Терапия-раздел 7. Вспомогательные средства лечения хсн

Видео: Рак крови побежден имунотерапией




7.1.5. Почемупрямые вазодилататоры перестали использоватьсяв качестве основных средств лечения ХСН?
Если суммировать причины, по которым классические ПВДв 90-е годы перестали входить в число основных средств леченияХСН, то можно выделить четыре главные, которые во многом связанымежду собой.
Во-первых, это осознание, что прямая дилатация периферическихсосудов активирует защитные реакции организма, направленные навосстановление вазоконстрикции, которая воспринимается в качественормального гомеостаза. Иными словами, мы снижаем тонус периферическихсосудов, а организм борется с нашим воздействием, пытаясь сохранитьимеющуюся вазоконстрикцию. И главными “игроками” на этом полеявляются нейрогормоны, о которых мы подробно говорили неоднократно.Эта ситуация продемонстрирована на рис. 72. В правой части рисункапоказан гемодинамический ответ на действие ПВД. Это тот эффект,на который рассчитывают, назначая сосудорасширяющие средства.Прежде всего это снижениепосленагрузки, улучшение опорожнения сердца, что приводит к ростуСВ и улучшению клинического течения декомпенсации. Одновременнос этим происходит уменьшение потребности миокарда в кислородеи блокада процессов ремоделирования, проявляющаяся меньшейгибелью КМЦ. Однако в ответ на выгодную, казалось бы, вазодилатациюпроисходит снижение АД, вследствие чего активируются нейрогормоны,обладающие вазоконстрикторным действием (САС, РААС, эндотелин,тромбоксан, вазопрессин и др.). Эти гормоны, как подробно обсуждалосьв разделе 2.2, приводят к ремоделированию сердца, что сопровождаетсяразвитием дезадаптивной гипертрофии, ремоделирования, повышеннойгибелью КМЦ и прогрессированием ХСН. Иными словами, компенсаторнаяактивация нейрогормонов блокирует положительные гемодинамическиеэффекты прямых вазодилататоров. Каквидно на рисунке, бороться с этими негативными реакциями можно,назначая препараты, блокирующие активность нейрогормонов. Поэтомусегодня, в “эру” нейрогормональных модуляторов в лечении ХСН,возможно дополнительное назначение прямых вазодилататоров к ИАПФ,БАБ и альдактону, поскольку эти лекарства могут блокировать негативныепоследствия компенсаторной нейрогормональной активации.Ограничением к использованию такойкомбинации в большинстве случаев является низкий уровень АД, особенноу больных с клинически выраженной ХСН. В таких ситуациях не удаетсядостигнуть терапевтических доз ни одного из лекарств. В итогеприходится жертвовать второстепенным – вазодилататорами.
Во-вторых, стал гораздо лучше известен механизм регуляции сосудистоготонуса. На новом уровне наших представлений была создана новаяклассификация периферических вазодилататоров, основанная на механизмеих действия. Эта классификацияпозволила выделить вазодилататоры, не имеющие реальных перспективв лечении декомпенсации и, наоборот, найти новые препараты с рациональныммеханизмом действия. Т.е. сама идея снизить пред- и посленагрузкудля изможденного сердца (миокарда) больного с сердечной недостаточностьюне умерла, а лишь приняла более рациональные формы.
В-третьих, как было показано на рис.11 на стр. 46, периферическиесосуды при ХСН подвергаются не только вазоконстрикции, но и ремоделированию.Эти процессы сопровождаются увеличением ОТС и именно из-за среднейгдадкомышечной оболочки - медии. Поэтому, так же как при воздействиина сердце, от идеального вазодилататора сегодня требуется нетолько способность снизить тонус сосуда, но и блокировать, а лучшеповернуть вспять процессы ремоделирования сосудистой стенки.Т.е. требуются вазодилататоры, способныеуменьшать гипертрофию мышечного слоя периферических артериол иоказывать вазопротекторное действие, а это опять препараты, модулирующиеактивность нейрогормонов.
И, в-четвертых, это недостатки самих вазодилататоров, использовавшихсяв клинике в 60–70-е годы, в период расцвета гемодинамической теорииХСН. Для нитратов это головные боли и развитие толерантности,для нитропруссида натрия лишь внутривенный способ введения и токсичность,для альфа - блокаторов гипотония и тахикардия, для антагонистовкальция задержка жидкости в организме и тахикардия. Кроме того,с точки зрения медицины доказательств, не было убедительных свидетельствположительного влияния периферических вазодилататоров на прогнозбольных с ХСН.
   7.1.6. Регуляциясосудистого тонуса при ХСН и классификация ПВД по механизму действия
Принцип рационального использования сосудорасширяющихпрепаратов в лечении ХСН предполагает знание механизмов влиянияэтих лекарств на сосудистый тонус. Схема регуляции тонуса гладкомышечныхклеток периферических сосудов представлена на рис. 73. В центрерисунка схематично изображена гладкомышечная клетка (ГМК). Основныевазоконстрикторные механизмы показаны в верхней части рисунка,а вазодилатирующие – внизу. В норме эти противостоящие друг другусилы уравновешены. При ХСН значительное превосходство получаютвазоконстрикторные факторы и ГМК сосудов находятся в состояниигиперконстрикции, сосуды в состоянии спазма, а пред- и посленагрузкаповышены. Для достижения рационального вазодилатирующего эффекталекарственные средства должны либо прерывать вазоконстрикторныеимпульсы, либо усиливать воздействие стимулов, обеспечивающихснижение тонуса ГМК, либо оказывать оба эти эффекта одновременно.
Все воздействия могут быть разделенына две принципиально разные группы: непосредственно достигающиеГМК (путем активации рецепторов, что показано в виде кружочковна поверхности ГМК, или открытия электролитных каналов мембран,помеченных крестиком) и опосредованные через эндотелиальные клетки (показаныв виде серых овалов).
Как видно, вазоконстрикторные реакции, непосредственно влияющиена ГМК, это прежде всего стимуляция альфа-рецепторов (альфа1и альфа2)катехоламинами - НАи в меньшей степени адреналином.Через активацию ФЛЦ и инозитолтрифосфатного пути происходит мобилизациякальция из саркоплазматического ретикулума и сокращение клеток(см. подробнее 5.3.3.4 и рис.34.). При соответственной блокадеальфа - рецепторов (цифры 1 и 2 на рис. 73) будут блокироватьсяэти импульсы и наступать вазодилатация. Одним из мощных и уникальныхвазодилататоров был препарат флозеквинан, внутриклеточно модифицировавшийфосфоинозитольный каскад регуляции движения кальция. Однако применениеэтого препарата, обладавшего одновременно и положительным инотропнымдействием, было прекращено в связи со способностью ухудшать прогнозбольных с ХСН. Многие специалисты до сих пор уверены, что этобыл перспективный путь в лечении декомпенсации и лишь неудачныйподбор слишком высоких дозировокпрепарата для контролируемого исследования PROFILE дискредитировалидею применения флозеквинана в клинике.
Вторым механизмом вазоконстрикции может быть повышенноепроникновение ионов кальция в ГМК через мембранные кальциевыеканалы (КК). Поэтому напротяжении более чем 20 лет в качестве сосудорасширяющих препаратовприменялись блокаторы медленных КК (цифра 3 на рис. 73). Наибольшейпопулярностью пользовались дигидроперидины: сначала нифедипинкороткого действия, а затем амлодипин.
 Вазоконстрикторные реакции,зависящие от активации А II, реализуютсянесколькими путями. Во - первых, А II влияет как АР1, находящиесяна мембране ГМК, за счет чего происходит активация все того жефосфоинозитольного механизма внутриклеточной регуляции кальция,что сопровождается вазоконстрикцией. Во-вторых, происходит активациявнутриклеточных (тканевых, локальных) РААС (показано на рис. 73значком A II внутри ГМК). Процесс активации локальной РААС можетиметь несколько уровней, на которых происходит активация внутриклеточногосинтеза А II: эндокринный (через циркулирующий А II), паракринный(от клеток одного органа к другому), аутокринный (от одной клеткик другой) и интракринный (внутри одной клетки).
Кроме этого, А II стимулирует АР1 эндотелиальных клеток,за счет чего активирует выработку ростовых факторов, в частноститрансформируемого фактора роста бета1 (ТФРбета1). Сочетанноевлияние на рецепторы эндотелия (АР1) А II и ростовых факторов(рец) стимулирует выработку мощного эндотелиального констрикторногофактора ЭТ, который оказывает вазоконстрикторное действие черезстимуляцию эндотелиновых рецепторов двух подтипов – ЭРА и ЭРВ.Таким образом, завершается сложный каскад вазоконстрикторных воздействий,связанных с активацией А II.
Однако очень важно понимать,что эти же факторы (А II, ЭТ и факторы роста) ответственныне только за вазоконстрикцию, но и за пролиферацию ГМК, что завершаетсягипертрофией гладкой мускулатуры и ремоделированием периферическихсосудов, и играют важнуюроль в прогрессировании декомпенсации.
Таким образом, препараты, специфически влияющие на А II-зависимуювазоконстрикцию, могут не только снижать тонус, но и блокироватьпроцессы ремоделирования периферических сосудов. Кэтим препаратам относятся прежде всего ИАПФ, о которых мы подробноговорили в специальном разделе. Точка приложения действия их показанацифрой 4 на рис. 73. Как видно, эти препараты блокируют образованиеА II, причем не только циркулирующего (внеклеточно), но и тканевого(внутриклеточно). Забегая вперед, можно сказать, что ИАПФ, нарушаядеградацию БК, играющего основную роль в выработке эндотелиальныхфакторов расслабления ГМК, одновременно усиливают и степень расслабленияпериферических сосудов.
Можно напомнить, что когда ИАПФ стали применяться в лечениидекомпенсации (первая половина 80-х годов), их относили именнок группе вазодилататоров. Лишь углубление наших представленийо роли нейрогормонов в патогенезе различных расстройств у больныхс ХСН позволило “разглядеть” гораздо более широкие возможностиИАПФ в терапии декомпенсации. Однако как бы то ни было, можноконстатировать, что ИАПФ являются сегодня наиболее употребимымии эффективными препаратами с сосудорасширяющими эффектами длялечения ХСН.
Другими препаратами, способнымиблокировать А II-зависимуювазоконстрикцию, являются антагонисты клеточных рецепторов I типа(АР I)к этому гормону. Действие АРА II показано на рис.73 цифрой5. Об особенностях применения препаратов этого класса мы подробноговорили в соответствующих разделах. Следует лишь помнить, что,как и ИАПФ, АРА являются вазодилататорами, снижающими пред- ипосленагрузку.
Интересные перспективы видятся в использовании блокатороврецепторов к ЭТ (показано цифрой 6 на рис.73). Как уже говорилось, это мощныйэндотелиальный фактор констрикции периферических сосудов, активируемый,в частности, А II, тромбоцитарными факторами (тромбин, ТФР бета1),вазопрессином и др. Известны два подтипа эндотелиновыхрецепторов на мембранах ГМК (ЭРА и ЭРВ), роль которых уточняется.Однако не вызывает сомнений, что при стимуляции рецепторов подтипаЭРА ЭТ активирует процессы вазоконстрикции и пролиферации ГМК.Роль рецепторов ЭРВ пока известна хуже, поскольку эти же рецепторы,расположенные в эндотелии, могут стимулировать синтез оксида азота,являющийся вазодилататором и васкулопротектором.
В клинике для лечения ХСН исследовался неселективный блокаторрецепторов к ЭТ босентан, однакоитоги его применения неоднозначны, несмотря на хорошее гемодинамическоедействие. В настоящее время исследуется ряд новых препаратов этойгруппы, обладающих способностью селективно блокировать эндотелиновыерецепторы типа А.
Последний из важных вазоконстрикторных факторов, о которомнеобходимо упомянуть, – тромбоксан (ТКС). Вэндотелиальных клетках после их стимуляции ацетилхолином(АХ) через влияние на мускариновые рецепторы (МР) и серотонином(СТ), через влияние на серотониновые рецепторы (СЕР) запускаетсякаскад превращений арахидоновой кислоты. Под влиянием ключевогофермента циклооксигеназы (ЦОГ) она метаболизирует с конечным образованиемвазоконстрикторных и протромботических агентов (ТКС) или вазодилатирующихи антиагрегационных простанидов, в том числе простагландинов (ПГЕ2)и простациклина (ПГI2),как это видно на рис. 73. Учитывая,что этот каскад определяет образование разнонаправленно действующихсубстанций, именно соотношение ТКС / ПГI2определит в данном случае состояние сосудистого тонуса.Сосудорасширяющих препаратов, специфическисвязанных с блокадой тромбоксанового пути, в клинике до настоящегомомента нет.
Как видно из рис. 73, вазодилатирующие воздействия, ослабленныепри ХСН, в основном связаны с эндотелиальными факторами,из которых выделяются три: NO, идентичныйэндотелиальному расслабляющему фактору (ЭДРФ), эндотелиальныйгиперполяризующий фактор (ЭДГФ) и ПГ I2. Как видно, БК через стимуляцию брадикининовых рецепторовактивирует все три эндотелиальные вазодилатирующие субстанции.Поэтому ИАПФ, блокирующие разрушение БК (показано цифрой 4 и плюсомна рис. 73), усиливают степень эндотелийзависимого расслабления ГМК. В выработке NO принимают участие и ЭТ(через стимуляцию ЭРВ), и АХ, и тромбоцитарные факторы (тромбин,АДФ). Конечным итогом действия NO является активация цГМФ, чтоопределяет стойкое расслабление ГМК и вазодилатацию. К ПВД,основой действия которых является увеличение синтеза внутриклеточногоцГМФ, относятся классические препараты, носящие название нитровазодилататоров.Нитроглицерин и нитропруссид натрияизвестны и применяются в клинике более 100 лет, но семейство этихпрепаратов включает также изосорбиддинитрат (ИСДН), изосорбидмононитрат(ИСМН) и молзидомин. Точка приложения действия нитровазодилататоровпредставлена на рис. 73 в виде ромбика с цифрой 7.
Определенную роль в вазодилатации может играть и активацияобразования цАМФ в ГМК, стимулируемая вазодилатирующими простаноидами. К сожалению,препараты, способные усиливать эти воздействия, в клиническойпрактике не прижились (показано цифрой 8). Неудачным оказалосьдлительное применение самого простациклина в качестве лечебногосредства, также как и ингибиторов фермента фосфодиэстеразы, нарушающихдеградацию цАМФ. Более подробно об этих препаратах, обладающиходновременно выраженной способностью усиливать сократимость КМЦ,мы говорили в разделе 5.3.3.3.
Наконец, последним фактором, обеспечивающим вазодилатирующеедействие, может быть стимуляция бета2-рецепторовкатехоламинами. Этот механизм (показан цифрой 9 на рис. 73) приХСН, протекающей с гиперкатехоламинемией, уже усилен. Применениебета-стимуляторов в данном случае мало эффективно, поскольку будетмодулировать негативные реакции в виде увеличения тахикардии иаритмогенеза. Использование же БАБ парадоксальным образом за счетвосстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинампри декомпенсации может сопровождаться дилатацией периферическогососудистого русла.
Наконец, цифрой 10 показано действие единственного, как считаетсясегодня, прямого или непосредственного вазодилататора гидралазина(апрессина). Механизм действия этого препарата, расслабляющегогладкую мускулатуру сосудов, до конца не ясен. Сегодня апрессинприменяется в лечении ХСН очень редко и в основном в комбинациис нитратами.
Конечно, некоторые другие факторы также играют роль в изменениисосудистого тонуса при ХСН. Можно упомянуть, например, об извращениибарорецепторной регуляции, когда вазоконстрикция может парадоксальновозникать при снижении стимуляции рефлексогенных зон или ролигипоксии периферических мышц в усилении вазоконстрикторных влиянийна мускулатуру сосудов, но, как правило, все этиреакции в конечном счете реализуются через активацию или блокадутех циркулирующих и эндотелиальных факторов, о которых говорилосьв этом разделе. В заключение мы приводим основные факторы, определяющиесостояние сосудистого тонуса при ХСН и пути воздействия на них(табл. 16).
Как видно из таблицы, на сегодняшний день в качестве активныхвазодилататоров, кроме ИАПФ, детали и особенности применения которыхв лечении ХСН подробно рассматривались в специальном разделе,в реальной клинической практике используются в основном альфа- адреноблокаторы, блокаторы медленных КК и нитровазодилататоры(выделены в табл. 16 жирным шрифтом).
 7.1.7. Альфа-адреноблокаторыв лечении ХСН
Исторически и концептуально первыми сосудорасширяющимипрепаратами были и остаются альфа-адреноблокаторы (показано на рис. 73 ромбиками с цифрами 1 и 2). Существуетдва типа альфа-адренорецепторов, из которых рецепторы первоготипа расположены на поверхности ГМК, что определяет их вазоконстрикторноедействие (альфа1В - подтип) и в гладкой мускулатуре предстательной железы,шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфа1А - подтип). Рецепторы второго типа делятся на пре- и постсинаптические.Через постсинаптические альфа2-рецепторы осуществляется вазоконстрикторное действие катехоламинов,а через пресинаптические рецепторы по механизму обратной связирегулируется синтез НА.
Первыми в клинической практике применялись неселективные a- адреноблокаторы(показано на рис. 73 ромбикомс цифрой 1). Неселективные блокаторы альфа-рецепторов оказываютмощное артериолодилатирующее действие, сопровождающееся снижениемпосленагрузки и ростом СВ. Однако при этом характерна плохо контролируемаягипотония и тахикардия, из-за неконтролируемого повышения уровняНА. Еще одним побочным эффектом всех альфа-адреноблокаторов можетбыть задержка жидкости в организме. Это происходит из-за компенсаторнойактивации нейрогормонов, в частности АЛД.
Фентоламин выпускается в таблетках по 25 мг. Неселективный альфа-блокаторс дополнительными свойствами прямого вазодилататора и стимуляторабета2-рецепторов. Мощный артериолярный вазодилататор. Из-за большогочисла побочных эффектов, характерных для этого класса лекарств,и короткого периода полувыведения, требующего минимум четырехкратногоназначения в сутки, в настоящее время почти не применяется. Внутривеннаяформа препарата использовалась в 60 - 70-е годы для лечения остройсердечной недостаточности, в том числе и при кардиогенном шоке.Внутривенное введение 2 - 5 мгфентоламина может применяться для купирования гипертоническихкризов при феохромоцитоме.
На смену неселективным пришли селективные блокаторы постсинаптическихa-адреноблокаторовпервого типа (показаноромбиком с цифрой 2, на рис. 73). Эти препараты, блокируявазоконстрикторное действие катехоламинов на постсинаптическиеальфа1-рецепторы, оставляют свободными пресинаптические альфа2-рецепторы, через которые по механизму обратной связи блокируетсясинтез НА в синапсах. Таким образом, удается избежать многих побочныхэффектов, свойственных неселективным a-блокаторам, прежде всегоупорной тахикардии. Кроме того, постсинаптические альфа1-блокаторы в отличие от фентоламина вызывают не только дилатациюартериол, но и увеличение венозной растяжимости, приближаясь кпонятию смешанных вазодилататоров.
Празозин – производное квиназолина, первый из постсинаптических альфа1-адреноблокаторов, широко применявшийся как системный вазодилататорв лечении ХСН в начале 80-х годов. Выпускается в таблетках по1 мг. Период полувыведения 4 ч, поэтому из-за короткого периодадействия необходимо трехкратное назначение препарата. Доза можетбыть постепенно доведена до 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). Результатыприменения празозина в средней дозе 18,8 мг/сут у 65 больных сХСН представлены в табл. 17.
Как видно, препарат достоверно снижал венозный тонус на 25%и преднагрузку (ДЗЛА на 31%), а также одновременно артериолярныйтонус (на 37%), что сопровождалось ростом СИ на 32%.
Празозин – мощный препарат, который способен вызывать опасную гипотензию, как правило, в ответ на первуюдозу лекарства, усиливающуюся в ортостазе. Поэтому для избежанияподобной реакции рекомендуется назначать пробную дозу празозина0,5 мг вечером накануне начала лечения, после того как больнойляжет в постель, чтобы в течение 2 ч избежать ортостаза. В случаеразвития коллапса при применении празозина следует избегать введенияпрессорных аминов, так как основная мишень для их действия a-рецепторы будут заблокированы, а за счет бета2-стимулирующего действия давление может еще больше снизиться.Поэтому для купирования гипотонии следует предпочесть введениестероидных гормонов и кордиамина.
После завершения исследования V-HeFT I и получения доказательств,что празозин не влияет на прогноз больных с ХСН,препарат стали использовать лишь в качестве одного из компонентовкомплексной терапии ХСН, протекающей с выраженной клапанной регургитацией.
Доксацазин (кардура) – длительно действующий селективный альфа1-адреноблокатор, пригодный для однократного применения в сутки. Доза препарата при ХСН 1 - 2 мг. Последосрочного прекращения изучения этого препарата в исследованииALLHAT в связи с большей частотой развития ХСН (в сравнении сдиуретиками) практически не имеет перспектив для лечения сердечнойдекомпенсации.
К дополнительным эффектам постсинаптических альфа-адренорецепторовотносится способность к улучшению мочеиспускания, вследствие расслаблениягладкой мускулатуры простаты, шейки мочевого пузыря и простатическойчасти уретры. Благодаря этим эффектам празозин не только не ухудшает,но может даже слегка улучшать потенцию у больных с сопутствующейгиперплазией простаты. Однако для лечения доброкачественной аденомыпростаты используются специальные альфа-адреноблокаторы, селективнов 20 раз сильнее блокирующиеальфа1А- подтип рецепторов в сравнении ссосудистым альфа1В - подтипом (препарат тамсулозин = омник).
В заключение необходимо напомнить, что сильным альфа1-блокирующим действием и соответственнодиуретическим действием обладает БАБ карведилол, об особенностях действия которого при лечении ХСН говорилосьв разделе, посвященном бета-адреноблокаторам.
 7.1.8. Блокаторымедленных КК в лечении ХСН
Одними из наиболее исследованных препаратов с артериолодилатирующимдействием следует признать блокаторы медленных КК группы дигидроперидинов.Точка приложения их действия показана цифрой 3 на рис. 73. В 80-егоды в качестве одного из артериолярных вазодилататоров применялсяродоначальник этого класса нифедипин. Тщательные исследования,проводившиеся и нашей группой (см. табл. 17), показали способностьнифедипина, почти не влияя на венозный тонус (- 6%), достоверноснижать артериолярный (-25%), что сопровождалось ростом СВ (до29%). При этом снижался ФК сердечной недостаточности. Дополнительнымпреимуществом нифедипина была его способность снижать тонус артериолмалого круга, что позволяло достигать уменьшения одышки у пациентовс дополнительной легочной гипертензией. В наших исследованияхснижение ДЗЛА при лечениинифедипином достигало 17% (р<0,05), что не могло быть объясненоуменьшением венозного возврата (см. табл.17).
Однако, несмотря на увеличение СВ, нифедипин вызывал и побочныереакции, в основном тахикардию, задержку жидкости, покраснениелица, гипотонию. Кроме того, препарат имел очень короткий периодполувыведения, что диктовало его применение до 4 - 6 раз в сутки.Было выделено три основные причины таких негативных реакций приприменении нифедипина:
- гиперактивация нейрогормонов (САС и РААС) вответ на периферическую вазодилатацию и снижение давления;
- фармакокинетические свойства короткодействующего нифедипина,применение которого из-за быстрого всасывания и короткого периодаполувыведения сопровождалось большими колебаниями концентрациипрепарата в плазме, а следовательно, и частой повторной стимуляциейнейрогормонов;
- развитие отеков голеней могло быть связано с локальным действиемнифедипина и нарушениями лимфооттока.
Кроме того, к середине 90-х годов опубликование несколькихметаанализов по применению нифедипина в лечении АГ и постинфарктногокардиосклероза высветило серьезные побочные эффекты нифедипинаи его способность ухудшать прогноз кардиологических больных. Нарис. 74 представлен ретроспективный анализ нашей группы по длительномуприменению нифедипина именно у пациентов с ХСН. Как видно, в первыемесяцы лечения имеется недостоверная тенденция к ухудшению прогнозав группе лечения нифедипином (р=0,07). Однако в абсолютных цифрахразница довольно значительна и отсутствие достоверности измененийможно отнести лишь к недостаточному числу наблюдений. Через 6мес кривые перекрещиваются и далее идут параллельно. Поэтому нарубеже XXI века применение короткодействующей формы нифедипинау кардиологических больных не рекомендуется.
Казалось, что 90-е годы подарилинам возможность попытаться преодолеть недостатки нифедипина.
Во-первых, в клинической практике появились длительно действующиедигидроперидины амлодипин, лацидипин, фелодипин, осмоадалат, которыеимеют более длительный период полувыведения из организма и гораздослабее, чем нифедипин, активируют нейрогормоны.
Во-вторых, в 90-е годы дигидроперидины предполагалось применятьтолько дополнительно к ИАПФ, которые должны предотвращать возможнуюгиперпродукцию нейрогормонов и побочные реакции, свойственныеблокаторам медленных КК, при сохранении их гемодинамических эффектов.
В исследовании PRAISE1153 больным с ХСН рандомизированно,двойным слепым методом на период в среднем 13,8 мес назначалиамлодипин (10 мг/сут) илиплацебо плюс к стабильной терапии ИАПФ, мочегонными и сердечнымигликозидами. Результаты этого исследования были многообещающими.Амлодипин недостоверно снижал общую смертность на 16%. Однакопри анализе в подгруппах в зависимости от этиологии ХСН были выявленызначительные различия. У пациентов с ИБС (732 больных) амлодипинникакого влияния на смертность не оказывал. У пациентов с не ишемическойэтиологией ХСН отмечено достоверное и значительное снижение рискасмерти на 45%. При этом амлодипин не вызывал ухудшениятечения ХСН. Побочными реакциями на применение амлодипина былаизбыточная задержка жидкости в виде отеков (27% против 18%) иотека легких (15% против 10%). Поэтому, хотя возможность дополнительногоулучшения прогноза больных с ХСН при комбинированном назначенииамлодипина и ИАПФ вдохновляла, оставались сомнения из-за того,что даже ИАПФ не смогли блокировать негативные свойства дигидроперидинов.
В близком по дизайну исследовании V-HeFT III у 450 больныхс умеренной ХСН исследовали другой длительно действующий дигидроперидинфелодипин. Препарат не оказывал достоверного влияния на выживаемость(отмечена лишь незначительная тенденция к увеличению смертей вгруппе фелодипина на 8%). Также незначительно и недостоверно увеличилисьчисло госпитализаций и потребность в мочегонных препаратах, хотячастота отеков как побочного эффекта терапии достоверно увеличиваласьпри лечении фелодипином c 12,8 до 21%.
Окончательную точку в этой долгой истории попыток примененияблокаторов медленных КК в лечении ХСН должнобыло поставить завершившееся в 2000 г. исследование PRAISEII, в котором проверялась гипотеза о полезности сочетания амлодипинас ИАПФ именно у пациентов с не ишемической этиологией ХСН, гдев предыдущем протоколе PRAISE достигалось максимальное улучшение.
Всего было обследовано 1652 больных с тяжелой ХСН (III - IVФК) на почве не ишемических кардиомиопатий, средний возраст 58лет, с ФВ в среднем 21%. В качестве базовой терапии все пациентыполучали ИАПФ. Длительность лечения амлодипином (норваском) вдозе 10 мг/сут или плацебо составила 36 мес. В итоге смертностьв группе лечения составила 33,7%. А в группе плацебо 31,7%. Инымисловами, амлодипин не снижал риска смерти больных с ХСН неишемической этиологии даже при использовании вместе с ИАПФ.Прирост смертности на фоне блокаторамедленных КК составил 9%, что не достигало статистически достоверныхразличий (р=0,32).
Если сложить вместе результаты двух исследований с амлодипиномпри ХСН (PRAISE + PRAISE II), то показатель летальности в группесочетанной терапии составил 33,4% против 34% в группе монотерапииИАПФ, снижение риска - 2%. Как мы обсуждали в главе, посвященнойположительным инотропным средствам, аналогично минимальное влияниена прогноз оказывали сердечные гликозиды. Однако для гликозидовнейтральные результаты влияния на прогноз были победой, так какони уменьшали заболеваемость (число госпитализаций) и обладалиспособностью существенно улучшать клиническое состояние больных.Для амлодипина и дигидроперидиновых блокаторов медленных КК итогиисследований PRAISE - поражение, так как кальциевые антагонистыне снижают заболеваемость при ХСН, а их применение ассоциируетсяс риском развития побочных реакций, в том числе таких серьезных,как отек легких. Таким образом, на рубеже XXI века сделан окончательныйвывод: применениеблокаторов медленных КК в комплексном лечении ХСН не показано.Это принципиально изменяет тональностьрекомендаций, помещенных в Российском формуляре по лечению сердечно- сосудистых заболеваний за 1999 г., где еще предполагалась возможностьосторожного применения амлодипина (норваска) больным с ХСН неишемической этиологии. Только в случаях гипертонического сердцакак причине декомпенсации и не корригируемой другими лекарственнымисредствами АГ можно использовать амлодипин (норваск).
К сожалению, эти выводы наиболее трудно воспринимаются участковымикардиологами и терапевтами. Антагонисты кальция и особенно наиболеенеблагоприятный представитель этого класса нифедипин короткогодействия стали в России поистине “народными лекарствами на всеслучаи жизни”. Если обратиться к результатам Российской частиисследования IMPROVEMENT HF о реальной практике лечения ХСН участковымитерапевтами в 1999 г., мы получим яркое подтверждение порочнойтактике неразумного увлечения применением блокаторов медленныхКК без должных показаний. Выяснилось, что 20,3% участковых терапевтовв сельской местности и 14,6% на городских участках практическивсем больным с ХСН предполагают назначить антагонисты кальция.Причем в 18,3 и 8,5% случаев и соответственно короткодействующийнифедипин (!). Как говорится, комментарии излишни. Остается лишьповторить: применение блокаторов медленных КК дигидроперидиновогоряда при ХСН не обосновано и опасно.
Применение других классов антагонистовкальция в комплексном лечении ХСН также не имеет достаточных обоснований.Дилтиазем исследовался в нескольких протоколах, в том числе проводимыхи нашей группой. Каких-либо данных о его высокой эффективностине имеется, а у больных с исходной перегрузкой малого круга кровообращенияон может вызывать обострение декомпенсации.
Верапамил практически не исследован в комплексном лечении ХСН, хотяэтот препарат имеет гораздо больше теоретических предпосылок киспользованию у декомпенсированных больных в сравнении с дигидроперидинамиили дилтиаземом. Однако после триумфа БАБ, имеющих много схожегов своих эффектах с верапамилом, серьезно об использовании последнегопри ХСН говорить не приходится.


Похожее