Синдром множественной эндокринной неоплазии типа i (мэн 1): причины, симптомы, лечение, признаки

МЭН 1 отличается рядом клинических особенностей, которые в разных семьях проявляются с разной частотой.

Чаще всего встречается гиперпаратиреоз, который в тот или иной период жизни развивается у 95-100% носителей генетического дефекта. Диагностические критерии гиперпаратиреоза в этих случаях не отличаются от таковых при спорадическом заболевании. Обычно (хотя и не всегда) именно гиперпаратиреоз является первым клиническим проявлением МЭН 1. В основе гиперпаратиреоза лежит гиперплазия всех околощитовидных желез. Эти железы не всегда увеличиваются одновременно, но ремиссию гиперпаратиреоза может обеспечить только резекция практически всей паратиреоидной ткани. МЭН 1 составляет причину гиперпаратиреоза лишь у 2-4% от общего числа больных с этим заболеванием.

Среди опухолей поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта при МЭН 1 20-60% составляют гастриномы [обычно вызывающие синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ)]. СЗЭ обнаруживается примерно у 25% больных из семей с МЭН 1. Около 20% островковоклеточных опухолей приходится на долю инсулином, а остальные — на долю функционирующих (секретирующих глюкагон или ВИП) или нефункционирующих опухолей. Гастриномы при МЭН 1 обычно имеют малые размеры, характеризуются мультицентрическим ростом и нередко локализуются вне поджелудочной железы (обычно под слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки). Гастриномы при МЭН 1 (как и в спорадических случаях) часто бывают злокачественными, но по непонятным причинам они менее агрессивны, чем спорадические опухоли.

Диагноз гастриномы устанавливают при обнаружении гипергастринемии в сочетании с повышенной секрецией соляной кислоты в желудке. Последнее позволяет исключить другие, более частые, причины гипергастринемии (например, ахлоргидрию). В сомнительных случаях можно использовать пробы с веществами, которые стимулируют секрецию гастрина опухолью, но не нормальной тканью. Блокаторы гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса рефлекторно повышают уровень гастрина в сыворотке, и их следует отменять соответственно за 30 часов и 7 суток до диагностического определения этого гормона. Ряд авторов считают более надежным диагностическим приемом определение кишечных гормонов после стандартного завтрака.

Из-за малых размеров гастрином обнаружить их локализацию довольно трудно. КТ и МРТ в таких случаях неинформативны (хотя и позволяют обнаружить метастазы в печени). Наиболее часто локализация гастрином выявляется с помощью эндоскопического и интраоперационного УЗИ, селективной внутриартериальной инъекции секретина (с последующим определением гастрина в крови печеночной вены) и сканирования с меченым октреотидом. Тем не менее почти в половине случаев установить локализацию гастриномы до операции не удается.

Инсулиномы при МЭН 1 диагностируют с помощью обычных биохимических исследований. Мультицентрический рост таких опухолей также затрудняет их обнаружение. Иногда это удается сделать с помощью эндоскопического УЗИ и селективных внутриартериальных инфузий кальция с определением инсулина в крови печеночной вены.

Аденомы гипофиза встречаются примерно у 25% носителей генетического дефекта. Большинство таких аденом секретирует пролактин с гормоном роста (ГР) или без него, затем следуют опухоли, секретирующие только ГР, нефункционирующие аденомы и те, которые секретируют большие количества АКТГ (болезнь Кушинга).

Один из вариантов МЭН 1 характеризуется повышенной частотой пролактином, карциноидных опухолей и гиперпаратиреоза и редкостью развития гастрином, но генные мутации при этом, по-видимому, не отличаются от характерных для других вариантов синдрома. Опухоли гипофиза обычно представляют собой макроаденомы. Они редко бывают злокачественными, но растут более агрессивно и хуже реагируют на медикаментозную терапию, чем в спорадических случаях. Диагностика и лечение не отличаются от таковых при спорадических аденомах.

При МЭН 1 иногда обнаруживаются аденомы надпочечников. В таких случаях бывает трудно решить, обусловлен ли синдром Кушинга первичной опухолью надпочечников, базофильной аденомой гипофиза или эктопической секрецией АКТГ. Чаще всего гиперкортицизм является все же следствием опухоли гипофиза. Аденомам надпочечников нередко сопутствуют островковоклеточные опухоли поджелудочной железы. Описано также 7 случаев феохромоцитомы, в которых были найдены мутации, типичные для МЭН 1, а не МЭН 1I. При МЭН 1 наблюдались и заболевания щитовидной железы, но их связь с этим синдромом остается недоказанной. У 30-90% больных из семей с МЭН 1 наблюдаются подкожные липомы, кожные коллагеномы и множественные ангиофибромы лица (особенно верхней губы). Этот признак иногда помогает идентифицировать таких больных и служит поводом к более глубоким исследованиям. При МЭН Г повышена частота карциноидных опухолей, развивающихся почти исключительно из первичной кишки и локализующихся в тимусе, легких (карциноид бронхов) и слизистой желудка. Повышенная частота карциноида желудка связана, вероятно, с гипергастринемией. По каким-то причинам, карциноид тимуса чаще встречается у мужчин, а карциноид бронхов — у женщин. Иногда эти опухоли секретируют гормоны (например, АКТГ) и часто бывают злокачественными. В некоторых случаях у больных с МЭН 1 находили лейомиомы. Смертность, связанная с МЭН 1, обусловлена островковоклеточным раком поджелудочной железы и злокачественным карциноидом тимуса.

Причины и патогенез синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

МЭН 1 наследуется как аутосомно-доминантный признак. Анализ сцепления указывает на локализацию дефектного гена на длинном плече хромосомы 11 (участок 11q13). При анализе ДНК из ткани опухолей обнаруживается потеря аллеля этого локуса (часто вследствие крупных делеций ДНК). Это привело к заключению, что ген, дефект которого обусловливает МЭН 1, в норме кодирует белок-супрессор опухолевого роста. Полагают, что в присутствии нормального аллеля на второй хромосоме наследуемый дефектный аллель неактивен, и только последующая соматическая мутация (часто — делеция нормального аллеля) определяет выпадение функции гена. Доминантность наследования генетического дефекта обусловлена, по-видимому, высокой частотой таких делеций. Выпадение активности гена, регулирующего рост клеток, приводит к их гиперплазии, что увеличивает вероятность последующих соматических мутаций. В результате клетки приобретают способность к более агрессивному, а иногда и злокачественному росту. Ген, ответственный за МЭН 1 (MEN1), удалось идентифицировать. Дефекты этого гена, кодирующего белок из 610 аминокислотных остатков (менин), включают нонсенс-мутации, миссенс-мутации и делеций. У больных с МЭН 1 найдено около 300 разных мутаций данного гена, но в 10-30% случаев обнаружить их доступными методами не удается. Продукт этого гена, менин, взаимодействуя с компонентами метилтрансферазного комплекса гистонов, контролирует экспрессию ингибиторов циклинзависимой киназы p27Kip1 и p18Ink4c. Отсутствие менина снижает синтез этих ингибиторов и, тем самым, нарушает регуляцию клеточного роста. Кроме того, в отсутствие менина активируется синтез фактора транскрипции HLXB9, что также ускоряет рост клеток.

При спорадических опухолях эндокринных желез также часто находят мутации гена MEN1. Его дефекты обнаруживают в клетках 21% аденом околощитовидных желез, 33% гастрином, 17% инсулином, 50% ВИПом, 36% карциноидных опухолей бронхов и 5% опухолей гипофиза. Важно подчеркнуть, что в 10-20% случаев, несмотря на потерю гетерозиготности в локусе 11q13, обнаружить мутации MEN1 в половых клетках не удается. В отличие от МЭН 1I, характер и избирательность поражения отдельных эндокринных желез не зависят от конкретных мутаций гена.

Обследование синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

На долю МЭН 1 приходится менее 1% случаев опухолей гипофиза, 2-4% случаев первичного гиперпаратиреоза и примерно 25% случаев гастрином. Поэтому генетический анализ экономически оправдан лишь у больных с СЗЭ. В отсутствие МЭН 1 в семейном анамнезе зародышевые мутаций MEN1 обнаруживаются у 5% больных с гастриномами и у 1-2% больных с гиперпарати-реозом или пролактиномой. В последних случаях генетический анализ следует проводить только у больных из групп высокого риска (например, при наличии соответствующих проявлений у родственников). Носительство мутантного гена позволяет ожидать развития в дальнейшем других эндокринных опухолей, что требует пристального наблюдения за больными в течение длительного времени. В отличие от МЭН 1I, обнаружение мутаций MEN1 не должно быть поводом к дополнительным вмешательствам (например, ревизии поджелудочной железы). Такие вмешательства далеко не безразличны для больного и редко оказываются результативными. Однако если у больного с гиперпаратиреозом при операции находят гиперплазию околощитовидных желез, а также в случаях рецидива гиперпаратиреоза, генетический анализ необходим, даже в отсутствие каких-либо указаний на МЭН 1 в семейном анамнезе. При изолированных опухолях гипофиза (в отличие от СЗЭ) вероятность МЭН 1, как отмечалось выше, весьма невелика, и генетический анализ в таких случаях не требуется.

Во всех случаях необходимо учитывать данные семейного анамнеза. У больных из семей с МЭН 1 следует ежегодно проверять уровни ионизированного (или «скорректированного») кальция и ПТГ. Уровень гастрина в сыворотке также проверяют ежегодно, а при наличии СЗЭ у родственников — еще чаще. Дополнительную информацию можно получить с помощью пробы с секретином. При симптомах гипогликемии определяют уровни глюкозы, инсулина и проинсулина натощак. Определение панкреатического полипептида (ПП) позволяет обнаружить опухоль из нейроэндокринных клеток поджелудочной железы. Поиски других островковоклеточных опухолей показаны, вероятно, лишь при наличии определенных признаков и симптомов (обильной диареи, гипокалиемии). Как отмечалось выше, такие опухоли обычно настолько малы, что их трудно обнаружить даже с помощью самых современных методов. Это справедливо и для опухолей гипофиза. В отсутствие явных клинических проявлений (признаков повышенной или сниженной секреции гипофизарных гормонов или проявлений объемного процесса в турецком седле) можно ограничиться периодическим определением уровня пролактина и, вероятно, ИФР-1 в сыворотке. МРТ гипофиза и переднего средостения и КТ живота проводят при обращении и через каждые 3 года.

При последующем наблюдении за больными в течение 10 лет ежегодно определяют уровни гастрина, кальция, альбумина, ПТГ и ПП натощак. Некоторые рекомендуют ежегодно проводить КТ или МРТ живота и грудной клетки и определять уровень пролактина, а каждый второй год — проводить МРТ турецкого седла. Другие ограничиваются проведением визуализационных исследований при обращении, а в дальнейшем — каждые 3 года.

Периодические исследования нужно продолжать, по меньшей мере, до 45-летнего возраста, так как вероятность проявления МЭН 1 у носителей дефектного гена до этого возраста превышает 95%. В дальнейшем исследования можно проводить реже. Следует помнить, однако, что и в более позднем возрасте риск проявления МЭН 1 снижается не до нуля, и в отдельных случаях первые проявления этого синдрома наблюдаются у лиц, которым далеко за 45. После операции по поводу одной из опухолей (например, паратиреоидэктомии) необходимо продолжать наблюдение за больными, чтобы не пропустить рецидива или развития других заболеваний.

Лечение синдрома множественной эндокринной неоплазии типа I (МЭН 1)

Устранение гиперпаратиреоза при МЭН 1 обычно требует удаления трех с половиной околощитовидных желез. Половину четвертой железы оставляют, чтобы предотвратить развитие гипопаратиреоза. Используют также тотальную паратиреоидэктомию с подсадкой кусочка паратиреоидной ткани в левое предплечье. При этом полностью исключить возможность послеоперационного гипопаратиреоза все же не удается, но, с другой стороны, при субтотальной паратиреоидэктомии чаще развивается рецидив гиперпаратиреоза. В ходе операции профилактически удаляют тимус, опасаясь присутствия в нем дополнительной околощитовидной железы или карциноида.

Сохранение или рецидивы гиперпаратиреоза после операции у больных с МЭН 1 наблюдаются чаще, чем в спорадических случаях. Повышенные уровни кальция и ПТГ в сыворотке сохраняются после операции у 38% больных с МЭН 1, а рецидив гиперпаратиреоза (спустя 3 месяца и более после восстановления нормокальциемии) возникает у 16% таких больных. Через 8-12 лет частота рецидивов достигает 50%. Отсутствие ремиссии после операции объясняется, вероятно, наличием дополнительной околощитовидной железы (почти в 30% случаев) или эктопической паратиреоидной ткани, а рецидив связан с сохранением исходного стимула к пролиферации паратиреоидных клеток. Повторные операции на шее при рецидиве приводят к излечению гиперпаратиреоза у 90% больных, тогда как удаление аутотрансплантата — только у 60%.

При гастриномах у больных с МЭН 1 используют в основном ингибиторы протонного насоса (омепразол), подавляющие секрецию соляной кислоты в желудке. Консервативный подход оправдывается малой агрессивностью таких опухолей, частой безуспешностью хирургических операций, а также тем обстоятельством, что заболеваемость и смертность больных в значительной степени связана именно с гиперсекрецией соляной кислоты. Однако многие гастриномы (до 14%) весьма агрессивны и часто локализуются под слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и в лимфоузлах, окружающих поджелудочную железу. Хирургическая резекция опухоли с предварительным выяснением ее локализации в ряде случаев приводит к положительным результатам. Из-за сохранения генетического дефекта и мультицентрического роста гастрином возможность излечения большинства больных весьма ограничена, но уменьшение массы опухолевой ткани может обеспечить длительный период отсутствия симптомов. Симптомы гипергастринемии при метастазах в печень или другие органы купируют ингибиторами протонного насоса. В запущенных случаях в качестве паллиативной терапии используют системную химио- и лучевую терапию, а также селективную эмболизацию печеночных метастазов. Островковоклеточные опухоли поджелудочной железы диаметром более 3 см часто бывают злокачественными и требуют резекции независимо от продукции ими гормонов.

Важно помнить, что кальций стимулирует секрецию соляной кислоты. Устранение гиперпаратиреоза и гиперкальциемии часто снижает секрецию соляной кислоты и уменьшает концентрацию гастрина в сыворотке. Паратиреоидэктомия обычно нормализует и результаты пробы с секретином. Примерно в 66% случаев больные после такой операции нуждаются в меньших дозах Н₂-блокаторов для облегчения симптомов СЗЭ.

В отличие от гастрином, инсулиномы редко локализуются вне поджелудочной железы. Энуклеация опухоли головки железы или слепая резекция тела и хвоста этого органа устраняют гиперинсулинемию чаще, чем гипергастринемию. При противопоказаниях к операции (например, при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний) или невозможности установить локализацию опухоли используют диазоксид или верапамил.