Дефицит 11-бета-гидроксилазы – одна из причин врожденной гиперплазии коры надпочечников (вгкн)

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН или ВГН) – это общий термин, которым обозначают группу редких заболеваний, сопровождающихся увеличением выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза и гиперплазии надпочечников.

Одной из возможных причин ВГКН является дефицит важного фермента – 11-бета-гидроксилазы, который наблюдается в 5-8% случаев этого заболевания.

У больных с дефицитом 11-бета-гидроксилазы наблюдаются признаки избытка андрогенов, включая преждевременное половое созревание у мальчиков и признаки маскулинизации у новорожденных девочек.

Причины дефицита 11-бета-гидроксилазы

Дефицит 11-бета-гидроксилазы относится к наследственным аутосомно-рецессивным заболеваниям. Дефект является результатом мутации в гене, кодирующем CYP11B1. Среди некоторых этнических групп (например, марокканские евреи) данная мутация встречается гораздо чаще, чем среди других народов.

Механизм развития заболевания

Кора надпочечников в норме вырабатывает гормоны под влиянием регулирующего адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ). Уровень последнего уменьшается под влиянием самого кортизола – организм регулирует этот процесс по принципу обратной связи.

То есть чем больше кортизола, тем меньше его надо производить, тем меньше АКТГ вырабатывает гипофиз.

Фермент 11-бета-гидроксилаза участвует в синтезе кортизола. Потеря активности этого фермента приводит к падению уровня кортизола в крови. В ответ на это гипофиз начинает усиленно производить АКТГ, который приводит к избыточной стимуляции и гиперплазии надпочечников.

Иными словами, при дефиците 11-бета-гидроксилазы нарушается механизм обратной связи.

В это же время в организме больного накапливаются предшественники кортизола, которые не могут быть превращены собственно в кортизол. Эти вещества идут на выработку других гормонов – минералокортикоидов и андрогенов (мужских половых гормонов), которые в норме производятся надпочечниками в небольшом количестве.

В результате у больных девочек возникает вирилизация, наличие вторичных мужских половых признаков. После рождения у младенцев обоих полов наблюдается усиленный рост, ускоренное развитие скелета, преждевременное появление волос на теле. У больных мальчиков – преждевременное половое созревание. Часто возникает устойчивое повышение артериального давления. У некоторых больных усиливается выведения солей из организма.

Легкая, неклассическая форма дефицита 11-бета-гидроксилазы с поздним началом встречается очень редко. Она также сопровождается избытком андрогенов, но больные не страдают гипертензией. Эта форма болезни не вызывает существенную вирилизацию у женщин.

Распространенность заболевания в мире

В западных странах дефицит 11-бета-гидроксилазы встречается примерно у 1 ребенка на 100.000 новорожденных. В большинстве регионов мира этот показатель приблизительно такой же. Но среди некоторых этнических групп картина сильно отличается: среди марокканских евреев болезнь встречается у 1 ребенка на 5000-6000 новорожденных, то есть почти в 20 раз чаще.

Считается, что частота болезни не зависит от пола. Правда, у женщин очень заметны признаки вирилизации, поэтому у них чаще диагностируют дефицит 11-бета-гидроксилазы.

Диагноз чаще всего устанавливают вскоре после рождения или в раннем детстве. У женщин с легкой (неклассической) формой болезни единственными признаками могут быть нарушения менструального цикла и гирсутизм, поэтому диагноз обычно устанавливают в зрелом возрасте.

Проявления заболевания

1. У девочек наблюдается маскулинизация наружных половых органов. Характерно увеличение клитора, которое может быть настолько существенным, что клитор становится похож на небольшой пенис. Иногда у девочек образуется некое подобие мужской мошонки, но яички не прощупываются. При всем этом внутренние половые органы сформированы правильно, и больные даже могут в будущем рожать детей.

2. У мальчиков на 2-4 году жизни обнаруживаются признаки избытка андрогенов, включающие усиленный рост волос на теле и на лобке, быстрое развитие скелета и мускулатуры, увеличение пениса, агрессивное поведение. В более позднем возрасте у мужчин может ухудшаться сперматогенез (азооспермия, олигоспермия), что приводит к бесплодию.

3. При дефиците 11-бета-гидроксилазы с поздним началом у взрослых женщин наблюдается увеличение мышечной массы, изменение поведения, нарушение менструального цикла и усиленный рост волос на теле (гирсутизм).

4. Примерно у 60-70% больных с классическим вариантом болезни в молодом возрасте возникает гипертензия. Она обычно развивается в первые годы жизни. Повышение давления обычно умеренное, в трети случаев оно осложняется поражением почек, ретинопатией, гипертрофией левого желудочка и другими осложнениями. Точная причина развития гипертензии остается неясной.



5. Избыток минералокортикоидных гормонов может приводить к гипокалиемии (пониженному уровню калия в крови) и метаболическому алкалозу, который проявляется мышечной слабостью и нарушением стула.

6. Редким проявлением болезни может быть усиленное выведение натрия из организма. Это проявляется гипонатриемией, гиперкалиемией и тяжелой гиповолемией (уменьшением объема крови). Точный механизм развития неизвестен.

7. В результате повышенного уровня АКТГ может возникать гиперпигментация (потемнение) кожи, похожая на ту, которая наблюдается при болезни Аддисона. У мальчиков характерно потемнение кожи мошонки.

Диагностика заболевания

1. Лабораторные анализы.

Диагноз дефицита 11-бета-гидроксилазы устанавливается на основании избытка веществ-предшественников кортизола в крови. Измеряют уровень 11-деоксикортизла, который при классической форме болезни существенно повышен (до нескольких тысяч нг/дл). При неклассической форме он может быть нормальным, но после стимуляции АКТГ все-таки выявляется повышение его уровня. При классической форме также выявляют повышенное содержание андрогенов и их производных в моче больного.

2. ДНК-анализ.

Генетический анализ на дефицит 11-бета-гидроксилазы широко используется в Израиле, США и ряде западных стран. Данный метод позволяет провести диагностику болезни еще в период внутриутробного развития ребенка. Это дает возможность начать лечение дексаметазоном еще в пренатальный период, а значит избежать аномального развития гениталий и многих других проблем.

3. Визуализация.



Для подтверждения гиперплазии коры надпочечников и выявления сопутствующих нарушений используют компьютерную томографию и ультразвуковое исследование.

Лечение дефицита 11-бета-гидроксилазы

Лечение дефицита 11-бета-гидроксилазы напоминает лечение других видов врожденной гиперплазии коры надпочечников. Оно сосредоточено на подавлении индуцированной АКТГ гиперплазии коры, нормализации уровня андрогенов и минералокортикоидов.

1. Заместительная терапия (ЗГТ) глюкокортикоидами.

Это направление терапии жизненно важно, поскольку нормальный уровень глюкокортикоидных гормонов подавляет синтез АКТГ и все его нежелательные эффекты.

Американские специалисты рекомендуют пероральные формы гидрокортизона (Гидрокорт, Кортеф) как идеальный вариант, особенно для заместительной терапии у детей. При отсутствии эффекта взрослым назначают более сильные препараты, такие как метилпреднизолон, и даже дексаметазон.

Дозу глюкокортикоидов должен подбирать врач. Следует внимательно следить за признаками недостаточной эффективности лечения (вирилизация) или избытка глюкокортикоидов (признаки болезни Кушинга), даже если дозы препарата находятся в пределах рекомендуемых.

Нужно помнить, что неадекватная терапия глюкокортикоидами связана с рядом серьезных побочных эффектов:

• Повышение артериального давления.
• Увеличение массы тела.
• Замедление роста у детей.
• Гиперлипидемия.
• Остеопороз и другие.

2. Лечение артериальной гипертензии.

При необходимости больным назначают следующие группы препаратов:

• Калийсберегающие диуретики (спиронолактон).
• Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, верапамил).

Для лечения устойчивой гипертензии могут применяться и препараты других групп, но указанные выше средства являются препаратами первого ряда при данном заболевании.

3. Устранение явлений вирилизации.

Для устранения косметических дефектов, таких как интенсивный рост волос на теле, женщинам могут назначать оральные контрацептивы (ОК), содержащие женские половые гормоны. Эти препараты устраняют легкие признаки вирилизации.

4. Пренатальная терапия.

Пренатальная терапия (во время внутриутробного развития) в последнее время применяется в ряде стран Запада. Эта терапия является спорной, поскольку пока нет данных о ее долгосрочном влиянии на будущего ребенка.

Пренатальную терапию назначают только в тех случаях, когда оба родителя достоверно являются носителями генов заболевания. Также ее назначают, если генетический анализ плода (после проведения амниоцентеза) подтвердил болезнь у ребенка.

Для пренатального лечения матери назначают дексаметазон в дозе 20мкг/кг в день, разделенной на несколько приемов. Лечение начинают с 4 недели гестации. Требуется постоянный мониторинг состояния плода.

5. Хирургическое лечение.

Хирургическое лечение в основном заключается в реконструкции наружных половых органов у пациенток женского пола. Хирургические процедуры включают клиторопластику и вагинопластику в раннем детском и в подростковом возрасте.

Одним из предлагаемых на Западе радикальных вариантов лечения является двустороння адреналэктомия – удаление обоих надпочечников. Это лечение все еще считается экспериментальным. Рекомендуется только тем больных, у которых трудно контролировать болезнь при помощи медикаментов.

6. Рацион питания.

Больные врожденной гиперплазией коры надпочечников обычно не нуждаются в специальном питании. Но в случае устойчивого повышения давления рекомендуется диета с низким содержанием поваренной соли, аналогичная диете для гипертоников.