Наследственные причины аллергий. Генетика атопий

Существует наследственная предрасположенность к атопическим заболеваниям. Однако при таких заболеваниях, как бронхиальная астма, диффузный нейродермит и аллергический ринит, в развитии которых взаимодействуют наследственные и средовые факторы, крайне трудно выделить роль определенных генов. Клиническая картина при этих заболеваниях, по всей вероятности, определяется сложным взаимодействием многих генетических локусов, и характерная для любой атопической болезни вариабельность фенотипа зависит от изменений в каждом из этих локусов. Ситуация еще более осложняется тем, что разные аллергические заболевания могут иметь одни и те же генетические маркеры. Например, атопию часто выявляют по немедленной реакции на внутрикожное введение аллергенов и повышенному уровню IgE в крови, тогда как бронхиальная астма характеризуется повышенной реактивностью дыхательных путей.

В основе аллергических заболеваний лежат изменения по крайней мере двух групп генов. Одни из них контролируют системные проявления атопии, общие для различных аллергических заболеваний (например, повышение синтеза IgE и эозинофилию), а другие определяют местные воспалительные реакции в отдельных органах-мишенях (например, в коже при диффузном нейродермите или в легких при бронхиальной астме). Исследование генома больных диффузным нейродермитом выявили ассоциацию этого заболевания с изменением в хромосомах lq21,3q21, 17q25 и 20р. Эти участки тесно связаны с известными локусами псориаза. Локус lq21 содержит кластер генов, влияющих на дифференцировку эпидермиса.

Главные подходы к выявлению генов, ответственных за атопические болезни, включают 1) идентификацию генов-кандидатов, основанную на поиске полиморфизмов, способных изменять функцию или экспрессию известных генов, продукты которых участвуют в патогенезе атопии или воспаления- 2) позиционное клонирование специфических областей хромосомы, ассоциированных с наследованием болезни. Физическое картирование этих областей позволяет идентифицировать локализованные в них гены. Затем гены-кандидаты исследуют на предмет наличия мутаций или специфических полиморфизмов. Известно несколько генов-кандидатов, ассоциированных с атопическими болезнями. Сцепление и значительную ассоциацию с атопическими заболеваниями обнаруживают отдельные аллели генов на хромосомах 5, 6, 11, 12 и 14.

Видео: Передается ли аллергия по наследству?

Хромосома 5. Сегмент 5q23-35 содержит несколько генов, возможно, причастных к патогенезу аллергических заболеваний. К ним относятся тены, кодирующие цитокины Тh2-клеток (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13 и ГМ-КСФ). В качестве кандидата особенно подробно исследован ген ИЛ-4. Замена цитозина на тимидин в положении 589 промоторной области гена ИЛ-4 приводит к появлению необычного сайта связывания фактора транскрипции NF-AT (ядерный фактор активированных Т-клеток), повышению сродства его связывания, усилению транскрипции гена ИЛ-4 и возрастанию продукции IgE. Это согласуется с важной ролью ИЛ-4 в развитии Тh2-клеток и переключении синтеза классов иммуноглобулинов на синтез IgE. К другим генам этой хромосомы, способным влиять на развитие аллергических реакций, относятся гены синтазы лейкотриена С4, гены рецептора М-ГСФ, глюкокортикоидного рецептора и b2-адренорецептора.

Хромосома 6. На этой хромосоме расположены гены, кодирующие HLA I и II классов, которые регулируют специфичность и интенсивность иммунного ответа на специфические аллергены. Здесь локализованы и гены, играющие центральную роль в процессе распознавания и представления антигенов, в том числе гены транспортеров, участвующих в обработке антигенов (ТАР). Реакции IgE на специфические аллергены (такие, как антиген амброзии Amb a V и аллерген пылевого клеща Der p 1) сцеплены с определенными локусами HLA класса II. На хромосоме 6 находится и ген ФНО-а — главного цитокина, участвующего в привлечении клеток в очаг воспаления. Найдена ассоциация полиморфизмов гена ФНО-а с бронхиальной астмой.

Хромосома 11. Рядом исследований доказана связь атопии с сегментом Hql3. В качестве расположенного здесь гена-кандидата рассматривается ген, кодирующий |3-субъединицу высокоаффинного рецептора IgE (FceRI-b), которая ускоряет проведение внутриклеточного сигнала от этого рецептора. Обнаружена ассоциация нескольких генетических вариантов FceRI-b с бронхиальной астмой, повышенной реактивностью бронхов и диффузным нейродермитом.

Хромосома 12. Бронхиальная астма и другие атопические заболевания связаны и с особенностями хромосомы 12. На ее длинном плече локализуется ряд генов-кандидатов — ИФН-у, NO-синтазы, ФСК, STAT-6, ИФР-1 и b-субъединицы ядерного фактора-Y. ИФН-у способствует развитию Тh1-клеток и угнетает функцию Тh2-клеток- STAT-6 активируется ИЛ-4 и принимает участие в индукции переключения синтеза иммуноглобулинов на синтез IgE и дифференцировке Тh2-клеток, а ФСК поддерживает пролиферацию и дифференцировку тучных клеток.

Другие хромосомы. На хромосоме 14 локализован ген ос-цепи TCR, которая играет важную роль в распознавании аллергенов. Обнаружена выраженная ассоциация реакций IgE на ряд аллергенов и общего уровня IgE в сыворотке крови с некоторыми ос-изотипами TCR, свидетельствующая о роли этого гена в модификации специфических реакций IgE. Найдена также связь между атопией и усиливающим функцию полиморфизмом гена а-субъединицы рецептора ИЛ-4, который расположен на хромосоме 16. Имеются данные и о связи бронхиальной астмы с сегментами 17р12—qll.2, где локализованы гены, кодирующие хемокины RANTES и эотаксин, которым принадлежит основная роль в привлечении эозинофилов в дыхательные пути при бронхиальной астме.

Гены могут влиять на течение аллергических заболеваний и иными путями, определяя, например, эффективность лечения кортикостероидами, b2-адреномиметиками и средствами, изменяющими метаболизм лейкотриенов. По некоторым данным, присутствие глутамата в положении 27 b2-адренорецептора ассоциировано с меньшей реактивностью дыхательных путей при бронхиальной астме. Присутствие глицина в положении 16 этого рецептора ассоциировано с ночным падением ОФВ1. Полиморфизм промотора гена 5-липоксигеназы сказывается на синтезе лейкотриенов. Наконец, полиморфизм промотора гена ИЛ-4 с ускорением его транскрипции ассоциирован с резистентностью к кортикостероидам и тяжелым течением бронхиальной астмы. В связи с этим следует отметить, что совместное воздействие ИЛ-2 и ИЛ-4 придает Т-лимфоцитам резистентность к кортикостероидам.

Видео: «Давайте разберемся!»: генетический паспорт, эфир от 09.01.2015

Источник: http://meduniver.com