Инсулинома поджелудочной железы: симптомы, диагностика, лечение, признаки, причины

Диагностика заключается в проведении теста с 48- или 72-часовым голоданием с измерением уровня глюкозы и инсулина и последующим проведением эндоскопического УЗИ. Лечение - хирургическое (если возможно).

Среди всех случаев инсулиномы 80% имеют одиночный узел и при их выявлении можно достичь излечения. 10% инсулином злокачественные. Инсулиномы развиваются с частотой 1/250 000. Инсулиномы при МЭН I типа чаще бывают множественными.

Скрытое введение экзогенного инсулина может провоцировать эпизоды гипогликемии, напоминая картину инсулиномы.

Распространенность инсулиномы поджелудочной железы

Общая частота инсулином невелика — 1—2 случая на 1 млн населения в год, но они составляют почти 80% всех известных гормональноактивных новообразований ПЖ. Они могут быть как одиночными (обычно спорадические формы), так и множественными (чаще наследственно обусловлены), что создает диагностические сложности до операции. Инсулиномы локализуются в ПЖ, но в 1—2% случаев могут развиться из эктопированной ткани и иметь внепанкреагическую локализацию.

Инсулинома является нередкой составной структурой синдрома МЭН I типа, который включает в себя также гормонально активные опухоли околощитовидных желез, аденогипофиза и опухоли коры надпочечника (чаще гормонально неактивные).

У большинства больных инсулинома бывает доброкачественной, у 10—20% имеет признаки злокачественного роста. Инсулиномы диаметром более 2—3 см часто злокачественны.

Классификация инсулиномы поджелудочной железы

В МКБ-10 инсулиноме соответствуют следующие рубрики.

• С25.4 Злокачественное новообразование островковых клеток ПЖ.
• D13.7 Доброкачественное новообразование островковых клеток ПЖ.

Инсулинома является наиболее частой причиной синдрома органического гиперинсулинизма, для которого характерны тяжелые ГС, преимущественно в ночные часы и натощак, т.е. после достаточно длительного голодания. Гиперинсулинизм — это эндогенная гиперпродукция инсулина, которая приводит к повышению его концентрации в крови (гиперинсулинемии) с высокой вероятностью развития симптомокомплекса гипогликемии. Органический гиперинсулинизм формируется на основе морфологических структур, вырабатывающих в большом количестве инсулин. Помимо инсулиномы, более редкими причинами органического гиперинсулинизма являются аденоматоз и гиперплазия островково-клеточных элементов — незидиобластоз.

Исходя из практических целей выделяют функциональную форму гиперинсулинизма, в большинстве случаев характеризующуюся более доброкачественным течением и прогнозом (табл. 3.21).

Причины и патогенез инсулиномы поджелудочной железы

В условиях гиперинсулинемии повышается образование и фиксация гликогена в печени и мышцах. Недостаточное снабжение головного мозга основным энергетическим субстратом первоначально сопровождается функциональными неврологическими нарушениями, а затем — необратимыми морфологическими изменениями ЦНС с развитием цереброастении и снижением интеллекта.

При отсутствии своевременного приема пищи развиваются приступы гипогликемии различной степени тяжести, проявляющиеся адренергическими и холинергическими симптомами и симптомами нейрогликопении. Результатом длительного тяжелого энергетического дефицита клеток коры головного мозга являются их отек и развитие гипогликемической комы.

Основные причины функционального гиперинсулинизма у взрослых

Симптомы и признаки инсулиномы поджелудочной железы

Гипогликемия при инсулиноме развивается натощак. Симптомы могут быть стертыми и подчас имитируют различные психиафические и неврологические расстройств. Часто проявляются симптомы повышенной симпатической активности (общая слабость, дрожь, сердцебиение, потливость, голод, повышенная возбудимость).

Отсутствие специфических симптомов служит одной из главных причин поздней диагностики инсулиномы. При этом анамнез болезни может исчисляться годами. Из многообразия клинических проявлений особенно выделяются психоневрологические симптомы — эпизоды дезориентации, речевых и двигательных нарушений, странное поведение, снижение умственной трудоспособности и памяти, потеря профессиональных навыков, амнезия и др. Подавляющее большинство других симптомов (в том числе кардиоваскулярные и гастроинтестинальные) являются проявлением остро развившейся нейрогликопении и вегетативной реакции.

Часто больные просыпаются с трудом, длительное время дезориентированы, односложно отвечают на простейшие вопросы или просто не вступают в контакт с окружающими. Обращает на себя внимание спутанность или невнятность речи, однотипные повторяющиеся слова и фразы, ненужные однообразные движения. Больного могут беспокоить головная боль и головокружение, парестезии губ, диплопия, потливость, ощущение внутренней дрожи или озноб. Возможны эпизоды психомоторного возбуждения и эпилептиформные припадки. Могут иметь место такие симптомы, как чувство голода и пустоты в желудке, связанные с реакцией гастроэнтеральной системы.

По мере углубления патологического процесса появляются оглушенность, тремор рук, мышечные подергивания, судороги, может развиться кома. Вследствие ретроградной амнезии о характере приступа больные, как правило, рассказать не могут.

Из-за необходимости частого употребления пищи больные нередко страдают ожирением.

С увеличением длительности заболевания состояние больных в межприступный период значительно меняется в связи с нарушениями высших корковых функций ЦНС: развиваются изменения интеллектуальной и поведенческой сфер, ухудшается память, снижается умственная трудоспособность, постепенно утрачиваются профессиональные навыки, могут развиться негативизм и агрессия, что связано с характерологическими особенностями человека.

Диагностика инсулиномы поджелудочной железы

• Содержание инсулина.
• В ряде случаев - содержание С-пептида и проинсулина.
• Эндоскопическое УЗИ.

При развитии симптомов необходимо оценить уровень глюкозы в сыворотке крови. При наличии гипогликемии, необходимо оценить уровень инсулинав одновременно взятом образце крови. Гиперинсулинемия > 6 мк ЕД/мл указывает на наличие инсулин-опосредованной гипогликеми.

Инсулин секретируется в форме проинсулина, состоящего из -цепи и -цепи, соединенной С-пептидом. Т.к. инсулин промышленного изготовления содержит только -цепь, тайное введение препаратов инсулина можно обнаружить путем измерения уровня С-пептида и проинсулина. При тайном применении препаратов инсулина уровень этих показателей в норме или снижен.

Так как у многих пациентов на момент обследования симптомы отсутствуют (и следовательно, нет гипогликемии), для подтверждения диагноза показана госпитализация для проведения пробы с голоданием в течение 48-72 ч. Почти у всех больных с инсулиномой (98%) в течение 48-часового голодания развиваются клинические проявления- у 70-80% - в течение ближайших 24 ч. Роль гипогликемии в возникновении симптомов подтверждается триадой Уиппла:

1. симптомы появляются натощак;
2. симптомы появляются при гипогликемии;
3. употребление углеводов приводит к уменьшению симптомов.

Содержание гормона следует оценивать как описано выше, когда у пациента возникают клинические проявления.

Если компоненты триады Уиппла не наблюдаются после периода голодания, и уровень глюкозы в плазме после периода ночного голодания составляет > 50 мг/дл, можно провести тест подавления выработки С-пептида. При инфузии инсулина у больных с инсулиномой не отмечается снижения содержания С-пептида до нормального уровня.

Эндоскопическое УЗИ обладает чувствительностью > 90% в выявлении опухолевого очага. С этой целью также проводится ПЭТ. КТ не обладает доказанной информативностью- в проведении артериографии или селективной катетеризации воротной и селезеночной вен, как правило, необходимости не возникает.

Несмотря на яркую клиническую картину, при органическом гиперинсулинизме нередко устанавливаются такие диагнозы, как нарушение мозгового кровообращения, диэнцефальный синдром, эпилепсия, алкогольное опьянение.

При концентрации глюкозы в крови натощак более 3,8 ммоль/л и отсутствии убедительных данных за ГС в анамнезе диагноз инсулиномы можно исключить. При гликемии натощак 2,8—3,8 ммоль/л, а также более 3,8 ммоль/л в сочетании с гипогликемиями в анамнезе проводят пробу с голоданием, которая является методом провокации триады Уиппла. Проба считается положительной при появлении лабораторных изменений и клинических симптомов гипогликемии, которые купируют внутривенным введением раствора глюкозы. У большинства больных триада Уиппла провоцируется уже через несколько часов от начала пробы. При органическом гиперинсулинизме уровни инсулина и С-пептида стабильно повышены и не снижаются на фоне голодания в отличие от здоровых лиц и пациентов с функциональным гиперинсулинизмом.

При положительной пробе с голоданием проводят топическую диагностику опухоли с использованием УЗИ (в том числе эндоскопическое УЗИ ЖКТ с визуализацией ПЖ), МРТ, КТ, селективной ангиографии, чрескожной чреспеченочной катетеризации ветвей воротной вены, панкреатикоскопии с биопсией.

До 90% инсулином имеют соматостатиновые рецепторы. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов с использованием радиоактивного синтетического препарата соматостатина — пентетреотид позволяет осуществлять топическую диагностику опухолей и их метастазов, а также послеоперационный контроль за радикальностью хирургического лечения.

Важным диагностическим методом является интраоперационная ревизия ПЖ и печени, позволяющая обнаружить новообразование и метастазы, которые до операции выявить не удалось.

Дифференциальная диагностика

Если после лабораторного подтверждения органического гиперинсулинизма визуализировать инсулиному не удалось, проводят чрескожную или лапароскопическую диагностическую пункционную биопсию ПЖ. Последующее морфологическое исследование позволяет установить другие причины органического гиперинсулинизма — незидиобластоз, микроаденоматоз ПЖ. В ходе дифференциальной диагностики следует исключить ряд заболеваний и состояний, сопровождающихся развитием гипогликемий: голодание- тяжелые нарушения функции печени, почек, сепсис (вследствие уменьшения глюконеогенеза или снижения метаболизма эндогенного инсулина)- крупные мезенхимальные опухоли, утилизирующие глюкозу- недостаточность коры надпочечников и тяжелый гипотиреоз- введение избыточного количества инсулина при лечении СД, прием значительных количеств алкоголя и больших дозировок некоторых лекарственных средств- врожденные нарушения метаболизма глюкозы (дефекты ферментов глюконеогенеза)- образование антител к инсулину.

Лечение инсулиномы поджелудочной железы

• Резекция образования.
• Диазоксид и иногда октреотид для коррекции гипогликемии.

Частота полного излечения при хирургическом лечении достигает 90%. Одиночная инсулинома небольших размеров на поверхности или неглубоко от поверхности поджелудочной железы, как правило, может быть удалена путем энуклеации. При одиночной аденоме больших размеров или глубоко расположенной, при множественных образованиях тела и/или хвоста, либо если инсулиному не удается обнаружить (это редкий случай), проводится дистальная субтотальная панкреатэктомия. Менеее чем в 1% случаев инсулинома имеет эктопическое расположение в околопанкреатических тканях - в стенке двенадцатиперстной кишки, перидуоденальной области и может быть выявлена только при тщательной хирургической ревизии. Панкреатодуоденэктомия (операция Уиппла) проводится при резектабельных злокачественных инсулиномах проксимальной части поджелудочной железы. Тотальная панкреатэктомия проводится в случаях, когда предшествующая субтотальная панкреатэктомия не оказала эффекта.

При длительно сохраняющейся гипогликемии можно назначить диазоксид в комбинации с натрийуретиком. Аналог соматостатина октреотид оказывает вариабельный эффект, к его назначению можно прибегнуть у пациентов с длительно сохраняющейся гипогликемией, не отвечающей на лечение диазоксидом. На фоне применения октреотида может возникать необходимость дополнительного приема препаратов панкреатина, т.к. происходит подавление панкреатической секреции. К другим препаратам, обладающим умеренным и вариабельным подавляющим действием на секрециюинсулина, относятся верапамил, дилтиазем и фенитоин.

Если симптоматика не поддается контролю, можно предпринять пробную химиотерапию, однако ее эффективность ограничена. При назначении стрептозоцина вероятность достижения эффекта составляет 30-40%, в комбинации с 5-фторурацилом - 60% (длительность ремиссии до 2 лет). Другие средства лечения - доксорубицин, хлорозотоцин, интерферон.

Наиболее радикальный и оптимальный метод лечения — хирургический путь энуклеации опухоли или парциальной резекции ПЖ. При злокачественной инсулиноме резекция ПЖ сочетается с лимфодиссекцией и удалением видимых регионарных метастазов (чаще в печени).

При невозможности удаления опухоли и при неэффективности оперативного лечения проводится симптоматическая терапия, направленная на профилактику (частый дробный прием углеводистой пищи, диазоксид) и купирование ГС (внутривенное введение глюкозы или глюкагона).

Если при обследовании были получены положительные результаты сканирования с октреотидом, то назначают синтетические аналоги соматостатина — октреотид и его формы пролонгированного действия [октреотид (октреотид-депо), ланреотид], которые обладают антипролиферативной активностью и угнетают не только секрецию гормона роста, но и инсулина, серотонина, гастрина, глюкагона, секретина, мотилина, вазоинтестинального полипептида, панкреатического полипептида.

При подтверждении злокачественного характера инсулиномы показана химиотерапия стрептозотоцином, действие которого заключается в избирательном разрушении Р-клеток ПЖ.

Диспансерное наблюдение

Наблюдение пациентов осуществляют эндокринолог и хирург, при необходимости совместно с онкологом. После оперативного лечения ежегодно проводится гормональное обследование, УЗИ печени, при наличии показаний — КРТ и МРТ органов брюшной полости для исключения рецидива и метастазирования.

Профилактика инсулиномы поджелудочной железы

Необходима профилактика ГС, которая осуществляется путем индивидуально более частого приема углеводистой пищи.

Прогноз инсулиномы поджелудочной железы

При своевременном радикальном лечении доброкачественной инсулиномы прогноз благоприятный.