Анемия и сопутствующая боль. Распространенность и причины

Распространенность и причины

Частота возникновения мегалобластной анемии в различных группах населения зависит от особенностей питания, распространенности специфических желудочно-кишечных заболеваний и выполняемых на органах пищеварения хирургических вмешательств, использования химиотерапевтических препаратов, препятствующих метаболизму фолиевой кислоты и синтезу ДНК, и в меньшей степени от распространенности, первичных злокачественных опухолевых заболеваний.

В западных странах ведущими причинами мегалобластной анемии по-прежнему являются нарушения метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12.

Однако в выборочных группах населения, к примеру, получающих химиотерапевтические препараты, ведущим этиологическим фактором нарушения синтеза ДНК может быть прием специфических препаратов.

Нарушения метаболизма фолиевой кислоты

Наиболее распространенные причины нарушения метаболизма фолиевой кислоты приведены в табл. 4. Несмотря на то что врожденные нарушения метаболизма фолиевой кислоты встречаются довольно редко, возможность их возникновения необходимо учитывать при дифференциальной диагностике причин мегалобластной анемии у детей.

Врожденные нарушения	Врожденное нарушение всасывания Нарушение усвоения клетками Дефицит формиминотрансферазы Дефицит метилтрансферазы
Приобретенные метабо­лические нарушения	Алкоголизм Дефицит витамина В12 Дефицит витамина С Употребление антагонистов фолиевой кислоты Ингибиторы дигидрофолатредуктазы (метотрексат, триамтерен, триметоприм, хлоридин) Противосудорожные препараты Пеороральные противозачаточные средства
Дефицитные состояния	Неадекватное потребление Недоедание Алкоголизм Нарушения всасывания в кишечнике Тропическая спру Целиакия Лимфома кишечника Повышенная потребность Беременность Гемолиз Новообразования

Наследственные дефекты, затрагивающие внутриклеточный метаболический цикл фолиевой кислоты, почти всегда сочетаются с тяжелой прогрессирующей умственной отсталостью, в то время как нарушения всасывания в кишечнике или усвоения клеткой фолиевой кислоты легко поддаются лечению терапевтическими дозами витамина.

У взрослых довольно часто встречаются состояния, обусловленные сочетанием врожденного дефекта метаболизма фолиевой кислоты и ее дефицита. Во многих западных странах ведущей причиной фолиеводефицитной мегалобластной анемии является тяжелый алкоголизм. В процессе ее возникновения участвуют по меньшей мере два механизма.

Дело не только в употреблении хроническими алкоголиками с пищей недостаточного количества фолиевой кислоты, приводящего со временем к истощению депо фолиевой кислоты в организме и истинному дефицитному состоянию, но и в том, что алкоголь влияет на метаболические процессы, обеспечивающие снабжение тканей фолиевой кислотой.

Показано, что постоянное употребление дикоголя препятствует повторному участию фолиевой кислоты в кишечно-печеночном цикле, быстро приводит к снижению уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови и уменьшает ее поступление в быстроразмножающиеся ткани, например костный мозг. Этим можно объяснить развитие мегалобластной анемии у алкоголиков в течение нескольких недель, несмотря на наличие достаточных депо фолиевой кислоты в печени.

В то же время поступление с пищей фолиевой кислоты может ослабить действие алкоголя, заключающееся в блокаде кишечно-печеночного цикла фолиевой кислоты. Мегалобластная анемия не развивается у алкоголиков, потребляющих с пищей достаточное количество фолиевой кислоты.

Мегалобластная анемия вследствие нарушения метаболизма фолиевой кислоты наблюдается также в результате дриема химиотерапевтического препарата метотрексата. Этот препарат ингибирует дигидрофолатредуктазу и препятствует обратному превращению дигидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза тимидидата, в тетрагидрофолиевую кислоту [Т].



Такие препараты, как триамтерен, триметоприм и хлоридин, относятся к более слабым ингибиторам дигидрофолатредуктазы, однако и они могут вызывать описанные нарушения у больных с пограничным состоянием метаболизма фолиевой кислоты. Противосудорожные препараты и перрральные противозачаточные средства тоже оказывают влияние на метаболизм фолиевой кислоты, однако механизм их воздействия пока не изучен.

Для нормального метаболизма фолиевой кислоты наряду с витамином B12 необходим витамин С. Как уже указывалось ранее, выраженный дефицит витамина B12 лишает клетки достаточного количества тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пурина, пиримидина и тимидилата. Таким образом, у больных с дефицитом витамина B12 имеется функциональный дефицит фолиевой кислоты.

У некоторых лиц, страдающих цингой, наблюдается мегалобластная анемия, которая лишь частично поддается лечению фолиевой кислотой, для полного выздоровления необходимо назначение витамина С. Однако механизм этого взаимодействия до сих пар выяснить не удалось.

Абсолютный дефицит фолиевой кислоты может развиться в результате низкого содержания ее в пище, нарушения всасывания в кишечнике или увеличения потребности в ней. Фолиевое голодание встречается у новорожденных, которых вскармливают козьим молоком или если их рацион беден фолиевой кислотой. Недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей также характерно для хронических алкоголиков.

Нарушения всасывания фолиевой кислоты встречаются у больных с тропической спру, целиакией и распространенной лимфомой кишечника. Поскольку фолиевая кислота всасывается на всем протяжении тонкого кишечника, признаки ее недостаточности появляются только при значительном поражении кишечника, наоборот — нарушение всасывания и дефицит витамина В12 могут возникнуть при заболеваниях, ограниченно поражающих подвздошную кишку.

Пожалуй, наиболее остро дефицит фолиевой кислоты проявляется у больных с тропической спру. При этом состоянии всасывание фолиевой кислоты в кишечнике нарушается настолько, что симптомы мегалобластной анемии превалируют над жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта.

При состояниях, характеризующихся ускоренным делением клеток, например, при беременности, тяжелой гемолитической анемии или быстро растущей опухоли потребности в фолиевой кислоте могут превышать ее поступление с обычной пищей.

Во время беременности плод находится в более привилегированном положении по сравнению с матерью, и плацента
экстрагирует фолиевую кислоту в ущерб материнскому организму.

Следовательно, у матери может развиться мегалобластная анемия при адекватном поступлении фолиевой кислоты к плоду.

Нарушения метаболизма витамина В12

Наиболее важные клинические нарушения метаболизма витамина В12 перечислены в табл. 5. Как и в случае нарушений метаболизма фолиевой кислоты, врожденные дефекты метаболизма витамина В12 встречаются довольно редко.

Врожденные нарушения	Врожденный дефицит внутреннего фактора Семейное нарушение всасывания витамина B12 в кишечнике Дефицит тоанскобаламина II
Приобретенные метабо­лические нарушения	Дефицит внутреннего фактора Пернициозная анемия Дефицит фолиевой кислоты Применение закиси азота
Дефицитные состояния	Недостаточное потребление Вегетарианство Нарушения всасывания в кишечнике Дефицит внутреннего фактора Синдром Эллнсона—Золлиигера Лимфома кишечника Илеит Резекция подвздошной кишки Тропическая спру Целиакия Паразитарная инвазия Синдром слепой петли Дивертикул тонкого кишечника с избыточным ростом бактерий Повышенная потребность Беременность Новообразования

Однако их диагностика имеет очень важное значение, поскольку даже непродолжительный дефицит витамина В12 у новорожденного приводит к развитию неврологических нарушений, которые могли быть предотвращены соответствующей терапией. Среди приобретенных метаболических дефектов и витамин В12-дефицитных состояний наиболее важными являются такие, которые приводят к нарушениям всасывания витамина В12.

В проведенных недавно исследованиях у больных с пернициозной анемией была продемонстрирована важная роль внутреннего фактора в процессе всасывания поступающего с пищей витамина В12. Этот белок, секретируемый париетальными клетками, расположенными в области желудка, участвует в процессе всасывания витамина В12 клетками слизистой оболочки подвздошной кишки.

Недостаточное образование внутреннего фактора может быть результатом врожденного нарушения его секреции или потери париетальных клеток, что встречается при пернициозной анемии, прогрессирующей атрофии слизистой оболочки желудка или в результате оперативного вмешательства на желудке.

Нарушение всасывания комплекса внутренний фактор — витамин В12 встречается при аутоиммунном заболевании, называемом синдромом Эллисона—Золлингера, лимфоме кишечника, илеите, после хирургической резекции подвздошной кишки, при тропической спру, целиакии, паразитарной инвазии, синдроме слепой петли и кишечном дивертикулите, осложнившемся присоединением инфекции.

Патогенетические механизмы при этих состояниях включают в себя изменение рН, времени прохождения пищи по кишечнику и функционального состояния клеток слизистой оболочки кишечника, а при паразитарной инвазии и избыточном росте бактерий — конкурентное потребление витамина B12, предшествующее его всасыванию в кишечнике.

Неадекватное поступление с пищей витамина B12 приводит к развитию его дефицита и к мегалобластной анемии. Поскольку витамин В12 присутствует в большинстве продуктов животного происхождения, диетический дефицит возникает только у лиц, строго придерживающихся вегетарианской диеты и не принимающих витаминных препаратов.

Вероятность развития дефицита витамина В12 во время беременности еще меньше, чем дефицит фолиевой кислоты, возможно, потому, что запасы витамина В12 в здоровой печени превышают запасы фолиевой кислоты. Депо фолиевой кислоты обеспечивает организм в случае голодания в течение лишь 1—3 мес, а депо витамина В12 — в течение 2—3 лет.

Наконец, приобретенные нарушения метаболизма витамина В12, а также дефицит фолиевой кислоты встречаются при использовании обезболивающих доз закиси азота. Как указывалось ранее, метилтетрагидрофолиевая кислота служит источником метильных радикалов в реакции превращения гомо-Cys в Met.

Однако клиническое значение недостаточного ее поступления не установлено, так как с пищей поступает адекватное количество метионина. Развитие мегалобластной анемии при анестезии закисью азота наблюдается только при ее длительном использовании (в течение 12—24 часов), например, у больных столбняком. Поскольку подобная терапия используется редко, вероятность возникновения этого клинического осложнения невелика.

Первичные нарушения синтеза ДНК

Первичные нарушения синтеза ДНК, вызывающие мегалобластную анемию, приведены в табл. 6. При дифференциальной диагностике мегалобластной анемии у новорожденных необходимо рассматривать некоторые врожденные нарушения метаболизма, включая врожденную оротатацидурию, синдром Леша—Нихена и тиаминзависимую мегалобластную анемию.

Врожденные нарушения	Врожденная оротатацидурия Синдром Леша—Нихена Тиаминзависимая мегалобластная анемия
Приобретенные метаболические нарушения	Употребление метаболических ингибиторов: Синтеза пурина (6-меркаптопурин) Синтеза пиримидина (6-азауридин) Синтеза тимидилата (фторурацил) Синтеза ДНК (гидроксимочевина) Опухолевые состояния Приобретенная идиопатическая сидеробластная анемия Рефрактерная макроцитарная анемия (синдром Ди Гульельмо)

Приобретенные нарушения метаболизма возникают при использовании лекарственных препаратов, нарушающих синтез пурина, пиримидина и тимидилата, а также ДНК. Большей частью это химиотерапевтические средства, используемые для лечения лейкоза и лимфомы, поэтому в подобных случаях следует помнить о возможности развития мегалобластной анемии.

Мегалобластные морфологические изменения в препаратах костного мозга наблюдаются у больных с приобретенной идиопатической сидеробластной анемией, а также при так называемой рефрактерной макроцитарной анемии, или синдроме Ди Гульельмо. Оба эти заболевания в настоящее время относят к предлейкозным состояниям.