Аутоиммунныи вариант течения хронического панкреатита

ЕЗЮМЕ

У 115 больных хроническим панкреатитом изучено состояние гуморальногоиммунитета к структурным, секреторным компонентам поджелудочнойжелезы и ДНК. На основании наличия или отсутствия реакций гуморальногоиммунитета к исследованным эндогенным антигенам выделено два вариантатечения хронического панкреатита: аутоиммунный и неиммуннный,имеющие характерные генетические, биохимические, иммунологическиеи клинические различия.

SUMMARY

AUTOIMMUNE CRONIC PANCREATITIS

D.I. Truchan

Видео: Бесплодие у мужчин. Лечение бесплодия у мужчин в клинике Здоровье

Humoral immune state to the structural, secretory componentsof pancreas and DNA was examined in 115 patients with chronicpancreatitis. 2 types chronic pancreatitis: autoimmune and nonimmunewith specific genetic, biochemical, immunological and clinicalsigns were revealed depend on the presence or absence humoralimmunity reactions to examined endogenic antigens.

Выявляемые изменения состояния гуморального иммунитета при хроническомпанкреатите предполагают их влияние на клиническую картину заболевания[1, 7, 6, 3, 4, 10, 11]. В.Г. Безруков [1] выделил две группыбольных хроническим панкреатитом : первая - пациенты с частымиобострениями заболевания и большой длительностью процесса, вторая-больныес редкими или легко протекающими обострениями. В первой группеклеточные и гуморальные реакции отмечались чаще, были более выраженыи отмечались и в стадии ремиссии. Во второй группе отмечаласьнормализация иммунных сдвигов в период ремиссии. На основаниидинамики иммунных сдвигов у больных хроническим панкреатитом В.Г.Безруков [1] предложил выделять две формы хронического панкреатита- иммунопозитивную (первая выделенная группа) и иммунонегативную(вторая выделенная группа). В.М. Шадевский [10], исходя из наличияили отсутствия иммунных реакций к цельному экстракту поджелудочнойжелезы (клеточных и / или гуморальных), выделил иммунопозитивныйвариант хронического панкреатита с иммуноположительными реакциямии иммунонегативный вариант хронического панкреатита без иммуноположительныхреакций. Между выделенными вариантами отмечены иммунологические,биохимические и клинические различия [10]. Вместе с тем, иммунныенарушения [1,10] отмечались как при иммунопозитивном так и прииммунонегативном вариантах. Таким образом, подразделения на иммунопозитивныйи иммунонегативный варианты построены на выявлении иммунных нарушенийпо принципам "больше - меньше" и "чаще - реже". Кроме того, привзятии за основу цельного экстракта поджелудочной железы (т.е.тканевого антигена поджелудочной железы) не учитываются иммунныереакции к другим антигенам, выявляемые при хроническом панкреатите.

Материалы и методы

Нами обследовано 115 больных хроническим панкреатитом, средикоторых было 92 женщины и 17 мужчин, у которых исследовалось состояниегуморального иммунитета к структурным (тканевому антигену поджелудочнойжелезы) и секреторным (инсулину и трипсину) компонентам поджелудочнойжелезы, к ДНК - односпиральной (о-ДНК), денатурированной (д-ДНК),нативной (н-ДНК) в реакции пассивной гемагглютинации по Бойдену.Антитела к группоспецифическому антигену вируса Кокса-ки В определялиреакции непрямой гемагглютинации с применением коммерческого эритроцитарногоКоксаки В - группоспецифического сухого диагностикума, приготовленногоНИИ вирусных инфекций (г. Екатеринбург). HBsAg определяли методомнеконкурентного иммунорадиометрического анализа на твердой фазе"in vitro" с применением набора реактивов с использованием радионуклидаI-125 (ИРМА - HBsAg I-125) производства хозрасчетного опытногопредприятия "Радиопрепарат" при институте ядерной физики академиинаук Республики Узбекистан. Идентификацию антигенов HLA проводилиметодом комплементзависимойцитотоксичности по Ю.М. Зарецкой [5].В нашем распоряжении панели 28-I и 28-II НИИ гематологии и переливаниякрови (г. Санкт-Петербург) из 116 специфических сывороток длявыявления 14 антигенов локуса А, 18 локуса В и 5 локуса С системыHLA. Иммуноглобулины основных классов (A, G, М) исследовалисьметодом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini, используя моноспецифическиесыворотки к иммуноглобулинам А, G, М (НИИЭМ, Нижний Новгород).Циркулирующие иммунные комплексы определяли методом, основаннымна селективной преципитации комплексов антиген-антитело в 3,75% растворе полиэтиленгликоля с последующим фотометрическим исследованием.

Результаты и их обсуждение

Антитела к тканевому антигену поджелудочной железы определялисьу 44,8 % обследованных больных хроническим панкреатитом, к инсулину- 20,7 %, трипсину - 32,5%, о-ДНК - 40,9%, д-ДНК - 28,7 %, н-ДНК- 20,9 %. Мы отметили, что среди обследованных больных хроническимпанкреатитом не всегда выявлялись положительные иммунологическиереакции. С целью изучения особенностей течения заболевания приналичии иммуноположительных реакций и без них больные хроническимпанкреатитом были разделены на две группы. В первую группу (иммунную)вошли больные, у которых отмечались положительные реакции гуморальногоиммунитета хотя бы к единому из исследованных эндогенных антигенов.Положительные иммунологические реакции отмечены у 72 обследованныхбольных, что составило 62,6%. В этой группе антитела к о-ДНК обнаруженыу 47 больных (65,3%), д-ДНК - у 33 (45,8%), н-ДНК - у 24 (33,3%),к тканевому антигену поджелудочной железы - у 52 (72,2%), к инсулину- у 24 (33,3%) и к трипсину у 13 из 23 больных хроническим панкреатитом(56,5%). Антитела к ДНК, хотя бы к одному из трех использованныхантигенов, выявлены у 54 больных (75,0%). В этой связи, иммуннуюгруппу выделенных больных хроническим панкреатитом следует рассматриватькак группу больных хроническим панкреатитом с аутоиммунными реакциямиили как аутоиммунный вариант хронического панкреатита.

Во 2-ю группу (неиммунную) вошли 43 больных, у которых не отмеченоположительных иммунологических реакций, что составило 37,4%.

Среди больных с аутоиммунным вариантом течения хроническогопанкреатита было 62 женщины (86,1%), что достоверно (Р < 0,05)больше, чем в группе с неиммунным вариантом течения хроническогопанкреатита - 30 женщин (69,8 %), а мужчин - 10 (13,9%), что достоверноменьше (Р < 0,05), чем в группе с неиммунным вариантом - 13(30,2%). Клиническим проявлениям хронического панкреатита у большинствабольных предшествовали другие заболевания желудочно-кишечноготракта, которые можно рассматривать, как возможный причинный факторпатологии поджелудочной железы. Наиболее часто развитию хроническогопанкреатита предшествовала патология желчевыводящих путей: в 1-йгруппе - в 42,6% случаев и во 2-й - 45,2%. Вместе с тем в группес аутоиммунным вариантом чаще отмечался калькулезный холециститв 27,9% (во 2-й группе - 19,0%), а во 2-й группе чаще отмечалсянекалькулезный холецистит 26,2% (14,7%- в 1-й группе). На второеместо по частоте (23,5%) в 1-й клинической группе вышли панкреатитыневыясненной этиологии. Число больных с панкреатитами неяснойэтиологии во 2-й клинической группе меньше (14,3%). Алкоголь,как возможный этиологический фактор хронического панкреатита,можно рассматривать в 20,9% случаев во 2-й группе, что выше, чемпри аутоиммунном варианте - 9,7%. Достаточно часто в обеих группах(соответственно 20,6% и 14,3%) развитию хронического панкреатитапредшествовал описторхоз, нередко являющийся причиной пораженияподжелудочной железы [3, 4].

Известно, что патология поджелудочной железы, как клиническиизолированное заболевание, встречается реже, чем в сочетании.Нами прослежена связь сочетания хронического панкреатита с другимизаболеваниями желудочно-кишечного тракта в обеих клинических группах.В качестве сопутствующего заболевания встречался холецистит, однаково 2-й клинической группе эта патология встречается в 67,4% случаев,что достоверно (Р < 0,05) чаще, чем в 1-й клинической группе- 38,9%. В то же время при аутоиммунном варианте чаще (Р <0,05) - в 18,1% отмечалось сочетание панкреатита с дуоденитом,по сравнению со 2-й группой (2,3%).

В обеих клинических группах нами отмечены различия в частотеобострений заболевания. При аутоиммунном варианте хроническогопанкреатита частые обострения отмечены в 20,8% случаев, тогдакак во 2-й группе - в 9,3% случаев. В то же время во 2-й группеу 25,6% отмечены редкие обострения, тогда как в 1-й группе лишьу 13,8%. Следовательно, у больных хроническим панкреатитом с наличиемаутоиммунных реакций отмечается более тяжелое течение заболевания.

Локализация болевого синдрома у больных хроническим панкреатитомотличалась многообразием: достоверно чаще при аутоиммунном вариантехронического панкреатита отмечалась локализация болей в "эпигастральнойобласти и правом подреберье", и в области "левого и правого подреберий",а во 2-й группе - в "эпигастральной области + левом подреберье+ правом подреберье". Среди прочих клинических проявлений панкреатитаобращает внимание, что при обострении хронического панкреатитапри неиммунном варианте достоверно (Р < 0,05) чаще отмечаетсярвота (32,6%), чем при аутоиммунном варианте хронического панкреатита- 15,3%. Диспепсические расстройства встречались с одинаковойчастотой в обеих группах.

При ультразвуковом исследовании поджелудочной железы обращаетвнимание, что изменение эхоструктуры поджелудочной железы II типачаще встречается при аутоиммунном варианте (соответственно: 32,4%и 16,7%), а изменение эхоструктуры по III типу чаще (Р < 0,05)при неиммунном варианте (соответственно: 23,8% и 8,8%).

При сравнении биохимических показателей нами также отмеченыразличия между вариантами течения хронического панкреатита. Уровеньамилазы в моче при аутоиммунном варианте был повышен в 47,2% случаев,а при неиммунном варианте в 34,9%. Уровень трипсина в сывороткекрови в обеих группах был достоверно выше, чем в контрольной группе(Р < 0,05). Активность трипсина при аутоиммунном варианте составила7,59+/-0,09 ( мкмоль/мин.-мл.) в стадии обострения и 3,42+/-0,05(мкмоль/ мин.-мл.) в стадии ремиссии. При неиммунном вариантесоответственно: 7,19+/-0,06 (мкмоль/мин.-мл.) и 3,04+/-0,03 (мкмоль/мин.-мл.).Следовательно, активность трипсина при аутоиммунном варианте превышалатаковую при неиммунном варианте, как при обострении хроническогопанкреатита, так и в стадии ремиссии.

При аутоиммунном варианте отмечено повышение содержания основныхклассов иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов:lg А (соответственно 1,66+/-0,02 и 1,62+/-0,02 г/л), lgM (1,11+/-0,02и O,98+/-0,01 г/л), lgG (9,20+/-0,04 и 8,93+/-0,02 г/л), ЦИК (170,23+/-5,24и 158,44+/-4,83 ед.). При аутоиммунном варианте хронического панкреатитачаще обнаруживался HBsAg (16,7% и 7,0% соответственно ) и повышенсредний геометрический титр антител к вирусу Коксаки В (1:25,4и 1:13,2 соответственно). Косвенным указанием на возможное участиев развитии аутоиммунного варианта хронического панкреатита вируснойинфекции, является обнаружение почти у трети пациентов с аутоиммуннымвариантом антител к специфическому маркеру персистирую-щей вируснойинфекции - двуспиральной РНК (31,9%).

Таблица 1
Частота (в %) определения наиболее распространенных антигеновсистемы HLA при аутоиммунном и неиммунном вариантах течения хроническогопанкреатита

Антигены HLA	Аутоиммунный вариант (n=54)	Неиммунный вариант (n=26)
А 1	46,3	46,2
А 2	24,1	26,9
A 3	25,9	34,6
А 9	27,8	30,8
А 10	46,3	34,6
A 11	11,1	7,7
В 5	31,5	11,5
В 7	44,4	26,9
В 8	25,9	15,4
В 12	13,0	7,7
В 13	1,9	15,4
В 14	11,1	15,4
В 15	3,7	0,00
В 16	0,00	7,7
В 18	3,7	0,00
В 21	5,6	15,4
В 27	25,9	38,5
В 35	13,0	7,7
Cw 1	38,9	57,7
Cw 2	63,0	46,2
Cw 3	48,1	50,0
Cw 4	27,8	50,0
Cw 6	7,7	5,6

При сравнении частоты распределения антигенов системы HLA убольных с аутоиммунным и неиммунным вариантом течения хроническогопанкреатита нами отмечено (табл. 1), что при аутоиммунном вариантехронического панкреатита статистически достоверно чаще определялсяантиген HLA В 5 (Р < 0,05). Антиген HLA В 5 при хроническомпанкреатите статистически достоверно чаще обнаруживался при наличииантител к тканевому антигену поджелудочной железы и двуспиральнойРНК . При неиммунном варианте статистически достоверно (Р <0,05) чаще определялись антигены HLA В 13 и В 16. Антиген HLAВ 13 при хроническом панкреатите статистически достоверно режеобнаруживался при наличии антител к тканевому антигену поджелудочнойжелезы и к трипсину.

Видео: Профессор Федосеев Г.Б. Многоликость бронхиальной астмы и персонализация терапии

Кроме того, при аутоиммунном варианте чаще определялись антигеныHLA А 1, А 10, В 7, В 8, В 35 и Cw 2. Больные с фенотипом HLAА 1 В 8 в два раза чаще выявлялись (14,8% и 7,7%) в группе больныххроническим панкреатитом с аутоиммунным вариантом течения. АнтигеныHLA А 1 и В 8 ассоциированы с дисрегуляцией между Т - и В - звеньямииммунной системы, проявляющейся прежде всего дефектом Т-супрессоров,вследствие этого иммунный ответ неадекватно усиливается и становитсяаутоиммунным [5]. Антиген HLA А 10 статистически достоверно чащеобнаруживался у больных хроническим панкреатитом при наличии антителк дс-РНК. Антиген HLA Cw 2 статистически достоверно чаще обнаруживалсяу больных хроническим панкреатитом при наличии высоких титровантител к вирусу Коксаки группы В. Повышение частоты определенияантигена HLA В 35 и снижение антигена В 27, ассоциированных [9]с сочетанием хронического панкреатита и желчно-каменной болезнью,объясняется повышенной частотой калькулезного холецистита в группебольных с аутоиммунным вариантом по сравнению с неиммунным вариантомтечения хронического панкреатита.

При неиммунном варианте хронического панкреатита, кроме указанныхантигенов HLA В 13 и В 16, чаще определялись антигены HLA А 2и Cw 4. Снижение частоты определения антигенов HLA А 2 и Cw 4отмечено у больных хроническим панкреатитом по сравнению со здоровымилицами [8]. Протекторное действие антигена HLA А 2 при хроническомпанкреатите связывается с его ассоциацией с нормальным уровнемпрекалликреина [2], что косвенно указывает на отсутствие активациикининовой системы. Повышение частоты протекторных антигенов А2 и Cw 4 при неиммунном варианте хронического панкреатита, позволяетпредполагать, что протекторное действие антигенов HLA А 2 и Cw4 может быть связано с состоянием иммунологической резистентностик различным антигенным воздействиям.

При сравнении частоты распределения антигенов системы HLA приразличных вариантах течения хронического панкреатита и здоровыхлиц нами отмечен ряд различий. При аутоиммунном варианте достоверночаще определялись антигены HLA А 1 (Р< 0,01), А 10 (Р <0,01), В 7 (Р < 0,01), В 8 (Р < 0,01), Cw 1 (Р < 0,001)и реже А 2 (P < 0,05) и Cw 4 (Р < 0,001). Показатели относительногориска при аутоиммунном варианте составили : А 1 - 1,98, А 10 -1,98, В 7 - 1,80, В 8 - 2,85, Cw 1 - 8,64. Значительными [5] являютсяпоказатели относительного риска для антигенов В 8 и Cw 1. Принеиммунном варианте течения хронического панкреатита чаще определялисьантигены HLA А 1 (Р < 0,05), В 27 (Р < 0,01), Cw 1 (Р <0,001) и реже A 2 (Р < 0,05) и В 35 (Р < 0,05). Показателиотносительного риска при неиммунном варианте хронического панкреатитасоставили : А 1 - 1,74, В 27 - 3,7, Cw 1 - 12,8. Значительными[5] являются показатели относительного риска для антигенов В 27и Cw 1.

Следовательно, у больных хроническим панкреатитом с различнымивариантами течения отмечаются статистически достоверные различияв частоте распределения антигенов системы HLA, что указывает наих генетическую неоднородность.

Видео: Хронический тонзиллит и Трансфер Фактор. Отзыв

Мы считаем, что иммунологические реакции следует относить приаутоиммунном варианте к патогенетическим механизмам, тем более,учитывая их направленность против структурных и секреторных компонентовподжелудочной железы и прежде всего против ядерных структур. Данныймеханизм может участвовать в хронизации воспалительного процессав поджелудочной железе при наличии определенных специфичностейHLA, при этом универсальный пусковой механизм патологии поджелудочнойжелезы - внутрипанкреатическая активация трипсина, может бытьобусловлен иммунопатологическими реакциями. Антигены системы HLAдетерминируют иммунологическое и биохимическое реагирование наповреждающий фактор [5, 7], а при хроническом панкреатите аутоим-мунныемеханизмы включаются тогда, когда регуляция толерантности перегружаетсягенетической диспозицией [11].

Заключение

Видео: Часть-1. Раствор Солодовниковой. История создания

Таким образом, нами при обследовании больных хроническим панкреатитомвыделены два варианта течения заболевания. Между выделенными вариантамиимеются определенные статистически достоверные различия.

Аутоиммунный вариант хронического панкреатита характеризуется:1) статистически достоверным повышением в фенотипе больных частотыопределения антигенов системы HLA А 1, А 10, В 7, В 8, Cw 1 иснижением частоты антигенов HLA А 2 и Cw 4 по сравнению со здоровымилицами и повышением частоты антигена HLA В 5 при снижении частотыВ 13 и В 16 по сравнению с больными с неиммунным вариантом хроническогопанкреатита, 2) наличием реакций гуморального иммунитета к структурными секреторным компонентам поджелудочной железы, 3) наличием антителк нативной ДНК, 4) повышением содержания сывороточных иммуноглобулинов,прежде всего lg G и lg M, циркулирующих иммунных комплексов, 5)более тяжелым течением с более частыми рецидивами, 6) чаще встречаетсяу женщин, 7) более выраженными биохимическими сдвигами (повышеннымуровнем амилазы в моче и трипсина в сыворотке крови), 8) чащесреди сочетанных заболеваний выявляются калькулезный холецистити дуоденит по сравнению с неиммунным вариантом, 9) для болевогосиндрома характерна локализация в "эпигастральной области и правомподреберье", и в области "левого и правого подреберий", 10) приобострении реже отмечается рвота, 11) при ультразвуковом исследованииподжелудочной железы чаще выявляются изменения эхо-структуры поII типу и реже по III типу, 12) прослеживается определенная связьс вирусной инфекцией: у трети больных обнаруживаются антителак маркеру персистирующей вирусной инфекции - двуспиральной РНК,отмечаются повышенние титров антител к вирусу Коксаки В и частотыобнаружения HBsAg.

Неиммунный вариант хронического панкреатита характеризуется:1) статистически достоверным повышением в фенотипе больных частотыопределения антигенов системы HLA А 1, В 27, Cw 1 и снижениемчастоты антигенов HLA А 2 и В 35 по сравнению со здоровыми лицамии повышением частоты антигенов HLA В 13 и В 16 при снижении частотыантигена В 5 по сравнению с больными с аутоиммунным вариантомхронического панкреатита, 2) отсутствием реакций гуморальногоиммунитета к структурным и секреторным компонентам поджелудочнойжелезы, 3) отсутствием к нативной ДНК, 4) менее тяжелым течением,чаще с редкими обострениями, 5) менее выраженными биохимическимисдвигами и сниженным содержанием сывороточных иммуноглобулинов(прежде всего lg G и lg М) и циркулирующих иммунных комплексов,6) часто сочетание с хроническим некалькулезным холециститом вкачестве сопутствующей патологии, 7) более вероятной ролью алкоголяв развитии хронического панкреатита, 8) для болевого синдромахарактерна локализация в "эпигастральной области + левом подреберье+ правом подреберье". 9) при обострении чаще отмечается рвота,10) при ультразвуковом исследовании поджелудочной железы чащевыявляются изменения эхо-структуры по III типу и реже по II типу,11) не прослеживается связи с вирусной инфекцией: отсутствуютантитела к двуспиральной РНК, отмечаются низкие титры антителк вирусу Коксаки В и частота обнаружения HBsAg.

Выделение аутоиммунного варианта хронического панкреатита предполагаетприменение в комплексной терапии этих больных иммуно-коррегирующихсредств и методов лечения.

Литература

1. Безруков В.Г. Клинико-патогенетическая характеристика хроническогопанкреатита в аспекте аутоиммунных реакций : Дис... кан-д.мед.наук.- Омск, 1979. -176 с.
2. Губергриц Н.Б., Ходаковский А.В., Линевский Ю.В. Иммуногенетическиеаспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хроническогопанкреатита // Клиническая медицина. -1996. - N7.- с. 26-28.
3. Жуков Н.А. Хронический панкреатит - научная проблема кафедрыгоспитальной терапии Омской государственной медицинской академии// Хронический панкреатит: Этиология. Патогенез. Клиника. Иммунология.Диагностика. Лечение: Омск, 1995. -с. 4-8.
4. Жуков Н.А., Жукова Е.Н., Трухан Д.И. Хронический панкреатит:пути диагностики и лечения // Топ-медицина. - 1996.- N3. - С.16-19.
5. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. - М.: Медицина, 1983.- 208 с.
6. Линевский Ю.В., Губергриц Н.Б., Губергриц Е.А. Иммунологическиемеханизмы в развитии хронического панкреатита: 0бзор // Советскаямедицина. -1991. -N10. -с. 33-36.
7. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная системаи болезни органов пищеварения. - М.- Медицина, 1986. - 256 с.
8. Трухан Д.И. Иммуногенетические аспекты хронического панкреатита// Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии.Поиски. Решения. Материалы конференции ВНОГ. 16-18 мая 1991 г,Смоленск-Москва, 1991. -С.332-334.
9. Трухан Д.И., А.В.Волковский. Панкреатиты у больных желчнокаменнойболезнью: антигены системы HLA и аутоиммунные реакции // Фальк-симпозиум- 92. Новые направления в гепатологии. Тезисы стендовых докладов.-Санкт-Петербург, 1996. -с.374.
10. Шадевский В.М. Варианты иммунных реакций к антигенам различныхкомпонентов ацинарных структур поджелудочной железы у больныххроническим панкреатитом и их клиническое значение: Дис... канд.мед. наук. -Омск, 1990. -121 с.
11. Schutt С., Zastrow R., Eggers G. et.al. Immunstatus bei patientmit chronischer pankreatitis eine querschnits stude der humoralenund zeilularen immunitut // Allergie und Immunol. - 1980. - Bd.26.-N 3. -S.22-242.