Лизосомные болезни у детей

Это касается прежде всего болезни Гоше, Ниманна - Пика, Вольмана, ряда мукополисахаридозов, олигосахаридозов, метахроматической лейкодистрофии, болезней Фарбера, Фабри, ганглиозидоза I типа.

Болезнь Гоше. Имеет место гепатомегалия. Гистологически определяются клетки Гоше, которые представляют собой увеличенные клетки Купфера с эксцентрично расположенным ядром и характерной цитоплазмой, имеющей вид «скомканной папиросной бумаги». В области расположения групп клеток Гоше в печеночной дольке и в портальных трактах может отмечаться фиброз. Может развиться цирроз печени.

Болезнь Ниманна - Пика. При вовлечении в патологический процесс печени она становится увеличенной, бледной. Микроскопически: структура долек не нарушена, фиброз не характерен. Клетки Купфера увеличены, имеют пенистую вакуолизированную цитоплазму. Подобные изменения наблюдаются в гепатоцитах. В клетках происходит накопление цероида, холестерина и фосфолипидов. При электронной микроскопии выявляются характерные миелиновые фигуры, состоящие из концентрических или параллельных осмиофильных пластинок. При клиническом варианте болезни с нормальной активностью сфингомиелиназы в печени и лейкоцитах может наблюдаться морфологическая картина, подобная неонатальному гепатиту.

Болезнь Вольмана. Печень увеличена, окрашена в желтый цвет. Гистологически имеет место стеатоз с наличием большого количества пенистых клеток, представляющих собой гепатоциты, клетки Купфера, содержащие большое количество холестерина и липидов. Холестерин лучше всего выявляется при рассмотрении срезов замороженной ткани печени в поляризованном свете.

Мукополисахаридозы. Поражение печени обусловлено накоплением в клетках и межклеточном веществе кислых гликозаминогликанов и одновременно ганглиозидов. Имеет место гепатомегалия. Гистологически проявляется вакуолизацией гепатоцитов и клеток Купфера и, в меньшей степени, эпителия желчных протоков. Со временем может развиться фиброз печени.

Муколипидозы. Печень увеличена, окрашена в желтый цвет. Гистологически имеет место стеатоз с наличием большого количества пенистых клеток, представляющих собой гепатоциты, клетки Купфера, содержащие большое количество холестерина и липидов. Холестерин лучше всего выявляется при рассмотрении срезов замороженной ткани печени в поляризованном свете.

Олигосахаридозы. Печень вовлекается в процесс при всех формах болезни. Имеет место гепатомегалия с вакуолизацией цитоплазмы клеток Купфера и гепатоцитов. Вакуоли имеют различные размеры, могут сливаться в довольно крупные. Вакуолизация может наблюдаться также в эндотелиальных клетках и эпителии желчных протоков.

Метахроматическая лейкодистрофия. В печени в макрофагах портальных трактов определяются метахроматические гранулы, а также они могут обнаруживаться в фибробластах и клетках Купфера. В желчном пузыре могут определяться папиллярные выросты слизистой оболочки с наличием пенистых клеток в субэпителиальной зоне.

Болезнь Фарбера. Имеет место гепатомегалия. Накопление церамида и ганглиозидов происходит в гепатоцитах с вакуолизацией цитоплазмы, в результате чего они приобретают пенистый вид. Кроме того, развивается реактивный гранулематозный процесс с исходом в фиброз. Липогранулемы рассеяны по ткани печени, состоят из лимфоцитов, макрофагов, многоядерных гигантских клеток.

Болезнь Фабри. Как и в других органах, в печени накопление глоботриаосилцерамида происходит преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов.

Ганглиозидозы. При формах болезни с вовлечением печени имеет место гепатомегалия. При световой микроскопии отмечается вакуолизация цитоплазмы гепатоцитов и клеток Купфера, что придает им пенистый вид. При электронной микроскопии определяются увеличенные прозрачные лизосомы, в которых содержится сетчатый гранулированный материал.

Лизосомальные болезни накопления

Лизосомальные ферменты разрушают макромолекулы либо самой клетки (например, когда перерабатываются структурные компоненты клетки), либо захваченные извне. Унаследованные дефекты или недостатки лизосомальных ферментов (или других лизосомальных компонентов) могут привести к накоплению недеградированных метаболитов. По наличию многочисленных конкретных недостатков болезни накопления обычно группируют биохимически в зависимости от накапливаемого метаболита.

Подгруппы включают:

• мукополисахаридоз,
• сфинголипидоз (липидозы),
• муколипидоз.

Наиболее важными являются мукополисахаридоз и сфинголипидоз. Тип 2 гликогеноза является расстройством лизосомального накопления, но большинство гликогенозов - нет.

Поскольку ретикулоэндотелиальные клетки (например, в селезенке) богаты лизосомами, ретикулоэндотелиальная ткань повреждается при ряде болезней лизосомального накопления, но, как правило, ткани, наиболее богатые субстратом, страдают сильнее всего.Таким образом, мозг, который богат ганглиозидами, особенно страдает от ганглиозидоза, тогда как мукополисахаридоз влияет на многие ткани, потому что мукополисахариды присутствуют во всем теле.

Мукополисахаридоз (MPS). Мукополисахаридоз - передаваемый по наследству недостаток ферментов, участвующих в разрушении гликозаминогликана. Гликозаминогликаны (ранее называвшиеся мукополисахаридами) являются обычными полисахаридами поверхности клеток и внеклеточного матрикса и структур. Дефициты ферментов, препятствующие разрушению гликозаминогликана, вызывают накопление фрагментов гликозаминогликана в лизосомах и вызывают обширные изменения костей, мягких тканей и ЦНС. Наследование, как правило, аутосомно-рецессивное (кроме мукополисахаридоза типа II).

Возраст возникновения, клинические проявления и тяжесть варьируются в зависимости от типа.
Общие проявления включают грубые черты лица, задержку нервного развития и регресс, контрактуры суставов, органомегалию, жесткие волосы, прогрессирующую дыхательную недостаточность, сердечные пороки, скелетные изменения и подвывих шейных позвонков.

Диагноз предполагают на основании истории болезни, данных осмотра, костных аномалий (например, множественных дизостозов), обнаруженных при исследовании скелета, и повышенного общего и фракционированного гликозаминогликанов. Диагноз подтверждают анализом ферментов в культуре фибробластов (пренатально) или периферических лейкоцитов (после рождения). Дополнительное тестирование проводят для контроля орган-специфических изменений (например, эхокардиография для пороков клапанов, аудиометрия для выявления изменений слуха).

Лечение мукополисахаридоза типа I (болезнь Херлера) состоит в восполнении фермента -L-идуронидазы, которая эффективно останавливает прогрессирование и восстанавливает все не-ЦНС-осложнения заболевания. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) также оказалась эффективной в начале исследований, но неэффективна при заболевании ЦНС.

Сфинголипидоз. Сфинголипиды - нормальные липидные компоненты клеточных мембран, они накапливаются в лизосомах и вызывают обширные изменения нейронов, костей и другие изменения, когда дефект фермента предотвращает их разрушение. Хотя заболеваемость низкая, частота носительства некоторых форм высока. Болезнь Гоше является наиболее распространенным финголипидозом.

Болезнь Гоше

Болезнь Гоше является сфинголипидозом, развивающимся в результате дефицита глюкоцереброзидазы, который приводит к накоплению глюкоцереброзида и родственных соединений. Симптомы и признаки варьируются в зависимости оттипа.

Тип I (ненейропатический) является наиболее распространенным (90% всех больных). Остаточная активность фермента максимальна. Евреи-ашкенази подвергаются наибольшему риску- 1/12 являются носителями. Возраст возникновени заболевания колеблется от 2 лет до конца взрослой жизни. Симптомы и признаки включают спленогепатомегалию, костные заболевания, задержку роста, задержку полового созревания, кровоподтеки и пингвекулу. Носовые кровотечения и синяки в результате тромбоцитопении являются общими проявлениями. Рентгенография показывает бросающиеся в глаза концы длинных костей (колбообразная деформация Эрленмейера) и кортикальное истончение.

Тип II (острый нейропатический). Начало заболевания приходится на период младенчества.

Тип III (подострый нейропатический) по уровню заболеваемости, активности ферментов и клинической тяжести располагается между типами I и II. Заболевание возникает в любое время в детском возрасте. Клинические проявления зависят от подтипа и включают прогрессирующее слабоумие и атаксию (Ilia).

Диагностика

• Определение активности ферментов.

Диагноз ставят на основании анализа ферментов лейкоцитов. Носителей выявляют и типы различают при помощи анализа мутаций. Хотя биопсия не является необходимой, клетки Гоше - заполненные липидами макрофаги в печени, селезенке или костном мозге, имеющие вид мятой тонкой бумаги - являются диагностическими.

Лечение

• При типах I и III: восполнение фермента плацентарной или рекомбинантной глюкоцереброзидазой.
• Иногда миглустат, спленэктомия или трансплантация стволовых клеток.

Пациенты, получавшие замещение фермента, требуют регулярного мониторинга уровня гемоглобина и тромбоцитов, регулярной оценки состояния селезенки и объема печени, КТ или МРТ, а также регулярной оценки состояния заболевания костей при исследовании скелета, двухэнергетической рентгеновской аб-сорбциометрии или МРТ.

Спленэктомия может быть полезна пациентам с анемией,лейкопенией,тромбоцитопенией или когда размер селезенки вызывает дискомфорт.

Болезнь Ниманна-Пика

Болезнь Ниманна - Пика - сфинголипидоз, вызванный недостаточной активностью сфингомиелиназы, что приводит к накоплению сфингомиелина (церамид фосфорилхолин) ретикулоэндотелиальных клетках.

Пациенты с типом А имеют <5% нормальной активности сфингомиелиназы. Заболевание характеризуется гепатоспленомегалией, задержкой развития и быстро прогрессирующей нейродегенерацией.

У пациентов с типом В активность сфингомиелиназы составляет 5-10% от нормальной. Тип В имеет более варьирующиеся клинические проявления, чем тип А. Могут развиться гепатоспленомегалия и лимфаденопатия. Панцитопения довольно распространена. Большинство пациентов с типом В практически не имеют неврологических поражениий и доживают до взрослого возраста, они могут быть клинически неотличимы от лиц с болезнью Гоше типа I. В тяжелых случаях типа В прогрессирующие легочные инфильтраты вызывают основные осложнения.

Диагностика

• Пренатальный скрининг.
• Исследование сфингомиелиназы лейкоцитов.

Оба типа обычно подозревают по истории болезни и результатам исследований, в первую очередь гепатоспленомегалии. Диагноз может быть подтвержден анализом сфингомиелиназы лейкоцитов, и это может быть сделано пренатально с помощью амниоцентеза или биопсии хориона.

Лечение

Трансплантацию костного мозга или стволовых клеток исследуют в качестве возможного варианта лечения.

Болезнь Тея-Сакса и болезнь Сандхоффа

Болезнь Тея - Сакса и болезнь Сандхоффа - сфинголипидозы, вызванные дефицитом гексозаминидазы, обусловливающим тяжелые неврологические симптомы и раннюю смерть.

Ганглиозиды являются сложными сфинголипидами. Существуют 2 основные формы, GM1 и GM2, которые могут быть вовлечены в лизосомальные болезни накопления- выделяют два основных типа GM2 ганглиозидоза, каждый из которых может быть вызван множеством различных мутаций.

Болезнь Тея - Сакса. Наследование аутосомно-рецессивное, наиболее распространенные мутации выявляют у 1/27 нормальных взрослых Восточной Европы еврейского (ашкенази) происхождения, хотя другие мутации выявляют в некоторых популяциях франко-канадского населения и каюнов.

Основные этапы развития детей с болезнью Тея - Сакса начинают запаздывать в возрасте после 6 мес, при этом развивается прогрессирующее ухудшение познавательных и моторных функций, приводящее к развитию судорог, умственной отсталости, параличу и смерти в возрасте до 5 лет. Вишнево-красная маклезная сыпь является распространенным симптомом.

При отсутствии эффективного лечения управление сосредоточено на скрининге взрослых репродуктивного возраста в группах высокого риска для выявления носителей (путем тестирования ферментативной активности и наличия мутаций) в сочетании с генетическим консультированием.

Болезнь Краббе

Болезнь Краббе является сфинголипидозом, вызывающим умственную отсталость, паралич, прогрессирующий до смерти.

Болезнь Краббе (галактозилцерамид липидоз, глобоидная лейкодистрофия клеток) обусловлена аутосомно-рецессивным дефицитом галактоцереброзид -галактозидазы.

Это заболевание поражает детей и характеризуется умственной отсталостью, параличом, псевдобульбарным параличом, прогрессирующим до смерти.

Поскольку трансплантация костного мозга эффективно задерживает возникновение симптомов, иногда проводят пренатальную диагностику или скрининг новорожденных (рутинные в Нью-Йорке).

Метахроматическая лейкодистрофия

Метахроматическая лейкодистрофия является сфинголипидозом, связанным с дефицитом арилсульфатазы, который вызывает прогрессирующий паралич и слабоумие, приводящие к смерти в возрасте 10 лет.

При метахроматической лейкодистрофии (сульфатид липидоз) дефицит арилсульфатазы вызывает накопление метахроматических липидов в белом веществе ЦНС, периферических нервах, почках- накопление в нервной системе вызывает центральную и периферическую демиелинизацию. Существуют многочисленные мутации- пациентов разделяют по возрасту, началу и скорости прогрессирования заболевания.

Инфантильная форма характеризуется прогрессивным параличом и слабоумием, обычно возникающими в возрасте до 4 лет и приводящими к смерти приблизительно через 5 лет после появления симптомов. Ювенильная форма начинается в возрасте с 4 до 16 лет с нарушения походки, интеллектуальных расстройств и признаков периферической нейропатии. В отличие от инфантильной формы, глубокие сухожильные рефлексы, как правило, оживленные. Существует также более мягкая взрослая форма.

Диагноз предполагают на основании клинических проявлений и выявления сниженной скорости нервной проводимости.

Эффективного лечения не существует.

Болезнь Фабри

Болезнь Фабри является сфинголипидозом, вызванным дефицитом -галактозидазы.

Болезнь Фабри (ангиокератома Corporis diffusum) является Х-сцепленным дефицитом фермента лизосом -галактозидазы, который необходим для нормального катаболизма тригексозилцерамида. Гликолипид (глоботриа-озилцерамид) накапливается во многих тканях (например, эндотелии сосудов, лимфатических сосудах, сердце, почках).

Диагностика у мужчин, основанная на возникновении типичных поражений кожи (ангиокератом) в нижней части туловища и характерных черт периферической нейропатии, помутнении роговицы и рецидивирующих лихорадочных эпизодах. Смерть является результатом почечной недостаточности или кардиальных и мозговых осложнений. Гетерозиготные женщины обычно бессимптомны, но могут иметь ослабленную форму заболевания.

Лечение - замещение фермента рекомбинантной -галакгозидазой (галактозидазой бета) в сочетании с поддерживающими мерами при лихорадке и боли. Трансплантация почек является эффективной при лечении почечной недостаточности.

Болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вулмана

Болезнь накопления эфиров холестерина и болезнь Вулмана являются сфинголипидозами, вызванными дефицитом лизосомальной кислой липазы, приводящим к гиперлипидемии и гепатомегалии.

Эти заболевания - редкие аутосомно-рецессивные расстройства, возникающие в результате накопления эфиров холестерина и триглицеридов, в основном в лизосомах гистиоцитов, что приводит к появлению пенистых клеток в печени, лимфатических узлах и других тканях.

Болезнь Вулмана - более тяжелая форма, манифестирующая в первые недели жизни плохим аппетитом, рвотой, вздутием живота, и вторична по отношению к гепатоспленомегалии- младенцы обычно умирают в течение 6 мес.

Болезнь накопления эфиров холестерина менее тяжелая и может проявиться в более старшем, даже зрелом возрасте, когда может быть выявлена гепатомегалия- может развиваться преждевременный атеросклероз, часто тяжелый.

Диагностика основывается на клинических признаках недостаточности кислой липазы в образцах биопсии печени или культивируемых фибробластах кожи,лимфоцитах или других тканях. Пренатальная диагностика основана на отсутствии активности кислой липазы в культивируемых ворсинках хориона.

Эффективного лечения нету, однако статины снижают уровень ЛПНП плазмы.