Антагонисты леикотриеновых рецепторов в лечении бронхиальнойастмы

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательныхпутей, являющееся серьезной проблемой здравоохранения всех странмира [2]. Астма распространена во всех возрастных группах и частоимеет тяжелое фатальное течение. Более 100 млн. человек страдаетэтим заболеванием, и их число постоянно возрастает.

Ведущая роль воспаления в развитии астмы - признанный факт, ввозникновении которого принимают участие многие клетки: эозинофилы,тучные клетки, Т-лимфоцтиы [25]. У предрасположенных лиц это воспалениеприводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в груднойклетке и кашлю, особенно ночью и ранние утренние часы [3, 4].Эти симптомы сопровождаются распространенной обструкцией бронхиальногодерева, которая, по крайней мере частично, обратима спонтанноили под влиянием лечения. Воспаление также вызывает усиление ответадыхательных путей на различные стимулы.

В развитии воспаления важное значение имеют генетические факторы,в частности, атопия. В то же время имеется большое количестводоказательств, что факторы окружающей среды являются факторамириска и могут приводить к дебюту заболевания.

Вдыхание аллергенов домашнего клеща, пассивное курение являютсяособенно важными. К факторам риска также относятся воздействиевыбросов автомобилей и профессиональных сенсибилизаторов. Развивающеесявоспаление ведет к развитию гиперреактивности бронхов, их обструкции,что поддерживается триггерными механизмами [5].

Хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости отее тяжести. Воспаление сопровождается развитием гиперреактивностибронхов и бронхиальной обструкции, являющихся двумя определяющимифакторами, лежащими в основе нарушения легочной функции. Гиперреактивностьдыхательных путей проявляется в чрезмерной бронхоконстрикторнойреакции на различные раздражители. Бронхи являются важным компонентомв этой реакции. [5].

Бронхиальная гиперреактивность - обязательный признак бронхиальнойастмы и тесно связана с тяжестью заболевания и частотой возникновениясимптомов. Данные свидетельствуют о том, что существует теснаясвязь между бронхиальной гиперреактивностью и воспалением слизистойдыхательных путей [22], с инфильтрацией их стенок эфферентнымиклетками воспаления, среди которых преобладают тучные клетки,эозинофилы и актививированные лимфоциты. Эозинофильная инфильтрациядыхательных путей является характерной чертой при астме и позволяетдифференцировать это заболевание от других воспалительных процессовдыхательных путей. [28]. Клетки высвобождают различные медиаторывоспаления, включая лейкотриены - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кислородныерадикалы, основные белки, эозинофильный катионный белок, которыетоксичны для эпителия бронхов [23].

В патогенез бронхиальной астмы вовлечены различные медиаторы,продуцирующиеся этими клетками, которые вносят свой вклад в повышениебронхиальной реактивности и клинические проявления астмы. Такиемедиаторы, как гистамин, простагландины и лейкотриены непосредственноприводят к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, повышениюпроницаемости сосудов, увеличению секреции слизи в просвет дыхательныхпутей, активируют другие воспалительные клетки, высвобождающиевторичные медиаторы воспаления.

Одним из механизмов нарушения функции дыхания является бронхиальнаяобструкция.

По данным P.Devillier и соавт. [17] в основе обструкции дыхательныхпутей лежит сокращение гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой,увеличение секреции слизи и инфильтрация дыхательных путей клеткамивоспаления (преимущественно эозинофилами).

В последние годы в патогенезе бронхиальной астмы выявлена рольпосредников воспаления нового класса, получивших название лейкотриены.

История открытия лейкотриенов [15, 22] связана с исследованиеммедленно реагирующей субстанции анафилаксии (SAS-A), Broklekast,1960.

В 1983 г. B.Samuelsson индентифицировал LTC4, LTD4 и LTE4. В1993 г. L.Laltlnen и соавт. и в 1997 г. Z.Diamant и соавт. [19]описали триггерную реакцию при активизации рецепторов цистеинил-лейкотриеновв дыхательных путях и клетках воспаления, эффект бронхоконстрикции,отек тканей, секрецию слизи в дыхательных путях и стимуляцию клетоквоспаления в легочной ткани. Цистеинил-лейкотриены являлись медиаторамиобструкции дыхательных путей при астме.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии липоксигеназы.Лейкотриены синтезируются различными клетками [31, 26] под воздействиемспецифических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза.

Основное место синтеза лейкотриенов в организме человека - легкие,аорта и тонкий кишечник. Наиболее интенсивно синтез лейкотриеновосуществляется альвеолярными макрофагами, нейтрофилами и эозинофилами.

Роль лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы заключаетсяв усилении секреции слизи, подавлении ее клиренса, увеличениивыработки катионных белков, повреждающих эпителиальные клетки.Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемостькровеносных сосудов. Они ведут к сокращению гладких мышц бронхов,способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительногопроцесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы)[13, 35, 39]. В ряде исследований показано, что у больных бронхиальнойастмой в моче обнаруживается лейкотриен Е4 [20].

LTC4 и LTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффектбронхоспазма, в отличие от вызванного гистамином, развиваетсямедленнее, но является более продолжительным. Лейкотриены усиливаютпроницаемость сосудов в 1000 раз эффективнее гистамина. Повышениепроницаемости венул объясняется образованием щелей за счет сокращенияэндотелия. LTD4 более активно влияет на процесс усиления секрециислизи слизистой оболочкой бронхов.

Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 играют важную рольв механизмах воспаления и вызывают изменения, характерные длябронхиальной астмы [6, 35]. Лейкотриены С4, D4 приводят к раннимизменениям и вызывают миграцию клеток в зону воспаления дыхательныхпутей.

Клинические эффекты лейкотриена В4 обуславливают хемотаксис лейкоцитов,адгезию нейтрофилов к эндотелию, освобождение протеаз и образованиесупероксида нейтрофилами. Это способствует повышению проницаемостикапилляров. Лейкотриены D4, С4 и Е4 приводят к спазму гладкоймускулатуры бронхов, развитию отека, привлечению эозинофилов,повышению секреции слизи и нарушению ее транспорта.

Установлено, что лейкотриены связываются рецепторами, локализованнымина плазматических мембранах клеток [7]. Выделено три основныхтипа рецепторов лейкотриенов.

1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4. Данный рецептор опосредуетбронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.

2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4- ему принадлежит важная роль в контроленад сосудистой проницаемостью.

3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов.

Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

Представления о лейкотриенах, как о медиаторах воспаления, позволилиразработать концепцию создания нового класса лекарственных препаратов,получивших название "антилейкотриеновые субстанции" [7, 12].

Антилейкотриеновые субстанции включают в себя антагонисты рецепторовк цистеиновым лейкотриенам и препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов[24].

Видео: Сердечно-сосудистая патология и хроническая болезнь почек.Арутюнов Г.П. д.м.н.,Школа кардиолога.2014

Создание лекарственных препаратов, влияющих на синтез лейкотриенов,осуществляется в следующих направлениях. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Создание антагонистов рецепторов лейкотриенов. К ним относятсязафирлукаст (акколат, субстанция 1С1204219) пранлукаст (субстанцияONO-1078), побилукаст (субстанция SKF 104353), монтелукаст (сингуляр,субстанция МЛ-0476).

2. Поиск ингибиторов 5-липоксигеназы. Представителем этой группыпрепаратов является зилеутон (субстанция Ф-64077).

Экспериментальными исследованиями показано, что антагонисты рецепторовлейкотриенов препятствовали развитию бронхоспазма, снижали количествовоспалительных клеток (лимфоцитов и эозинофилов) в бронхоальвеолярнойжидкости. Данные клинических исследований свидетельствуют о том,что антагонисты лейкотриеновых рецепторов предупреждают развитиесимптомов бронхиальной астмы, улучшают функцию легких [40].

Показано, что in vitro антагонисты цистеинил-лейкотриенов конкурируютс лейкотриеном D4 за связь с рецепторами, которые присутствуютв мембранах клеток легких морских свинок и человека [16]. Их сходствос лейкотриеном D4 превышает естественный лиганд примерно в двараза. Антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, побилукаст)блокируют лейкотриены D4 и Е4, вызывающие сокращение гладкой мускулатурыизолированной трахеи морской свинки, но не блокируют спазм, вызванныйлейкотриеном С4. Под их влиянием уменьшается концентрация медиатороввоспаления в зоне развития воспалительного процесса, тормозитсязаключительная фаза антигениндуцированного бронхоспазма, обеспечиваетсязащита при различных провокациях. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Все ингибиторы рецепторов лейкотриенов с различной степенью активностипредупреждают LTD4-индуцированную бронхоконстрикцию [30]. Ониблокируют ранний и поздний ответ на воздействие антигена, эффектына влияние холода и аспирина, увеличивают FEV при легкой и умереннойастме, снижают применение бета-агонистов, усиливают действие антигистаминныхпрепаратов.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся больными, неприводят к развитию серьезных осложнений [38]. Важным являетсято обстоятельство, что они применяются в таблетированной формеодин-два раза в день.

Последние исследования показывают, что антагонисты лейкотриеновмогут быть использованы в качестве альтернативы кортикостероиднойтерапии при устойчивой астме легкого течения [21, 27]. Антагонистылейкотриенов снижают дозу ингаляционных кортикостероидов при обостренииастмы.

Видео: Г П Арутюнов Современные рекомендации по диагностике и лечению ФП фокус на антитромботическую терап

Лейкотриен D4, действуя на гладкую мускулатуру бронхов, не влияетна синтез ДНК, содержание РНК, коллагена, эластина, бигликана,фибронектина [29]. Некоторые антилейкотриены активировали в печенимикросомальную активность и аминотрансферазы.

Антилейкотриены эффективны при индукции бронхоспазма аллергенами,холодным воздухом, физическими упражнениями, аспирином. Клиническиенаблюдения осуществлены, как в течение короткого, так и длительногонаблюдения [23].

Антагонисты лейкотриенов позволяют снизить дозировку других препаратов,используемых для лечения бронхиальной астмы, в частности, b2-агонистов[18]. В настоящее время признано, что лучшим противовоспалительнымэффектом обладают кортикостероиды. В то же время, при их длительномприменении могут возникать серьезные побочные эффекты [40]. Многиепациенты испытывают трудности при пользовании устройствами дляингаляции, так как ее необходимо проводить несколько раз в день.Отмечены случаи развития локальной и системной толерантности ккортикостероидам [18, 41]. Необходимы дальнейшие исследованияв целях определения их эффективности при совместном применениис ингаляционными кортикостероидами [14, 39].

Таким образом, открытие нового класса медиаторов воспаления -лейкотриенов, идентификация связывающих их рецепторов позволилисоздать новое направление в лечении бронхиальной астмы на основеразработки препаратов, являющихся ингибиторами лейкотриеновыхрецепторов. Клиническое применение препаратов этой группы - монтелукастанатрия, зафирлукаста, пранлукаста свидетельствуют о несомненнойтерапевтической эффективности. Они предотвращают развитие бронхоспазма(в т.ч., в ночное время), препятствуют развитию воспаления, отека,уменьшают проницаемость сосудов, снижают секрецию слизи, улучшаюткачество сна, снижается использование бета-агонистов. Препаратыэффективны при лечении пациентов, страдающих легкой и умеренновыраженной бронхиальной астмой. Это является исключительно важнымс точки зрения предотвращения прогрессирования заболевания и развитиятяжелых форм бронхиальной астмы.

Видео: Сложные вопросы назначения диуретиков в повседневной практике. Арутюнов Г.П.2014

Литература

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Аллергия и лейкотриены:обзор // Клиническая медицина, 1995, 73, N2, с 9-12
2. Актуальные проблемы пульмонологии (Под ред. А.Г. Чучалина)// М., "Универсум Паблишинг", 2000
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Ночная астма // Русск. мед. журнал,1998, 6, N7, с 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клинические аспекты терапии больных с синдромомобструктивного апноэ-гипопноэ сна с помощью неинвазивной вентиляциилегких постоянным положительным давлением в дыхательных путях.// Автореферат дисс. канд. мед. наук, М., 1997
5. Бронхиальная астма. (Под ред. А.Г. Чучалина). М.,"Агар", 1997
6. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечениибронхиальной астмы // Русск. мед. журн., 1998, т.6, N 17, с 1116-1120
7. Ковалева В.Л., Чучалин А.Г, Колганова Н.А. Антагонисты и ингибиторылейкотриенов в терапии бронхиальной астмы // Пульмонология, 1998,1, с 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГЛ., Горячкина Л.А и др. Аколат - антагонистлейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальнойастмы // Пульмонология, 1998, N 3, с 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотриеновв патогенезе аллергических заболеваний: обзор // Иммунология,1996, N 1, с 17-28
10. Синопальников А.И. "Аколат" - антагонист лейкотриенов, препаратнового класса для базисной терапии бронхиальной астмы // Моск.мед. журнал, 1999, февраль, с 28-29
11. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В., Краснощекова О.И. Терапевтическиевозможности антилейкотриеновых препаратов у больных бронхиальнойастмой: обзор // Терапевт, архив, 1998, 78, N8, с 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Новое в лечении бронхиальной астмы: ингибиторылейкотриенов: обзор // Терапевт, архив, 1997, 69, N 2, с 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma.Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists.A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26(5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they importantmediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causesprolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airwaysof patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61(1),p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotrienereceptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma:an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienesin asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes-leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18(4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. Theeffect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptorantagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cellin asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways// SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceedingof a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatmentof respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88(7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene:A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A toLeukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientificmeeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate informationfor clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors //Asthma, 1997, vol. 2, p1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation playa role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145,A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreienereceptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord,Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nellaterapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1),p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cellnumber and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheralblood in subjects with asthma with increased nocturnal airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 onhuman airway smooth muscle cell proliferation matrix expressionand contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinylleukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol.Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: currentand Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a NewTreatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury,London, 8-10 October 1996, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic targetin asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, aonce-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment ofchronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial/ Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med.,1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast(MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist,on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and withoutinbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the StructureElucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning ofa New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at OakleyCoury, London, 8-10 October 1996, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeuticrole ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156(19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinicalexperience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management //Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R. , Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-Ato Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding ofa scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wiewirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy forasthma // Am. J. Med 1998, 104 (3), p 287-300