Костная болезнь педжета (деформирующий остоз)

Болезнь Педжета — это очаговый дефект обновления костной ткани, приводящий к резкому ускорению ее обмена, нарушению ее строения, а иногда — и к выраженным деформациям.

Будучи очаговой патологией, болезнь Педжета, строго говоря, не относится к метаболическим болезням костей. Она широко распространена в северной Европе, особенно в Англии и Германии, часто встречается и в США, но практически отсутствует в Африке и Азии.

Этиология
Считается, что болезнь Педжета с ее поздним началом и очаговым поражением скелета является медленно текущей хронической вирусной инфекцией костной ткани. В остеокластах при этом заболевании находят включения, напоминающие парамиксовирусы, а также транскрипты вируса кори. Однако инфекционная природа болезни Педжета требует более убедительных доказательств. Отмечена наследственная предрасположенность к этому заболеванию- по данным ряда исследований, оно выявляется у ближайших родственников почти 20% больных. Таким образом, патогенетические механизмы болезни Педжета могут быть различными.

Патоморфология
На микроскопическом уровне болезнь характеризуется высоким содержанием сосудов и клеток в костной ткани, что согласуется с ее повышенной метаболической активностью. Иногда видны огромные остеокласты причудливой формы, содержащие до 100 ядер на клетку. Поскольку остеокласты действуют хаотически, это приводит к мозаичному характеру обновления костных пластинок. При болезни Педжета (как и при других состояниях ускоренного обмена костной ткани) обнаруживаются обызвествленные беспорядочно расположенные пучки коллагеновых волокон (ретикулофиброзная костная ткань).

Патогенез
Болезнь начинается с нарушения костной резорбции. Изменяются не только количество и функция остеокластов. При некоторых формах заболевания на ранней резорбтивной стадии остеолиз не сопровождается соответствующей реакцией остеобластов. Однако ингибиторы функции остеокластов быстро улучшают течение болезни Педжета.
Скорость костной резорбции нередко возрастает в 10-20 раз, что отражается на уровне биохимических маркеров этого процесса. Несмотря на локальные расхождения между резорбцией и костеобразованием, соотношение между биохимическими показателями резорбции (такими как N- и С-концевые пептиды коллагена I типа, дезоксипиридинолин) и костеобразования (щелочная фосфатаза, остеокальцин) в целом остается нормальным. Поэтому общий минеральный обмен в организме не меняется.

Наследственные формы
Примерно в 20% случаев болезнь Педжета имеет семейный характер. Наряду с недоказанностью вирусной природы заболевания, это заставило искать генетические локусы, ответственные за его развитие. Такие исследования вкупе с расшифровкой молекулярных дефектов у больных с явным ускоренным и нерегулируемым обновлением костной ткани позволили понять некоторые механизмы спорадической болезни Педжета.
В патогенезе ускоренного обновления костной ткани важную роль играют мутации генов RANK и ОПГ. У двоих не состоящих в родстве индейцев Навахо с аутосомно-рецессивной ювенильной формой болезни Педжета Уайт (White) и сотр. нашли делеции гена ОПГ (примерно в 1 х 105 пар нуклеотидов), расположенного на хромосоме 8q24.2. При семейном метастазирующем остеолизисе и метастазирующей скелетной гиперфосфатазии (которые также характеризуются повышенной скоростью обновления костной ткани) обнаружены дупликации кодирующей последовательности гена RANK. Повышенная активность RANK ускоряет созревание остеокластов.
Однако мутации генов RANK и ОПГ не исчерпывают генетических основ семейной болезни Педжета. Во многих семьях с этим заболеванием были обнаружены мутации гена, кодирующего убик-витинсвязывающий белок р62, который участвует в передаче сигнала от ИЛ-1, ФНО и RANKL, т.е. от факторов, регулирующих образование и функцию остеокластов. Продолжаются исследования и других генов-кандидатов.

Симптомы и признаки костной болезни Педжета

При болезни Педжета могут поражаться любые кости, но чаще всего патологический процесс локализуется в крестце и позвоночнике (у 50% больных), в бедренной кости (46%), костях черепа (38%) и таза (22%). Заболевание проявляется болями, переломами, деформациями с соответствующими неврологическими, ревматологическими или метаболическими осложнениями. Однако не менее чем у 70% больных болезнь протекает бессимптомно и обнаруживается при случайном рентгенологическом исследовании или определении уровня щелочной фосфатазы. При осмотре могут обращать на себя внимание крупный череп, выпуклый лоб, искривление ног, а также глухота. Малоберцовые кости почти всегда остаются интактными. Покраснение и повышение температуры кожи над пораженными участками костей связано с резким усилением кровотока в этих участках. Пальпация болезненна. Все эти признаки позволяют называть болезнь Педжета «деформирующим остеитом», хотя она и не является истинным воспалительным заболеванием. Поэтому лучше использовать термин «остоз». Чаще всего наблюдаются компрессионные переломы позвонков и неполные, «щелевые» переломы компактного вещества выпуклых поверхностей болыпеберцовых или бедренных костей. Полные переломы обычно заживают быстро, чему способствует повышенная метаболическая активность пораженных костей.

Лабораторные данные
Активность щелочной фосфатазы в сыворотке, как правило, повышена (иногда очень значительно). Возрастает и уровень других биохимических маркеров костного обмена, хотя их определения дают мало дополнительной диагностической информации. Концентрация остеокальцина в сыворотке обычно увеличена в меньшей степени, чем активность щелочной фосфатазы. Уровни кальция и фосфора в сыворотке, как и экскреция кальция с мочой, остаются нормальными, хотя при переломах, требующих иммобилизации больного, может иметь место гиперкальциурия и гиперкальциемия.

Визуализация
На ранних стадиях болезни Педжета часто преобладает остеолиз, проявляющийся эрозиями височных костей, остеопорозом костей черепа и поражениями костей конечностей. Процесс начинается в метафизах и распространяется вниз, образуя V-образный фронт резорбции. Через годы или десятилетия формируется типичная смешанная картина поздних стадий болезни Педжета. Трабекулы становятся толстыми и неровными. Кости увеличиваются в объеме или искривляются. Часто утолщаются края тазовых костей. Позвонки могут приобретать вид пустых рамок или (в результате гомогенного увеличения плотности) — слоновой кости. Нередко имеет место сопутствующий остеоартрит, проявляющийся сужением суставного пространства. Возможно также развитие остеосаркомы, разрушающей компактное вещество кости или локализующейся в мягких тканях. При подозрении на болезнь Педжета проводят радиоизотопное сканирование костей с ⁹⁹Тс-бисфосфонатами или другими остео-тропными агентами.

Осложнения костной болезни Педжета

{module директ4}

При болезни Педжета возможны осложнения со стороны нервной системы и слуха, суставов и сердца. В ряде случаев развиваются неопластические процессы.

Осложнения со стороны нервной системы и слуха
Поражаться могут спинной и головной мозг, а также периферические нервы. Почти у 50% больных с поражением костей черепа развивается нейросенсорная глухота. Встречаются также случаи компрессии других черепных нервов. При локализации процесса в основании черепа могут появиться симптомы платибазии, компрессии ствола мозга, обструктивной гидроцефалии и окклюзии артерий вертебробазилярной системы. При поражении позвонков часто развивается стеноз позвоночного канала (в частности, из-за увеличения размеров позвонков), который легко устраняется медикаментозной терапией.

Ревматологические осложнения
Болезнь Педжета часто сопровождается остеоартритом. У пожилых больных он может развиваться независимо, но бывает и прямым следствием костных деформаций, приводящих к нагрузке на суставы. В таких случаях трудно определить, является ли источником болевых ощущений сама кость или ближайший сустав. Сочетание деформирующего остоза с подагрой отмечал еще сам Джеймс Педжет- нередко имеет место бессимптомная гиперурикемия.

Неоплазии
Самое опасное осложнение болезни Педжета — остеосаркома. Опухоль возникает в пораженной кости (обычно у больных с множественным поражением костей) и проявляется отеком мягкой ткани, усилением боли или быстрым нарастанием активности щелочной фосфатазы. При болезни Педжета встречаются остеосаркома, хондросаркома и гигантоклеточная синовиома (общая их частота составляет около 1%). У пожилых людей сама по себе остеосаркома развивается редко, и почти у 30% больных с остеосаркомами в анамнезе имелась болезнь Педжета.

Осложнения со стороны сердца
В редких случаях развивается сердечная недостаточность с высоким минутным объемом, обусловленная резким возрастанием притока крови к пораженным костям. Обычно это наблюдается у больных с поражением более 50% скелета.

Лечение костной болезни Педжета

При болях в костей, не снимаемых нестероидными противовоспалительными средствами, показана специфическая терапия. Как отмечалось выше, боли в костях при болезни Педжета трудно отличить от остеоартрита. В других случаях показания к лечению болезни Педжета неясны. Лечение проводят в качестве предоперационной подготовки у больных с синдромами компрессии нервных стволов, а также для профилактики костных деформаций. Неврологические дефекты часто поддаются медикаментозному лечению. Терапия в течение 2-3 месяцев уменьшает кровотечение в зоне оперативных вмешательств и послеоперационную гиперкальциемию, но костные повреждения обычно заживают и без лечения. Иногда терапию проводят в надежде остановить прогрессирование деформаций (например, искривления конечностей с последующим развитием остеоартрита), однако результативность таких попыток остается неясной, особенно в случаях поражения костей черепа и глухоты.
Для лечения болезни Педжета используют бисфосфонаты и кальцитонин, которые ингибируют резорбцию кости остеокластами.

Бисфосфонаты
В прошлом широко применяли двунатриевую соль этидроновой кислоты. Ее вводили в дозе 5 мг/кг в день на протяжении 6 месяцев, и примерно у 60% больных улучшались биохимические показатели. Однако у некоторых больных этидронат (особенно в высоких дозах) усиливал боли или резорбтивные процессы и препятствовал минерализации костей.
Поэтому в лечении болезни Педжета в настоящее время используют более новые пероральные препараты бисфосфонатов, которые превосходят этидронат по активности и слабее нарушают минерализацию.
Алендронат назначают в дозе 40 мг в сутки в течение 6 месяцев. При таком лечении активность щелочной фосфатазы снижается в среднем на 80%. После отмены алендроната биохимическая ремиссия часто сохраняется более 1 года. Основной побочный эффект — желудочно-кишечные расстройства, из-за которых примерно у 6% больных приходится прекращать лечение. Еще два бисфосфоната, доказавших свою эффективность при пероральном введении, одобрены для лечения болезни Педжета: тилудронат (400 мг/день в течение 6-12 месяцев) и ризедронат (30 мг/день в течение 2 месяцев). В некоторых случаях, особенно при непереносимости пероральных бисфосфонатов, можно вводить эквивалентные дозы внутривенно. Для этой цели используется сходный с алендронатом амино-бисфосфонат памидронат. Внутривенная инфузия памидроната (60 или 90 мг) в большом проценте случаев вызывает длительную ремиссию болезни. Позднее была доказана эффективность внутривенного введения золедроновой кислоты, которая значительно и надолго снижала активность щелочной фосфатазы в сыворотке. Основной побочный эффект внутривенного введения памидроната — острое повышение температуры тела с миалги-ей — отмечается примерно у 20% больных и может продолжаться в течение нескольких дней. У очень небольшого числа больных при многоразовом внутривенном введении больших доз бисфосфонатов наблюдался остеонекроз челюсти.

Кальцитонин
Лососевый кальцитонин вводят в дозе 50-100 ME в сутки, пока не стихнут симптомы болезни. После этого препарат можно вводить в дозе 50 ME три раза в неделю. Боли обычно стихают уже через 2-6 недель. В первые 3-6 месяцев активность щелочной фосфатазы в сыворотке снижается в среднем на 50%. Часто реакция на лечение сохраняется многие годы, причем биохимические показатели остаются сниженными в течение 0,5-1 года и после отмены кальцитонина. Почти в 20% случаев при хроническом лечении развивается резистентность к кальцитонину, которая может быть связана с образованием антител к нему. В настоящее время существует аэрозольный препарат кальцитонина для орошения носа, но данных о его эффективности при болезни Педжета недостаточно.

Осложнения болезни Педжета:

Ревматологические