и гиперкалиемия (но последние могут маскироваться проводимой инфузионной терапией).

Использование для диагностики хронической надпочечниковой недостаточности однократного определения уровня кортизола крови

Поскольку базальный (нестимулированный) уровень кортизола в крови вариабелен, он не служит надежным диагностическим маркером ХНН (за исключением значительно сниженных показателей). При подозрении на ХНН необходимо определить суточную экскрецию с мочой свободного кортизола. Однако при вторичной ХНН (гипофизарного генеза) экскреция свободного кортизола с мочой может быть в норме, и для выявления заболевания потребуется выполнение стимуляционных проб. Эти и другие стимуляционные пробы необходимы также для дифференциальной диагностики первичной и вторичной ХНН.

При подозрении на ОНИ такой возможности обычно нет, и в качестве критерия диагноза рассматривается явно сниженный (< 277 нмоль/л, или 10 мкг/дл) уровень общего кортизола крови в произвольное время, при возможности проведения пробы с тетракозактидом (что малодоступно в повседневной практике отделения реанимации) — недостаточный прирост уровня кортизола в условиях теста.

Лечение надпочечниковой недостаточности

При острой надпочечниковой недостаточности помимо в/в введения гидрокортизона в высоких дозах проводится инфузионная терапия и другое необходимое лечение.

При хронической надпочечниковой недостаточности назначают гидрокортизон. Другие глюкокортикоиды, особенно преднизон, выводятся из организма медленнее и лучше снимают утомляемость при равномерном распределении суточной дозы. Однако доступный набор дозировок этих препаратов ограничен, что затрудняет подбор дозы, поэтому преднизон рекомендован только в отдельных случаях.

Заместительная терапия минералокортикоидами рекомендована большинству больных (при беременности доза может достигать 500 мкг в третьем триместре ввиду способности прогестерона подавлять минералокортикоидную активность). Доза зависит от того, обладает ли назначенный параллельно глюкокортикоид минералокортикоидной активностью (гидрокортизон обладает, дексаметазон — нет), и от потребления поваренной соли.

При первичной надпочечниковой недостаточности наблюдается также дефицит дегидроэпиандростерона- в одном исследовании 50 мг/сут дегидроэпиандростерона внутрь улучшали самочувствие, снижали утомляемость, депрессию и тревожность. У женщин к тому же усиливалось половое влечение и повышалось удовлетворение от половой жизни, а у мужчин такого эффекта не наблюдалось. На основании имеющихся рандомизированных исследований рекомендации по терапии первичной надпочечниковой недостаточности от 2013 г. констатируют недостаток данных для рутинного назначения андрогенов данной категории больных. При необходимости возможно назначение ДГЭА внутрь в дозе 10—50 мг/сут.

При заместительной терапии глюкокортикоидами больные должны знать о том, что следует строго соблюдать режим лечения, а также постоянно носить опознавательный браслет или медальон с указанием диагноза. Больных и членов их семей предупреждают также, что при стрессе и сопутствующих заболеваниях необходимо повышать дозу глюкокортикоидов, а в тяжелых случаях может потребоваться срочное в/м введение гидрокортизона- для таких ситуаций выпускают заранее заполненные шприцы с препаратом.

Данных, подтверждающих целесообразность повышения дозы глюкокортикоидов при сопутствующих заболеваниях и операциях, немного, однако этой рекомендации никто не отменял. При рвоте, тяжелом поносе или падении АД прежде, чем перевозить больного в медицинское учреждение, ему следует в/м ввести гидрокортизон. При лихорадке или тошноте принято удваивать суточную дозу- при небольших вмешательствах в этом нет необходимости (однако уже при стоматологических процедурах рекомендуется дополнительная доза за 1 ч до начала вмешательства). При более обширных вмешательствах (хирургические операции, травма, роды), непосредственно перед началом анестезии вводят 100 мг гидрокортизона парентерально с последующим постепенным переводом на прием внутрь.

К сожалению, оценить адекватность заместительной терапии не так просто. Следят за появлением симптомов избытка или, наоборот, дефицита глюкокортикоидов. Уровень кортизола в плазме при лечении гидрокортизоном быстро снижается, и по нему нельзя судить о том, правильно ли подобрана доза. Экскреция свободного кортизола с мочой — тоже ненадежный показатель, хотя, если она очень высока, то дозу надо снизить. О передозировке говорят также признаки синдрома Кушинга или остеопения. Дозу минералокортикоидов корректируют так, чтобы активность ренина плазмы была в пределах нормы. Если сохраняются повышенная потребность в поваренной соли или артериальная гипотония, то прежде, чем повысить дозу глюкокортикоидов, нужно измерить активность ренина плазмы, скорректировать дозу флудрокортизона и повысить количество соли в рационе, иначе возможна передозировка. На передозировку дегидроэпиандростерона могут указывать гирсутизм, угри или другие симптомы гиперандрогении.

Универсального гормонального или биохимического показателя, который можно было бы использовать для оценки адекватности заместительной терапии при ХНН, не существует. Поэтому главный критерий эффективности лечения — исчезновение (отсутствие) клинических проявлений надпочечниковой недостаточности: слабости, немотивированной утомляемости, тошноты, артериальной гипотензии.

Применение для заместительной терапии только глюкокортикоидов

При поражении ткани надпочечников нарушается выработка не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов и андрогенов. Основным глюкокортикоидным препаратом для заместительной терапии служит гидрокортизон (по химической структуре идентичный кортизолу), который обладает и небольшой минералокортикоидной активностью.

Однако при проведении заместительной терапии только гидрокортизоном с целью устранить проявления дефицита минералокортикоидов (артериальная гипотензия, слабость, повышенный солевой аппетит) приходится применять дозы препарата, вызывающие симптомы передозировки глюкокортикоидов (лекарственный синдром Кушинга).

Применявшийся в нашей стране в прошлом препарат дезоксикортикостерон-ацетата (ДОКСА) был недостаточно эффективен как минералокортикоид.

С появлением (в 1990-е годы) флудрокортизона (Кортинефф) эта проблема была решена.

Однако до сих пор значительная часть пациентов с ХНН не получает флудрокортизон в составе заместительной терапии.

Любое острое заболевание (травма, инфекция, инфаркт миокарда и др.) требует увеличения выработки глюкокортикоидов надпочечниками. У пациента, получающего заместительную терапию, в этой ситуации необходимо увеличение дозы препарата, т. к. в противном случае вероятно развитие криза ОНН. В относительно нетяжелых случаях пациент может и должен проводить коррекцию дозы пероральных препаратов самостоятельно, в тяжелых — необходим переход на парентеральное введение глюкокортикоидов (в стационаре).

Принципы коррекции дозы:

• Увеличение дозы не проводится при заболеваниях легкой степени тяжесть (например, ОРВИ без повышения температуры тела).
• При заболеваниях средней тяжести дозу увеличивают до 3 таблеток в сутки (что соответствует 15 мг преднизолона или 30 мг гидрокортизона) и снижают до исходной через 24 ч после выздоровления.
• При тяжелом состоянии (полостная операция, травма, тяжелое заболевание) — переход на парентеральное введение. После выздоровления или стабилизации состояния дозу постепенно уменьшают на 50 % в сутки до исходной.
• При очень тяжелом состоянии — гидрокортизон ± флудрокортизон (0,05 мг/сут) не менее 7 дней.

Аналогичная коррекция доз требуется и пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами.

Внутримышечное введение суспензии гидрокортизона для лечения острой надпочечниковой недостаточности

Суспензия гидрокортизона (для внутримышечного и внутрисуставного введения) — препарат пролонгированного действия с замедленным высвобождением для ревматологической практики. В силу простоты в производстве он более дешев, чем растворимые препараты гидрокортизона (Солукортеф), и имеется в большинстве медицинских учреждений. Однако для лечения ОНН или профилактики аддиссонического криза при ХНН он непригоден из-за медленного высвобождения действующего вещества и низкой его концентрации в крови пациента. При переходе (согласно описанным выше рекомендациям) с перорального приема гидрокортизона на парентеральное введение (в виде указанного препарата) велик риск получить не повышение, а снижение плазменной концентрации глюкокортикоидов и усугубление надпочечниковой недостаточности.

Вторичная надпочечниковая недостаточность часто сочетается с вторичным гипотиреозом.

Важно: надпочечниковая недостаточность сочетается с гипотиреозом не только при гипофизарном (вторичном) генезе этих состояний.

Аутоиммунное поражение надпочечников может сочетаться с аналогичным поражением других эндокринных органов, в частности паращитовидных желез (при аутоиммунном полигландулярном синдроме). При этом ХНН в определенной степени маскирует проявления гипопаратиреоза.