Бронхиальная астма. Патогенез

Видео: Бронхиальная астма. Откуда берется и как лечить ?

В 1992 г. по инициативе Национального института сердца, легких и крови (США) состоялся Доклад международной группы по риску и безопасности противоастматической терапии, на котором было принято определение этого самостоятельного заболевания.

Бронхиальная астма представляет собой «хроническое заболевание, основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов — тучных клеток, эозинофилов...».

Клеточные пролиферативные воспалительные изменения в слизистой оболочке бронхиального дерева определяются также участием Т-лимфоцитов, фибробластов, эпителиальных и эндотелиальных клеток, утолщением ретикулярного слоя базальной мембраны, обнажением, оголением ее в результате слущивания клеток мерцательного эпителия.

При БА, таким образом, развивается выраженная перестройка бронхиальной стенки с возникновением крайне высокой пароксизмальной гиперреактивности — повышением возбудимости рецепторов парасимпатических отделов нервной системы бронхиального дерева.

Развитие своеобразной пароксизмальной гиперреактивности бронхиального дерева обусловлено, как показывают многочисленные исследования, гиперпролиферативным клеточным воспалением, крайней активацией эозинофилов, тучных клеток, Т-лимфоцитов с выбросом ряда цитокинов, интерлейкинов и других биологически активных веществ.

Заболеваемость

По данным статистического сборника «Здравоохранение в Республике Беларусь, 1997», всего было зарегистрировано 44 400 больных бронхиальной астмой (БА), или 446,8 на 100 000 населения. Эти данные свидетельствуют о более низкой выявляемости больных БА в Беларуси — 0,4 % (в других регионах мира — более 5 %). Это, возможно, объясняется трудностями дифференциальной диагностики бронхиальной астмы и хронического бронхита, тем более что бронхиальная астма, по данным классификации торакального американского общества, рассматривается в рубрике ХОБЛ, в составе которых фигурируют хронический бронхит, эмфизема легких, облитерирующий бронхиолит — болезнь мелких бронхов, муковисцидоз, бронхоэктатическая болезнь.

Факторы риска

Среди индукторов БА заметное место занимают различные экзо- и эндоаллергены, чаще всего домашняя пыль, клещи, тараканы, пыльца растений, перхоть животных, медикаменты, грибы, профессиональные аллергены (различные высоко- и низкомолекулярные, органические и неорганические вещества).

Установлено, что наряду с аллергенами в развитии пароксизмальной гиперреактивности бронхиального дерева, а также в провокации специфической гиперреактивности важную роль играют некоторые неспецифические макроэкологические факторы — триггеры, такие как поллютанты (пыль, сернистый ангидрид, окислы азота, атомарный кислород и др.), консерванты, медикаменты, респираторные вирусные инфекции.

Не менее значимое неспецифическое влияние на указанные механизмы гиперреактивности оказывают и микроэкологические факторы: желудочно-пищеводный рефлюкс в случаях ночных приступов удушья, синуситы, суперинфекция — нарушение гомеостаза микрофлоры кишечника, микробная (Helicobacter pylori), паразитарная инвазия. Провоцирующую роль в запуске удушья на фоне сенсибилизации к экзоаллергенам может играть физическая нагрузка и другие факторы.

В условиях производства многие вредные факторы способны оказывать сочетанное действие — сенсибилизирующее и триггерное в комбинации одновременно с другими триггерами, не являющимися аллергенами, но вызывающими физическое и химически раздражающее действие на слизистую оболочку бронхиального дерева.

В качестве примера приводим перечень различных производственных аллергенов (табл. 18).

Патогенез

В запуске воспалительного процесса при БА важную роль играют аллергены как индукторы и неспецифические факторы — триггеры макро- и микроэкологического характера.



Иммуноморфология воспалительного процесса при БА зависит от типа аллергического ответа, наследственного предрасположения, ассоциированного с НLА В7, DR2.

IgЕ-зависимый механизм реагинового типа

При иммунологической фазе аллергической реакции аллергенные белки пыльцы растений проникают через эпителий и с помощью специализированных антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, В-лимфоцитов) активизируют Т-лимфоциты. Т-лимфоциты класса СD4, относящиеся к нулевым Т-хелперам (Тх0), дифференцируются в Т-хелперы второго типа (Тх2), продуцирующие ИЛ-4 и ИЛ-13. Последние включают в реакцию реагинового типа В-лимфоциты и способствуют экспрессии специфического IgЕ. В свою очередь ИЛ-4 еще в большей мере усиливают переключение Тх0 на Тх2, активируя лейкоциты и эозинофилы, подталкивают их к внутритканевому накоплению в шоковом органе.

С помощью Fс-фрагмента IgЕ сенсибилизирует тучные клетки, активируя их при присоединении аллергена через Fаb-фрагмент. При этом развивается патохимическая ранняя фаза аллергической реакции, основанная на перемещении ионов Са2+ в клетку и выбросе из клетки гистамина. Вслед за ранней формируется поздняя фаза аллергии. Она обусловлена активацией альвеолярных макрофагов, базофилов, эозинофилов, лимфоцитов, тромбоцитов, на мембране которых имеются рецепторы к Fc-фрагменту. Это молекулярная основа их активации, опосредованная IgE при появлении аллергена.

В указанных клетках на фоне ряда последовательных биохимических реакций активируются циклоксигеназный и липоксигеназный пути метаболизма арахидоно-вой кислоты с образованием многочисленных провоспалительных веществ (Ishizaka, 1982), повышается сосудистая проницаемость, выбрасываются лейкотриены С4, D4, выходят из кровотока IgG, лейкоциты. Последние оседают на эпителиальных клетках, эндотелии сосудов за счет взаимодействия с молекулами адгезии. Это в конечном итоге ведет к необратимой перестройке бронхиальной стенки, утолщению и деструкции базальной мембраны бронхиальной стенки, слущиванию, десквамации мерцательного эпителия, что является одним из маркеров БА (А.Л. Черняев с соавт., 1998).

IgG-опосредованные реакции

При тяжелом течении БА с наличием сопутствующего прогрессирующего обструктивного бронхита наряду с реагиновым возможно развитие цитотоксического типа реакции. Антигенами при данном типе реакции являются видоизмененные локусы на мембранах эпителиальных и других клеточных структур, возникающие при участии лекарственных, бактериальных, вирусных компонентов. Поскольку в данном случае антитела класса IgG взаимодействуют с видоизмененными локусами клеток с помощью фрагмента Fab, то остаются свободные фрагменты Fc, которые активируют комплемент, способствуя иммуноцитолизу видоизмененной клетки.

Т-лимфоцитозависимый тип повреждения

Клеточный тип аллергической реакции взаимосвязан с сенсибилизированными Т-лимфоцитами, которые при взаимодействии с антигеном высвобождают воспалительные цитокины (ИЛ-2, ИЛ-5), индуцирующие накопление клеток воспаления — эозинофилов, тучных клеток, нейтрофилов. Последние в шоковом органе накапливаются особенно в большом количестве при обострении БА.

Пароксизмальная неспецифическая гиперреактивность бронхиального дерева

Неспецифическая пароксизмальная гиперреактивность бронхиального дерева является ключевым звеном при БА, напрямую связанным с морфологическими, биохимическими изменениями дыхательных путей. Хроническое персистирующее воспаление служит основой этого явления (Б.И. Шмушкович, 1997).

Изучение причинно-следственных связей, лежащих в основе гиперреактивности бронхиального дерева, позволяет отнести к их числу не только наличие инфильтрации слизистой, подслизистой оболочки бронхиального дерева эозинофилами, Т-хелперами, макрофагами, но и их активацию с выделением различных воспалительных цитокинов. В гиперреактивности бронхиальных структур провоцирующую роль могут играть вирусные инфекции (риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, вирусы парагриппа), бактериальные и микоплазменные инфекции и развитие сенсибилизации к ним.



В патогенезе гиперреактивности дыхательных путей имеют значение продукты повреждения эпителия и других клеточных структур с выделением фактора активации тромбоцитов (ФАТ), фактора некроза опухолей, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 (рис. 3).

ФАТ обладает способностью вызывать многие реакции, свойственные целому ряду медиаторов, включая бронхоконстрикцию, является мощным индуктором микрососудистой проницаемости дыхательных путей, селективного хемотаксиса и активации эозинофилов. Столь выраженная значимость ФАТ в персистенции воспаления, его хронизации подтверждается увеличением содержания метаболита ФАТ — лизофосфатидилхолина в плазме крови больных БА.

Нарушение целостности эпителия дыхательных путей вследствие разрушительного воспалительного процесса приводит к обнажению нервных окончаний гладкой мускулатуры, афферентных холинергических нервов, вызывает высвобождение ацетилхолина и развитие рефлекторной холинергической бронхоконстрикции в ответ на воздействие триггеров (Barnes, 1987).

В развитии гиперреактивности дыхательных путей имеет важное значение десенситизация &beta-2-адренергической рецепции за счет блокады рецепторов дериватами воспалительных продуктов. &beta-2-адренорецепторы не только обеспечивают бронходилатацию, но и контролируют функциональную активность воспалительных клеток и продукцию провоспалительных медиаторов, особенно метаболитов арахидоновой кислоты. На фоне снижения активности &beta-2-адренорецепторов может повышаться чувствительность Н1-рецепторов к гистамину, рецепторов к LTC4 и LTD4 (к лейкотриенам), рецепторов субстанции Р, расположенных на гладкой мускулатуре дыхательных путей, которые представляют собой мощную констрикторную систему.

Псевдоаллергические реакции (ПАР)

Аллергические реакции сопровождаются разнообразными патофизиологическими и клиническими проявлениями в ответ на воздействие экзо- и эндоаллергенов. Столь разнообразный характер реакций взаимосвязан с анатомо-физиологическими особенностями шокового органа, что позволяет их классифицировать в виде отдельных номенклатурных заболеваний — аллергического ринита, аллергической бронхиальной астмы, крапивницы и т.д.


Однако идентификация аллергена с помощью современных методов аллергологического тестирования (кожных проб, провокационных, лабораторно-аллергических тестов) свидетельствует, что приступы бронхиальной астмы, крапивница, отек Квинке и др. могут развиваться без сенсибилизации, без иммунологической фазы аллергической реакции, т.е. только при наличии патохимической, патофизиологической фазы — с помощью тех же биологически активных веществ.

Наряду с этим Л.В. Лусс (1998) приводит большой перечень медикаментов (препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, анестетики, препараты пиразо-лонового ряда), способных вызывать псевдоаллергические реакции, так как они обладают гистаминолиберацией (Ф.С. Зарудий, 1995). Это свойственно и ряду пищевых веществ (клубнике, землянике).

В связи с этим Л.В. Лусс выделяет два вида аллергических реакций, различающихся механизмами развития, — истинные, аллергические, реакции и ложные, псевдоаллергические, реакции. На этой основе Д.К. Новиков, В.И. Новикова (1998) предлагают свою классификацию бронхиальной астмы и выделяют в отдельную нозологическую форму неаллергическую, псевдоаллергическую, астму.

В развитии псевдоаллергической реакции активация тучной клетки наблюдается при отсутствии аллергена и Однако псевдоаллергическая реакция очень похожа на аллергическую, так как наряду с дегрануляцией тучных клеток и выбросом биологически активных веществ прослеживается участие в ней эозинофилов, моноцитов, лимфоцитов, тромбоцитов с включением в патологический процесс эпителиальных и эндотелиальных клеток (рис. 4).

В качестве триггеров — «индукторов» дегрануляции тучных клеток могут выступать макроэкологические (пыль, окислы азота, серный и сернистый ангидрид и др.) и микроэкологические факторы (грамположительные и грамотрицательные бактерии, естественные пептиды — субстанция Р, нейропептиды, нейротензин, каллидин, брадикинин), диагностические рентгеноконтрастные вещества (Л.В. Лусс, 1998).

Вероятность возникновения ПАР возрастает при нарушении инактивации гистамина, которому способствует снижение содержания моноаминоксидазы вследствие приема некоторых медикаментов, повышения проницаемости слизистой оболочки кишечника и избыточного всасывания гистамина и тирамина, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.


Л.В. Лусс считает, что при заболеваниях ЖКТ, печени, нейроэндокринной патологии создаются условия для избыточного образования и всасывания гистамина и гистаминоподобных веществ. Существенным условием для развития ПАР является полипрагмазия, одновременное введение несовместимых медикаментов. Один из важных механизмов развития ПАР — неспецифическая активация системы комплемента, в частности, йодосодержащими и рентгеноконтрастными веществами. Многие промежуточные продукты комплемента индуцируют либерацию биологически активных веществ из тучных клеток, базофилов, нейтрофилов, тромбоцитов.

Практически псевдоаллергические реакции могут наслаиваться на аллергические и возникать самостоятельно. Однако из этого, на наш взгляд, не следует, что это самостоятельное заболевание, так как по существу ПАР представляют собой один из вариантов неспецифических проявлений, за которым стоит своя нозологическая форма — БА, крапивница, отек Квинке и др.

Н. А. Скепьян