Системные кандидозы

Видео: Лечение системного кандидоза (Candida albicans). День первый из 90 дневной программы

Кандидоз висцеральный (Candidosis visceralis) — микоз, протекающий с поражением внутренних органов, чаще дыхательных путей, ЖКТ- реже — сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной системы. Сколько-нибудь точного статистического учета системных кандидозов и поныне не ведется. При этом, далеко не все случаи кандидоза (особенно висцеральные формы) диагностируются как микотические заболевания.

Кандидозы внутренних органов ранее и в последние годы регистрировались сравнительно редко. Однако, это давно известные заболевания. Еще в 1784г М.М. Нестор сообщал о поражении внутренних органов, в частности пищевого канала при кандидозном стоматите. В 1856г Р. Вирхов описал «прорастание гриба кандидозного стоматита в подслизистую ткань пищевода». М. Руднев (1866-1867) приводит сведения о поражении желудка, легких, почек и селезенки у больных кандидозным стоматитом.

В настоящее время нельзя недооценивать проявления кандидоза внутренних органов и необходимо их своевременно диагностировать. Больные этим микозом обычно не имеют специфических для кандидоза клинических симптомов и по поводу «бактериальных» пневмоний и иных ошибочно диагностированных заболеваний продолжают необоснованно получать антибактериальные антибиотики.

Это нередко приводит к формированию тяжелых аллергических реакций и заболеваний, а иногда — даже к смерти, причем правильный диагноз ставится лишь на секции. В ряде случаев имеются грибково-бактериальные ассоциации, и при назначении лечения учитывают лишь «Бактериальный компонент», недооценивая роль грибов. Так, по данным Г. В. Трубникова (1976) из 907 больных с заболеваниями легких у 16(10 мужчин и 6 женщин) в возрасте 19-57 лет был диагностирован кандидоз легких.

У 2 из них это заболевание было первичным, у 14 — вторичным. У 10 больных кандидоз легких развился на фоне хронической пневмонии, у 2—хронического абсцесса легких, у 2—туберкулеза, у 2 — хронического лимфолейкоза. У 4 человек кандидоз легких характеризовался прогрессирующими деструктивными изменениями легочной ткани с выделением обильной гнойной мокроты- целенаправленное противокандидозное лечение этих больных не проводилось и они умерли, а диагноз кандидоза был установлен лишь на секции (в очагах поражения при бактериологическом и гистопатологическом исследовании выявлялось большое количество грибов рода Candida с почкованием и образованием нитей псевдомицелия, другая микрофлора не наблюдалась).

У одних больных клинические проявления висцерального кандидоза сочетаются с обыкновенной молочницей на слизистых рта, гениталий в виде характерных для дрожжевого поражения красноты, эрозий, беловатых налетов (также в складках кожи в области пупка, углах рта).

В других случаях картина висцеральных кандидозов не сопровождается дрожжевыми поражениями на коже и слизистых оболочках, что составляет большие диагностические затруднения. Нередко кандидоз является самостоятельным заболеванием, однако во многих случаях дрожжеподобные грибы наслаиваются вторично и осложняют другое — основное заболевание, например, туберкулез, пузырчатку, острую красную волчанку, рак легкого, лейкоз, лимфогранулематоз, дизентерию, дифтерию и др.

Правильное решение вопроса о роли кандида-инфекции при определенных заболеваниях, несомненно, имеет большое практическое значение. Так, в одних случаях дальнейшее применение антимикробных антибиотиков, кортикостероидов и иных лекарств следует прекращать или строго ограничивать- в других — это лечение может быть продолжено, несмотря даже на повторные сигналы о нарастающих находках грибов Candida (с подкреплением антимикотиками!). Принципы лечения.

Системный кандидоз (внутренних органов и систем, кандида-сепсис) — наиболее тяжелые и трудно поддающиеся лечению варианты микоза, зачастую приводящие к стойкой инвалидности и даже смерти. Их число в последние годы увеличивается, что связывают с экологическими дискорреляциями, глобальным распространением иммунодефицитов различного генеза, широким, зачастую бесконтрольным применением антибиотиков, цитостатиков, иммунодепрессантов. Имеют значение инвазивные инструментальные манипуляции, а также катетеризация, ИВЛ. Такие формы микоза часто регистрируются у лице эндокринопатиями, злокачественными опухолями.

Так, за последние 50 лет частота системных кандидозов у больных лейкозами возросла с 3 до 30% при летальности 44% (Е. Grabsch и соавт., 1994). Важнейшее значение имеет системный кандидоз у ВИЧ-инфицированных («маркер СПИДа»), часто являющийся непосредственной причиной смерти (так, у первой больной, умершей от СПИДа в бывшем СССР, имелся сочетанный кандидоз кожи, слизистых Оболочек и внутренних органов). В целом, у ВИЧ-инфицированных частота развития оппортунистического кандидоза, включая висцеральный, составляет 50-80%. Системный кандидоз может протекать с преимущественной приуроченностью к какому-либо органу, но чаще встречается в виде распространенных, сочетанных поражений (кожа, слизистые оболочки, внутренние органы в разных соотношениях).

В связи с этим этиотропная терапия системного кандидоза не должна ограничиваться назначением антимикотиков последних генераций, даже наиболее эффективных (полиены, азолы и др., в т.ч. орунгал, дифлюкан, анкотилрош), но предполагает также применение средств с учетом локализации поражения, состояния иммунитета, аллергореактивности и др. Для достижения синергидного эффекта важным является сочетание антимикотиков с разными точками приложения.

Лечение системного кандидоза

Лечение системного кандидоза до появления современных антимикотиков базировалось на применении полиенов — нистатина, леворина, а также амфотерицина В и близких к нему препаратов — амфоглюкамина и микогептина. Назначение нистатина и леворина не всегда обеспечивало полноценный эффект, т.к. они плохо всасываются в системный кровоток и выводятся г. о. в неизмененном виде с калом.

Применение же амфотерицина В, амфоглюкамина и микогептина ограничено (несмотря на значительный противокандидозный эффект) их сравнительно высокой токсичностью. В настоящее время таблетированные формы нистатина и леворина более целесообразно применять лишь при кандидозе кишечника, орофарингеальном — т.е. там, где антимикотик непосредственно контактирует с возбудителем. При висцеропатиях иной локализации удается добиться клинического эффекта (с фунгистатической концентрацией в сыворотке), назначая нистатин по 6-10 млн ЕД/сут.

Этой рекомендации трудно конкурировать с современными схемами применения антимикотиков новых генераций. Однако, вряд ли в ближайшее время новые препараты полностью вытеснят «классику». Например, существуют способы эффективного применения водорастворимых форм нистатина и леворина при ряде системных вариантов кандидоза. Среди них — ингаляционное использование (респираторный кандидоз), а также введение через дуоденальный зонд (кандидоз желчевыводящих путей- для его лечения предпочтительнее леворин, который лучше проникает в желчь).

В группе полиенов имеется препарат, который до недавнего времени был единственно эффективным при системном кандидозе любой локализации, включая кандида-сепсис. Это амфотерицин В — гептаеновый полиен, высоко активный в отношении грибов p. Candida (и возбудителей ряда глубоких микозов). В настоящее время этот антимикотик применяется только по жизненным показаниям при генерализованном и системном кандидозе (менингит, эндокардит и иные висцеропатии), сепсисе.

При этом амфотерицин В рационально назначать при заведомо прогрессирующей, потенциально фатальной грибковой инфекции и малой эффективности (или невозможности применения) современных, менее токсичных препаратов (итраконазола, флуконазола, кетоконазола). Это связано с выраженной токсичностью амфотерицина В в отношении системы крови, почек. Применение препарата требует определенных навыков по расчету дозы. Обычно амфотерицин В вводят в вену, однако при поражении ЦНС требуется интралюмбальное инъецирование.

Базовые схемы применения амфотерицина. В при системном кандидозе таковы: перед употреблением содержимое флакона (50мг) смешивают с 10мл воды для инъекций, затем разбавляют в 450-500мл прилагаемого 5% раствора глюкозы (рН должно быть не ниже 4,2- при более низких значениях рН добавляют 1-2 мл буфера состава: натрия фосфата двухосновного 1,59г- натрия фосфата одноосновного 0,96г- воды дистиллированной — до 100мл- стерилизовать в автоклаве: 121 °С, 1 атм, 30 мин). Во время введения препарат защищают от света.



Первоначально вводят 1 мг в 5% растворе глюкозы (для определения переносимости), затем дозу увеличивают на 5-10мг/сут и более (вводят в вену капельно в течение 4-6ч). Вьющая суточная доза — 50мг (до 1,5мг/кг). Детям — сначала вводят в вену капельно (в течение 6ч) 0,25мг/кг препарата на 5% растворетлюкозы- при хорошей переносимости дозу увеличивают на 0,25мг/кг 1 раз в 2 дня (высшая суточная доза 1 мг/кг).

Препарат вводят с интервалом не менее 24ч, обычно ч/з день или 2р/нед. Длительность терапии — 4-8 нед, суммарная доза — 1,5-2г, не более 4,0г. Рекомендуются курсы амфотерицина В по 5-6 дней с интервалом 10-14 дней (5-6 курсов, каждый начинают с постепенного повышения дозы). После прекращения лечения препарат обнаруживается в моче в течение 7 нед,

При грибковых менингитах показано интралюбальное введение амфотерицина В. Содержимое флакона (50 мг) перед употреблением разводят в 10 мл воды для инъекций- 1 мл раствора разводят в 19 мл 5% раствора глюкозы- перед введением раствор разбавляют 5-20 мл ликвора. Вводят по 0,025-0,1мг каждые 48-72 ч- при хорошей переносимости дозу повышают до 0,5 мг (не более 15 мг на курс). Побочные явления: затруднение мочеиспускания, нарушение зрения, нейропатии (онемение, парестезии, слабость).

При диссеминированном кандидозе рекомендуется использование липид— ассоциированных и липосомальных форм амфотерицина В (в дозе до 5 мг/кг- у детей — до 3 мг/кг- препараты имеют меньше побочных явлений, однако относятся к дорогостоящим).

Помимо амфотерицина В при системном кандидозе иногда применяют амфоглюкамин — полусинтетическое производное (метилглюкаминовая соль амфотерицина) для приема per os (менее токсичен, чем амфотерицин В, хотя в организме метаболизируется в последний). Основная особенность его действия — замедленное нарастание концентрации в крови (через 2-3 сут от начала приема) и сохранение (до 10 сут) в значительном количестве в моче после его отмены.

Клинический спектр амфоглюкамина охватывает большинство форм висцерального кандидоза (ЖКТ, УГК, респираторная система), а также гранулематозный, комбинированный (кожа, слизистые оболочки, внутренние органы) кандидоз. При угрожающих жизни состояниях (поражение ЦНС, сепсис) препарат Не применяется. Режим дозирования амфоглюкамина: взрослым — по 200 000 ЕД (2 таб) внутрь, 2 р/сут после еды, в тяжелых случаях при хорошей переносимости — по 500 000 ЕД 2 р/сут- детям до 2 лет— по 25 000 ЕД- 2-6 лет — по 100 000 ЕД- 6-9 лет — по 150 000 ЕД- 9-14 лет — 200 000 ЕД 2 р/сут. Длительность лечения при висцеральном кандидозе — 10-14 дней, гранулематозном — 3-4 нед.

В ряде случаев при висцеральном кандидозе продолжают применять микогептин (гептаеновый полиен, близкий по структуре к амфотерицину В)- предназначен для приема внутрь, частично всасывается из ЖКТ, создавая, однако, достаточную сывороточную фунгицидную концентрацию. Назначают по 0,25 г 2 р/сут, на протяжении 14 дней- при хорошей переносимости возможны повторные курсы. Ввиду значительной нефротоксичности микогептин следует применять под контролем анализа мочи и уровня остаточного азота крови.

Несмотря на солидный срок применения, полиены продолжают занимать устойчивые позиции, в т.ч. при висцеральном кандидозе. Эффективность некоторых из них может быть повышена путем сочетанного применения с антимикотиками иных химических групп. Так, среди противогрибковых средств неполиеновой структуры известен фторцитозин (анкотил-Рош, флуцитозин) — своеобразное пролекарство, трансформирующееся в организме в антиметаболит фторурацил, подавляющий синтез нуклеиновых кислот и белка.



Степень конверсии флуцитозина в фторурацил невелика, что гарантирует селективную его токсичность для клеток гриба. Показано, однако, что в процессе лечения часто развивается резистентность грибов к флуцитозину. Во избежание этого его применяют в комбинации с наиболее мощным поливном — амфотерицином В (наблюдается выраженный синергидный эффект, в т.ч. в отношении малочувствительных штаммов).

Эта комбинация позволяет снизить дозу амфотерицина В, уменьшить побочные эффекты, сократить сроки лечения, замедлить формирование резистентности грибов к флуцитозину. Клинический спектр данной комбинации охватывает многие формы висцерального кандидоза, включая поражения дыхательных путей, сердца (экдокардит), мочеполового тракта, а также кандидасепсис, менингиты, менингоэнцефалиты. При комбинированной терапии флуцитозин назначают по 150 мг/кг/сут в 4 приема (при необходимости — парентерально путем быстрой инфузии — в течение 20-40 мин)- амфотерицин В по 0,3 мг/кг/сут.

Антибиотик вводят инфузионно (в течение 3-4 ч) по схеме: 1-й день — пробная доза (1 мг)- при этом в течение 3 ч проводится контроль температуры тела, пульса, частоты дыхания, АД. Если неблагоприятная реакция отсутствует, вводят полную дозу амфотерицина В (0,3 мг/кг/сут). При слабой реакции — вводят в 1-й день 0,3 мг/кг и 25 мг гидрокортизона. При выраженной реакции дозу увеличивают постепенно: в 1-й день 0,1 мг/кг+50 мг гидрокортизона- 2-й — 0,2 мг/кг+50 мг гидрокортизона- 3-й день — 0,3 мг/кг+50 мг гидрокортизона. Следует как можно раньше снизить дозу гидрокортизона или отменить его. Длительность лечения — до 6 нед и более.

В последние годы лечение системного кандидоза все больше базируется на препаратах групп имидазола, нередко вытесняющие пол иены. Среди них наибольшее распространение получили миконазол, кетоконазол, итраконазол, флуконазол.

Одним из первых средств данной группы, до сих пор применяющихся при висцеральном кандидозе, является миконазол. Помимо противогрибкового он обладает дополнительным ингибирующим действием в отношении Гр(+) кокков (стафило- и стрептококки). Выпускаются лекарственные формы миконазола для приема per os — таблетки и гель «Дактарин», а также 1 % раствор для введения в вену и эндолюмбально (под различными комерческими названиями — Monistat, Albistat и др).

Пероральные формы показаны преимущественно для лечения и профилактики кандидоза ЖКТ. Это связано с низкой абсорбцией препарата в кишечнике и невозможностью достижения значительных сывороточных концентраций. Раствор миконазола применяется шире — в т.ч. при кандидозном менингите, септицемии, поражении мочеполовой системы и др. В целом антифунгальная активность миконазола ниже, чем у более современных средств (низорала, орунгала, дифлюкана), поэтому он используется как препарат 2-го ряда при невозможности назначения этих антимикотиков.

Миконазолу также присуща сравнительно высокая токсичность и частота побочных эффектов, превышающая таковые у более современных препаратов. Средняя суточная доза составляет 10-15 мг/кг. Препарат (1% раствор, 20 мл) перед введением разводят не менее, чем в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% глюкозы (срок хранения раствора при комнатной температуре около 48 ч- раствор не должен темнеть).

Первые 200 мг вводят внутривенно капельно (под контролем) 30-60 мин- при более быстром введении возможны рвота, тахикардия, аритмии (для предупреждения тошноты, рвоты инфузии проводят между приемами пищи, после предварительного введения антигистаминных, противорвотных средств). 1 -я инфузия составляет 200-1200 мг, в дальнейшем — 600-800 мг/сут (сут дозу желательно разделить на 2-3 введения)- детям старше 1 года — 2-4 мг/кг/сут (разовая доза не более 15 мг/кг). При грибковом менингите внутривенные введения дополняют эндолюмбальными — по 20 мг неразведенного препарата 1 раз в 3-7 дней. При микотическом цистите внутривенные инфузии сочетают с инстилляциями в мочевой пузырь 200 мг разведенного раствора миконазола (2-4 р/сут).

В начале 70-х гг XX столетия в группе противогрибковых имидазолов был синтезирован новый представитель — кетоконазол, ставший основой известного препарата — «Низорал» и его аналогов (ороназол, состатин и др.). Этот антимикотик применяется при различных висцеральных формах кандидоза с затяжным и хроническим течением (удобство использования таблетированной формы), но не назначается при кандидозном поражении ЦНС, т.к. через гематоэнцефалический барьер проникает лишь 1/10-1/40 от его содержания в сыворотке.

Режим дозирования низорала: 1/таб/сут во время еды на протяжении 1-2 мес. Необходим периодический контроль за функцией печени. Для профилактики кандидоза у лиц с иммунодефицитом низорал принимают по 400 мг/сут (детям — 4-8 мг/кг/сут). Системную терапию не проводят при беременности, кормлении грудью, а также на фоне приема алкоголя.

Процесс дальнейшего поиска и совершенствования антимикотиков-имидазолов привел к синтезу в 1980 г итраконазола, ставшего основой препарата «Орунгал», который считается одним из лучших противогрибковых средств, особенно при онихомикозах- может применяться и при висцеральных микозах, в т.ч. кандидозе. Препарату свойственны оригинальные фармакокинетические параметры: его уровень во внутренних органах в 2-3 раза превышает плазменный. Кроме того, спектр противогрибковой активности орунгала столь широк, что отпадает необходимость микробиологической идентификации возбудителя. При висцеральных формах кандидоза с хроническим, затяжным течением, резистентных к иным антимикотикам орунгал назначают по 0,1-0,2 г 1 р/сут (от 3 нед до 7 мес).

При прогрессирующем течении, диссеминации микоза дозу увеличивают до 0,2 г 2 р/сут. Следует учесть, что биодоступность орунгала может быть снижена при ВИЧ-ассоциированных микозах, на фоне нейтропении и иммунодефицитов. В этих случаях требуются удвоение дозы. При лечении системного кандидоза орунгалом необходим контроль за функцией печени, учитывая длительность его приема.

Из других имидазолов назначается также флуконазол — бистриазольное соединение- является активным ингредиентом препаратов «Дифлюкан», «Дифлузон-КМП» и др. Этот антимикотик применяется при различных системных микозах, в т.ч. висцеральном кандидозе. Биодоступность его при приеме per os составляет 90% от таковой при введении в вену- средство проникает и равномерно распространяется в органах, тканях и биожидкостях организма (например, уровень его в ликворе составляет 80% плазменного).

Широкий спектр противогрибкового действия, селективность и сравнительно низкая токсичность делают флуконазол более удобным в применении, чем амфотерицин В, флуцитозин- выпускается в таблетках для приема внутрь, а также раствора для введения в вену (эта форма важна в лечении диссеминированных висцеромикозов, поражении ЦНС, кандидосепсиса).

Некоторые авторы рекомендуют дифлюкан в терапии кандидозного перитонита, при кандидозном поражении почек. Флуконазол апробирован и применяется при СПИД-ассоциированных оппортунистических микозах (длительность лечения — до 3 мес)- назначается по 400 мг/сут в 1-й день, а затем по 200 мг/сут- длительность терапии зависит от клинико-микологического эффекта. При диссеминированном кандидозе, сепсисе доза дифлюкана составляет 300-400 мг/сут, длительность курса — до 3 мес. При кандидозе легких, пищевода, желчевыводящих путей, желудка, мочевого пузыря длительность применения — 15-30 дней при дозе 100-200 мг/сут (в вену или перорально).

Патогенетическое воздействие является неотъемлимым компонентом комплексной терапии кандидоза вообще, а системного в особенности. При этом, объем лечебных мероприятий зависит от периода заболевания, локализации, тяжести проявлений, массивности инфицирования, сопутствующей или фоновой патологии.

Программа патогенетического воздействия при системном кандидом многогранна, однако ее можно свести к основным положениям:

1) назначение иммунотропных препаратов. Обусловлено тем, что в среднем у 60% больных хроническим кандидозом имеются нарушения клеточного иммунитета и составляющих системы СМФ {дефект функции нейтрофилов, сниженный хемотаксис моноцитоя, макрофагов). С целью коррекции этих сдвигов назначают стимуляторы неспецифических факторов защиты (метилурацил, пентоксил, глицирам), моноцитов и макрофагов (нуклеинат натрия, липополисахариды Гр — бактерий типа пирогенала, продигиозана, вакцину БЦЖ). Показаны средства, активирующие преимущественно Т-звено иммунитета (тималин, тимоген, Т-активин, левамизол, зимозан, спленин, интерлейкин-2)- их назначение должно контролироваться этапными иммунограммами. Сохраняют значение способы иммунотерапии — восстановительные (трансплантация гемопоэтических и иммунекомпетентных тканей и клеток) и заместительные (введение иммуноглобулинов, плазмы крови, трансферфактора);

2) по показаниям иммунотерапия системного кандидоза дополняется биостимуляторами, витаминами (особенно А, Е, С, В12), антиоксидантами и детоксицирующими препаратами. Это позволяет снизить токсичность этиотропных антимикотиков, благоприятно воздействовать на общие пути метаболизма организма. При этом отрицательным является мнение некоторых врачей против насыщения больных витаминами, якобы идущих на «подкормку» грибов. Витамины следует вводить в больших дозах с адекватным алиментарным дополнением (пивные, хлебные дрожжи, свежая печень и другие продукты, богатые витаминами)- целесообразно применение фитопрепаратов с иммуномодулирующим действием («Спирулина» и др.). Патогенетически оправдано включение в лечебный комплекс пероральных полиэнзимных средств (вобэнзим, мульсал и др.).

Эти препараты, благодаря влиянию на ключевые патофизиологические процессы в организме, обладают противовоспалительным, иммунонормализующим, фибринолитическим действием, стимулируют фагоцитоз, улучшают элиминацию токсических метаболитов, повышают локальную концентрацию антибиотиков в тканях;

3) ведение больных системным кандидозом подчиняется синдромному принципу в зависимости от локализации процесса, превалирующих нарушений и тяжести течения. Например, аллергические проявления типа астматоидного бронхита при кандидозе легких могут потребовать десенсибилизирующего лечения, вплоть до кортикостероидов- при кандидозе ЖКТ необходимо подключать спазмолитики, гепатопротекторы, эубиотики, средства, нормализующие кислото-секретообразующую функцию желудка;

4) программа лечения должна быть направлена не только на санацию самого кандидоза, но также на адекватную коррекцию фоновых и сопутствующих заболеваний. По показаниям устраняют эндокринные дискорреляций, проводят лечение сопутствующей патологии ЖКТ, урогенитальной сферы, печени, почек. Первоочередным должно быть выявление патогенетических основ болезни- ими определяется режим и средства терапии, проводимой с учетом индивидуального состояния больного организма.

Таким образом, «энергичную эрадикацию возбудителя» следует дополнять рациональным патогенетическим лечением (иммунотропным, общеукрепляющим и др.), полноценным и разнообразным питанием, обогащенным белками и витаминами.

Кулага В.В., Романенко И.М., Афонин С.Л., Кулага С.М.