Терапия-раздел 7. Вспомогательные средства лечения хсн

   Кэтой группе относятся препараты, влияние которых на течение ипрогноз ХСН не доказано или недостаточно изучено, но которые приопределенных клинических ситуациях используются в комплекснойтерапии пациентов, имеющих признаки декомпенсации.
Препараты этой группы не являются основными средствами леченияХСН, но помогают достигать состояния субкомпенсации и устранятьдополнительные симптомы. Так и на нашем рисунке - это дополнительнаяпомощь лошадке, олицетворяющей собой больного с декомпенсациейсердечной деятельности.

7.1. Периферические вазодилататоры   7.1.1. Исторические предпосылки к применению ПВДпри ХСН
   Периферическиевазодилататоры (ПВД) занимают особое место среди вспомогательныхсредств лечения ХСН. На протяжении почти двух десятилетий (70-еи 80-е годы) они занимали лидирующие позиции в лечении декомпенсациинаряду с сердечными гликозидами и мочегонными. Теория этого направленияуходит своими корнями в первую половину XX века. К примеру, ещев
30-е годы Г.Ф. Ланг в учебнике по внутренним болезням писал:“Сердце и сосуды представляют собой замкнутую систему, и измененияв одном из звеньев этой системы сопровождаются компенсаторнойреакцией со стороны другого”. Исследования гемодинамики, доказавшиесвязь между притоком крови к сердцу и его опорожнением (зависимостьФранка – Старлинга), были проведены еще раньше, на рубеже XIX- XX веков. А первые препараты с сосудорасширяющим действием (например,нитроглицерин и нитропруссид натрия) появились в клинической практикееще раньше - во второй половине XIX века.
Рис. 68. Влияниена гемодинамику основных типов ПВД (показано на кривых Франка- Старлинга)

Рис. 69. Изменение зависимостиобъем - давление ЛЖ при различных уровнях пред- и посленагрузки

Рис. 70. Динамика кривых"объем - давление" у больных с ХСН на фоне терапии эналаприломи плацебо (исследование SOLVD prev.)

   В 60-е годы XX века работамиФ.З.Меерсона и группы американских ученых под руководством E.Sonnenblickбыли окончательно уточнены основные параметры, характеризующиесостояние гемодинамики. Впервые были определены понятия преднагрузка,отражающая степень диастолического наполнения ЛЖ и степень исходногорастяжения его волокон- и посленагрузка, отражающая степеньвнутриаортального сопротивления СВ. Так впервые стали сближатьсятеория и практика. Но главным событием, “приблизившим” гемодинамическуютеорию непосредственно к постели больного, стало внедрение плавающихбаллонированных катетеров, названных по именам авторов катетерамиСван - Ганза (Swan - Ganz). Эти катетеры имели три просвета -один для измерения давления, другой, снабженный двумя термисторами,расположенными на фиксированном расстоянии (обычно 30 см) другот друга, для определения СВ методом термодилюции и третий, дляраздувания воздухом маленького баллончика, укрепленного на концекатетера. После пункции любой периферической вены баллончик раздувалсявоздухом и катетер “плыл” по току крови, приходя последовательнов правое предсердие, затем желудочек, затем легочную артериюи, наконец, в легочные капилляры. Отсутствие активного проведениякатетера исключало травмы и ранения сосудов и сердца, что сделалоненужным рентгеновский контроль. Процесс измерения гемодинамикистал возможен прямо у постели больного. Причем при хорошей тренировкевся процедура занимает лишь несколько минут.
Таблица 15. Наиболее важные показатели центральной гемодинамики

   7.1.2. Центральная гемодинамика.Зависимость Франка – Старлинга. Понятия “преднагрузка” и “посленагрузка”
Исследования центральной гемодинамики с помощью катетеровСван - Ганза позволили полностью подтвердить зависимость Франка– Старлинга и выявить эквиваленты основных гемодинамических характеристик(рис. 68).
Как видно из рисунка, на оси абсцисс отложена величина давленияв легочных капиллярах, наиболее близкая к конечно-диастолическомудавлению в ЛЖ, являющемся преднагрузкой. Измерение этого показателяпроизводится после того, как катетер Сван - Ганза продвигают максимальновперед до легочных сосудов минимального диаметра, а затем баллончикраздувают, чтобы “заклинить” сосуд и производить наиболее точноеизмерение давления в легочных капиллярах. Поэтому в практике этотпоказатель получил название “давление заклинивания легочной артерии”(ДЗЛА). Преднагрузка, называемая также венозным возвратом кровик сердцу, зависит от растяжимости (тонуса) периферических вен.
На оси ординат отложена величина сердечного индекса (СИ), высчитываемаякак частное от деления величины СВ на площадь тела. Для этогов более короткий (оканчивающийся проксимальнои снабженный термистором) просвет катетера Сван - Ганза вводится10 мл холодного физиологического раствора и регистрируется криваяразведения по температуре, на основании разности показаний двухтермисторов. По этой кривой может быть с высокой точностью рассчитанпоказатель минутного объема сердца (МОС). В современных приборахвведение раствора производится автоинжектором, а показатель МОСопределяется автоматически и появляется на дисплее в виде цифровойвеличины в литрах в минуту. Естественно, для определения МОС можноиспользовать и другие методы, но, учитывая необходимость прикроватногоконтроля при применении вазодилататоров, обычно термодилюцию можнозаменить только эхокардиографией. При этом высчитывается разницамежду конечным диастолическим (КДО) и конечным систолическим (КСО)объемами и полученная величина (ударный объем сердца – УО) умножаетсяна величину ЧСС:
СИ (л/мин/м²) = МОС:площадь тела-
УО(мл)= КДО-КСО- МОС(л/мин) = УО · ЧСС-
при переводе величины МОС из миллилитров в литры делить на1000.   Площадь тела высчитывается по номограмме Дюбуа, котораяприводится в приложении к настоящей книге. Необходимо соединитьлинейкой величину роста пациента в сантиметрах на левой шкалеи массу тела больного в килограммах на правой, и место пересеченияцентральной шкалы покажет цифру, соответствующую площади телав метрах квадратных.
Возвращаясь к рис. 68, можно отметить, что рост преднагрузки(ДЗЛА) вначале сопровождается увеличением СИ (восходящее коленокривой), затем при достижении ДЗЛА около 12 - 15 мм рт.ст. дальнейшийрост преднагрузки не сопровождается увеличением СИ (плато кривойФранка – Старлинга). При еще большем увеличении преднагрузки наступаетмомент, когда СИ начинает снижаться - нисходящее колено кривойФранка – Старлинга. Иными словами, рост преднагрузки в определеннойстепени связан с величиной СИ, которая, конечно, зависит и отсостояния сократительного миокарда. Так, видно, что при ХСН(нижняя кривая на рис. 68) имеются те же участки кривой Франка– Старлинга: восходящее колено, плато и нисходящая часть. Однаков отличие от нормального миокарда сердце больного с ХСН не способноотвечать на изменяющуюся преднагрузку так же, как в норме. Поэтомукривая приобретает уплощенный вид с меньшими величинами СИ, чемв норме. Так называемой критической величиной ДЗЛА считается 15мм рт.ст., так как при превышении этого показателя развиваетсяперегрузка малого круга кровообращения и опасность острой левожелудочковойнедостаточности. Пограничной величиной СИ можно считать величину2,5 л/мин/м2. При более низких показателях начинает страдать перфузияпериферических органов и тканей.
Важной характеристикой, определяющей степень снижения СВпри ХСН, является сократимость миокарда, непрямым эквивалентомкоторой может быть величина ФВ, определяемая эхокардиографически(или более сложными, например радиологическими методами исследования).
Наконец, учитывая, что сердце работает не в “безвоздушном”пространстве, еще одним параметром, определяющим степень измененийСВ, является посленагрузка или сопротивление, которое приходитсяпреодолевать ЛЖ в систолу, выталкивая кровь в аорту. Самымпростым определением посленагрузки выглядит систолическое давлениев аорте в момент систолы желудочка, так как именно против этогодавления и выталкивается кровь. Однако важное значение имеют приэтом и размеры желудочка (определяемые эхокардиографически), таккак маленькому желудочку легче преодолеть такое же давление ваорте, чем большому. В характеристике посленагрузки должны учитыватьсяи эластичность стенок сосудов, определяющих их сопротивление.Для точного расчета посленагрузки необходимо производить сложныевычисления, базируясь на результатах инвазивных исследований.Поэтому в практике в качестве усредненного показателя посленагрузкивысчитывается общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС),потому что посленагрузка напрямую связана с тонусом периферическихартериол. Для определения ОПСС необходимо из среднего АД вычестьвеличину ЦВД, равного давлению в правом предсердии (ДПП) и определяемогопри катетеризации, разделить на величину МОС и полученную цифруумножить на 80.
ОПСС (дин • сек • см^-5) = [АД среднее - ЦВД (ДПП) : МОС] • 80
АД среднее = [АД систолическое + 2 АД диастолическое ] : 3   В заключение этой главы мы приводим в табл. 15 переченьнаиболее важных гемодинамических характеристик и их нормальныезначения и степень изменений при ХСН.
Конечно, приведенные цифры приблизительные и могут сильно варьироватьот метода к методу, и все же мы посчитали полезным привести основныегемодинамические параметры. Поскольку без знания этих величинтрудно рационально лечить кардиологических больных и оцениватьрезультаты проводимой терапии. К тому же жизнь показывает, чтобольшинство врачей, к сожалению, плохо знакомы с базовыми гемодинамическимипонятиями.
Как видно, нарушения гемодинамики при ХСН в основном характеризуются:
- снижением растяжимости и повышением тонусов периферическихвенул (ВТ);
- как следствие увеличивается преднагрузка (ДЗЛА);
- увеличение венозного возврата приводит к перегрузке малогокруга и повышению ЦВД-
- полости ЛЖ дилатируются;
- сократимость миокарда (ФВ) падает;
- происходит нарушение диастолического наполнения ЛЖ и растетсоотношение раннего и позднего пиков (Ve : Va) наполнения ЛЖ потрансмитральному допплеровскому потоку (Ф.Т.Агеев, 1998). В зависимостиот преобладания снижения ФВ или ухудшения наполнения ЛЖ определяетсяпреимущественно систолическая или диастолическая ХСН (см. рис.7 на стр. 25);
- увеличение тонуса артериол приводитк росту посленагрузки (ОПСС)-
- в результате одновременного снижения сократимости миокардаи увеличения посленагрузки прогрессированно снижается МОС и СИ;
- в поздних стадиях ХСН единственным компенсаторным механизмомостается увеличение ЧСС, а уровень АД и перфузии органов и тканейснижается вместе с падением СВ.
Таково обычное течение событий при прогрессировании ХСН. Главное,что необходимо запомнить, это тот факт, что увеличение тонусаартериол (суть посленагрузки) и венул (суть преднагрузки) являетсяважным звеном в прогрессирующем ухудшении гемодинамики у пациентовс ХСН. Конечно, внутрисердечные механизмы, такие как ухудшениесократимости, дилатация полостей сердца, нарушение диастолическогонаполнения, асинергия миокарда, определяют темп и тяжесть развитиядекомпенсации, но все это не существует в отрыве от нарушенийв периферическом звене кровообращения.
   7.1.3. Зависимость центральной гемодинамики от тонусапериферических сосудов. Показания к применению ПВД
Для определения взаимоотношений между объемом ЛЖ идавлением в его полости в течение сердечного цикла строятся такназываемые петли объем – давление, позволяющие анализировать изменениягемодинамики и влияние на них проводимой терапии (рис. 69). Заштрихованана рисунке нормальная петля объем – давление. Как видно, левыйнижний угол – это время открытия митрального клапана, когда начинаетсядиастолическое наполнение сердца и кровь поступает в полость желудочка.Постепенно объем ЛЖ растет, а в конце диастолы увеличивается идавление в его полости. Правый нижний угол соответствует концудиастолы и является преднагрузкой. Затем начинается систола, периодизоволюмического сокращения, давление в ЛЖ резко возрастает, криваяидет вверх. Когда оно превысит давление в аорте, открываются аортальныеклапаны (правый верхний угол кривой) и кровь начинает поступатьв аорту. Сопротивление СВ в момент открытия аортальных клапанов– это посленагрузка. Причем, как мы говорили выше, посленагрузка– это сочетание сопротивления опорожнению сердца и степенинапряжения волокон миокарда. Затем кровь течет в сосуды, объемЛЖ уменьшается и сначала медленно, а затем быстро падает давлениев его полости. Окончание систолы (левый верхний угол кривой) зависитот сократительной способности. Чем лучше сократимость, тем лучшесократится желудочек, т.е. тем левее будет этот угол и шире петляобъем – давление.
Рис. 71. Механизмыдействия периферических вазодилататоров

Рис. 72. Механизм нейрогуморальнойблокады вазодилатирующих эффектов при ХСН

Рис. 73. Механизм регуляциитонуса гладкомышечных клеток при ХСН и точки приложения действиясовременных вазодилататоров

   Как видно, при характерномдля ХСН росте преднагрузки петля объем – давление смещается вправои становится шире, так как для развития необходимого давлениязначительно дилатируется полость ЛЖ. При повышении посленагрузкисопротивление опорожнению ЛЖ нарастает, а его опорожнение страдает.Поэтому петля объем – давление сдвигается вверх и становитсяуже. Конечно, смещение кривой вверх происходит при увеличениинапряжения и сократимости миокарда, которое позволяет преодолеватьповышенную посленагрузку. В более поздних стадиях заболеванияСВ начинает падать и кривая объем – давление начинает смещатьсявниз.
О чем же говорят изменения центральной гемодинамики и положенияи конфигурации петли объем – давление ЛЖ, происходящие параллельноросту пред - и посленагрузки?
Таблица 16. Механизм повышения сосудистого тонуса при ХСН ивозможные пути вазодилатирующей терапии

    Во-первых, это подтверждаетгипотезу о том, что только изменения периферического сосудистоготонуса влияют на функцию сердца. Увеличение тонуса артериолсопровождается повышением посленагрузки и затруднением опорожненияЛЖ в систолу. С другой стороны, нарушение растяжимости вен приводитк тому, что меньше крови депонируется на периферии, увеличиваетсявенозный возврат и диастолическое напряжение (растяжение) ЛЖ.Во-вторых, это позволяет предположить, что применение лекарств,расширяющих сосуды и снижающих пред- и посленагрузку, может сопровождатьсяулучшением центральной гемодинамики. Подтверждением правильностиэтой идеи являются результаты профилактической части исследованияSOLVD, в котором ИАПФ эналаприл, обладающий периферическим вазодилатирующимэффектом, сравнивался с плацебо (рис. 70). Как видно, при примененииплацебо происходило нарастание преднагрузки и снижение сократительныхвозможностей сердца. Петля объем - давление смещается вправо ивниз. Применение ИАПФ эналаприла, снижающего пред- и посленагрузку,позволило не только остановить процесс, но и повернуть его вспять.Как видно из правой части рис. 70, петля объем – давление смещаетсявлево и вверх. Это свидетельствует о снижении преднагрузки и увеличенииСВ. Именно на этих гемодинамических свойствах ПВД и было основаноих применение у больных с ХСН.
   7.1.4. Классификация ПВД по локализации их преимущественногоэффекта
Поскольку именно гемодинамическое обоснование леглов основу разработки показаний к применению вазодилататоров приХСН, то первые попытки классификации этих агентов делались исходяиз гемодинамических эффектов. Своеобразный “взрыв” произошел послеопубликования статьи Р.А.Majid и соавт. (1971) об успешном применениинеселективного a-адреноблокатора фентоламина. В этой работе, выполненнойс исследованием гемодинамики методом катетеризации легочной артериикатетерами Сван - Ганза, впервые получило правильное истолкованиеприменение ПВД фентоламина. В дальнейшем, в 70-е годы, было проведеномножество исследований, в том числе в отделе сердечной недостаточностиНИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова, позволивших утвердить первуюклассификацию ПВД. Она основывалась на локализации преимущественныхэффектов препаратов и предполагала выделение трех групп:
1. Вазодилататоры, преимущественно действующие на венозноеколено сосудистого русла (нитраты, молзидомин).
2. Вазодилататоры, преимущественно влияющие на артериолярноеколено сосудистого русла (гидралазин = апрессин, фентоламин, нифедипини другие блокаторы медленных кальциевых каналов дигидроперидиновогоряда).
3. Препараты, одновременно влияющие на тонус артериол и венул(нитропруссид натрия, комбинация апрессина с нитратами, празозин,флозеквинан).
Подобное деление ПВД правомерно и сегодня. На рис. 71 представленмеханизм действия этих препаратов в зависимости от локализацииэффекта. В левой части показан механизм действия преимущественновенозных вазодилататоров, которые уменьшают уровень венозноговозврата крови к сердцу, перегрузку малого круга кровообращенияи преимущественно диастолическое перерастяжение сердца идиастолический стресс. В итоге уменьшается потреблениемиокардом кислорода.
Показанием к применению венозных вазодилататоров являетсяперегрузка малого круга кровообращения при относительно сохранномСВ. Препараты этой группы снижают давление в системе малогокруга кровообращения и приводят к симптоматическому улучшению,не увеличивая при этом величины СВ. Графически это показано нарис. 68 на стр. 202. По сути своей применение венозных вазодилататоров– это объемная разгрузка сердца с депонированием большого количествакрови на периферии. Это очень близко к действию диуретиков, которыевызывают сходные гемодинамические изменения, только жидкость невыводится из организма, а централизуется ограниченная часть циркулирующейкрови. Венозные вазодилататоры – средства симптоматическойтерапии ХСН и не годятся в качестве самостоятельного средствалечения декомпенсации. Однако в лечении острой сердечной недостаточностиэти препараты при их внутривенном введении остаются одними изглавных средств лечения.
В правой части рис. 71 показан механизм действия артериолярныхвазодилататоров. Как видно, эти препараты расширяют артериолы,снижают общее периферическое сосудистое сопротивление и сопротивлениеСВ (посленагрузку). Снижаются систолический миокардиальный стресси потребность миокарда в кислороде. Как видно из рис. 68 на стр.202, артериолярные вазодилататоры увеличивают СВ и практическине меняют давления в малом круге кровообращения и преднагрузки.В каком-то смысле их эффекты близки к действию положительных инотропныхсредств.
Показанием к назначению артериолярных вазодилататоров являетсяХСН с низким СВ и особенно при наличии выраженной митральной и/илиаортальной недостаточности (см. подробнее раздел 7.1.10).К недостаткам этой группы препаратов относится способность снижатьАД, вызывать рефлекторную тахикардию и за счет снижения диастолическогодавления ухудшать коронарный кровоток. Поэтому изолированноеприменение артериолярных вазодилататоров в лечении сердечной недостаточностиограничено. Особенно с осторожностью нужно назначать эти лекарствабольным с ишемической этиологией ХСН.
ПВД, действующие одновременно на периферические артериолы ивенулы, снижают пред- и посленагрузку и уменьшают как систолический,так и диастолический миокардиальный стресс. Как видно из рис.68 на стр. 202, эта группа препаратов одновременно снижает давлениев легочной артерии и увеличивает СВ. Можно сказать, что именносмешанные вазодилататоры в наибольшей степени соответствуют представлениямоб идеальных, с гемодинамической точки зрения, сосудорасширяющих препаратах. Эти лекарстваявляются средством выбора для улучшения периферической гемодинамики.Смешанные вазодилататоры могут с успехом применяться как при остройлевожелудочковой недостаточности (нитропруссид натрия), так идля хронической терапии (комбинация гидралазина = апрессина снитратами). К этой же группе можно отнести и ИАПФ, одним из важныхсвойств которых является способность снижать тонус периферическихсосудов и пред- и посленагрузку.
Необходимо упомянуть результаты единственного исследования,в котором было продемонстрировано положительное воздействие вазодилататоровна прогноз больных с ХСН при длительном лечении.
В этом протоколе, проводившемся в первой половине 80-х годови получившем название V-HeFT I, было обследовано 642 больных с ХСН, в основном ишемическойэтиологии. Пациенты, находившиеся на длительном лечении сердечнымигликозидами и мочегонными (без ИАПФ), были рандомизированы в тригруппы:
- плацебо (273 больных);
- селективный постсинаптический альфа-блокатор и системныйвазодилататор празозин (20 мг/сут, 183 больных);
- комбинацию венозного вазодилататора изосорбида динитрата(нитросорбида) с артериолярным гидралазином (апрессином) в дозах160+300 мг/сут, 186 больных.
Длительность наблюдения за пациентами достигала 4 лет. Празозинне оказывал влияния на выживаемость больных, в то время как комбинацияизосорбида динитрата с гидралазином снижала риск смерти в пределах25%, причем после 2 лет терапии эти изменения достигали статистическизначимой разницы. Необходимо отметить, что эта комбинация вазодилататоровоказывала много побочных эффектов, основные из которых головнаяболь (свойственная нитратам) и сердцебиение, а также чрезмерноеснижение АД (характерное для апрессина). Уже через 6 мес наблюденияполные дозы обоих препаратов получала только половина больных.В итоге 38% пациентов прекратили лечение, и до конца исследованиядошло лишь 115 больных. Конечно, на таком малом количестве наблюденийтрудно делать окончательные выводы. Ни водном другом исследовании положительные результаты применениявазодилататоров повторены не были. Однако, по правилам медициныдоказательств, в Европейских рекомендациях по лечению ХСН (1997г. ) указано: “Комбинация гидралазин + изосорбид динитрат являетсяальтернативной терапией больных ХСН в тех случаях, когда естьпротивопоказания к применению ИАПФ или когда они плохо переносятся”.
К сожалению, мы не можем присоединиться к этим рекомендациям,поскольку наш опыт показывает, что практически крайне сложно применитьуказанную комбинацию препаратов больным с ХСН прежде всего из-заих плохой переносимости и большого числа побочных эффектов. Ктому же, как мы подробно обсуждали выше, при плохой переносимостиИАПФ, в 2000 г. они могут быть заменены на АРА II. Поэтому мы предлагаем другую формулу, изложенную в Российскомформуляре по лечению сердечно-сосудистых заболеваний (1999 г.):

   Большим подспорьем в леченииострой левожелудочковой недостаточности является внутривенноевведение лазикса. Нет ничего удивительного в том, что мы обратилиськ этому вопросу в главе, посвященной венозным вазодилататорам.Исследования, проводившиеся нашей группой 20 лет назад,убедительно доказали наличие выраженного венодилатирующегодействия у внутривенной формы лазикса (рис.77). Как видно,немедленный клинический эффект внутривенного введения лазикса(некоторые пациенты ощущают его буквально “на игле”) связан нес диуретическим действием, которое развивается через несколькодесятков минут, а с существенным увеличением растяжимости венул,наблюдающимся уже в первые 3 - 5 мин. Как видно, венодилатирующаяфаза действия лазикса продолжается 40 - 50 мин и в первые 15 минпосле инъекции наблюдается максимальная скорость падения ЦВД,отражающая величину венозного возврата крови к сердцу. Затем,после появления диуретического эффекта, начинающегося, как правило,через 30 мин, наблюдается второй пик снижения ЦВД, как отражениепродолжающейся разгрузки сердца. О двухфазности действия лазиксадолжны помнить все врачи, работающие в ургентной медицине. Улучшениеклинического состояния больного с сердечной астмой после внутривенноговведения лазикса не гарантирует стабильности эффекта. Если диуретическоедействие не наступит, после окончания венодилатирующей фазы действиялазикса отек легких может повториться. Мы неоднократно наблюдалитаких больных. Поэтому “золотым правилом”, особенно для врачейскорой медицинской помощи, является необходимость дождаться диуретическогодействия лазикса. Только после этого можно быть уверенным в достаточностипредпринятых мер.
Рис. 74. Выживаемостьбольных с ИБС и ХСН II-IV ФК (NYHA) в зависимости от применениянифедипина в комплексной терапии

Рис. 75. Механизм действиянитровазодилататоров