Терапия-пневмоцистная пневмония: клинико-диагностический и терапевтическийалгоритм

P> Возросшее значение пневмоцистной пневмонии связано ссиндромом приобретенного иммунодефицита. До эры СПИДа пневмоцистная пневмониябыла редким заболеванием и встречалась в основном среди младенцев (особеннонедоношенных новорожденных), больных, получавших иммуносупрессивную терапию, ипациентов с гемобластозами. На рубеже 70-80-х годов уходящего столетия сталипоступать тревожные сигналы о возникновении нового заболевания средимужчин-гомосексуалистов – пневмоцистной пневмонии. Пневмоцистная пневмония кактипичная оппортунистическая инфекция проявляется в условиях недостаточностииммунитета, в первую очередь при СПИДе.
Патогенез.Редкость возникновения и развития пневмоцистоза связана с особенностями еговозбудителя – Pneumocystis carinii.Ранее этот микроорганизм относили к простейшим, но генетический и биохимическийанализ P.сarinii показал его таксономическую принадлежность к дрожжевымгрибам [1].
P.сarinii может существовать в трехморфологических формах: спорозоит (внутрицистное тельце), трофозоит и циста.Наиболее характерной структурой является розетка, состоящая из 8 грушевидныхспорозоитов, размером 1-2 мкм каждый, объединенных в цисту диаметром 7-10 мкм столстой стенкой. Размножение P.сarinii сопровождается появлением большогоколичества ее мелких (до 1-5 мкм) вегетативных форм – трофозоитов[2].
P.сarinii обладают выраженной тропностью клегочной ткани, и пневмоцистоз в подавляющем большинстве случаев протекает какбронхолегочный процесс. Микроорганизмы прикрепляются к пневмоцитам, вызывая ихдесквамацию. В разгаре заболевания микроорганизмы обнаруживаются в большихколичествах в вакуолизированных макрофагах, альвеолах, бронхиолах, в пенистомсодержимом среди десквамированного эпителия, скоплений плазматических клеток иэозинофилов. Развивается интерстициальная моно-, лимфо- и плазмоцитарнаяинфильтрация [3].
Таблица. Инфицированность детского и взрослого населенияСНГ Pneumocystis carinii порезультатам сероконверсии [5]

Рисунок. Диагностика пневмоцистной инфекции

Таким образом, характерными проявлениями пневмоцистозаявляются интерстициальная пневмония и реактивный альвеолит. Инфекция не склоннак генерализации даже в терминальной стадии заболевания, хотя такие формы могутвстречаться. У больных без иммунодефицита инфекция, вызванная P.сarinii,часто протекает как банальное ОРЗ, бронхит, пневмония [4,5].
Иммунная недостаточность играет решающую роль вразвитии пневмоцистной пневмонии как при первичном инфицированииP.сarinii, так и при реактивации инфекции на фоне иммунодефицита.Наиважнейшее значение в патогенезе пневмоцистоза придается снижениюТ-лимфоцитов-хелперов (CD4+). Более 90% всех случаев пневмоцистоза развиваетсяпри снижении CD4+ в периферической крови менее 200 клеток в 1 мл (при норме640-1360 клеток в 1 мл). Гуморальный иммунитет также важен в защите организма отпневмоцистной инфекции. Хотя общего дефицита антител (АТ) в сывороткепериферической крови не наблюдается, выявлен дефицит некоторых изотиповантипневмоцистных АТ и экспериментально получен положительный эффект привведении гипериммунной сыворотки или моноклональных АТ к P.сarinii[6, 7].
Эпидемиология. P.carinii широко распространены в природе среди животных (крыс,мышей, собак, кошек, свиней, кроликов и др.). Но пневмоцистоз не относится кзоонозам, так как передачи инфекции от животных к человеку не происходит.По-видимому, это связано с генетической неоднородностьюP.carinii и тропностью различныхвозбудителей к "своему" хозяину. У человека инфекция, вызванная P.сariniihominis, является антропогенной, а путь передачи – инспирационный(воздушно-капельный, аэрогенный, ингаляционный). Зарегистрированы случаитрансплацентарной передачи пневмоцист[3].
Инфицированность P.сariniiчрезвычайно высока, зависит от возраста и условий жизни (см. таблицу).Заболевание чаще всего протекает бессимптомно. Высокий уровеньпротивопневмоцистных АТ в сыворотке периферической крови при отсутствии клиникипневмоцистной пневмонии свидетельствует о латентно текущей инфекции и/илинеспецифических проявлениях пневмоцистоза при ко-инфекциях респираторного тракта[4, 5].
Более 3/4 пневмоцистных пневмоний являютсяСПИД-ассоциированными. Остальные случаи приходятся на долю больных с первичнымили вторичным иммунодефицитом, в том числе с ятрогенной иммуносупрессией.Пневмоцистной пневмонией заболевают лица [5]:

• со СПИДом – 60%;
• с гемобластозами – 49%;
• подвергнутые массивной иммуносупрессивной или кортикостероиднойтерапии:
  а) при злокачественных новообразованиях –4%;
  б) при трансплантациях – 9-17%;
• с идиопатическим СD4+ иммунодефицитом;
• с туберкулезом;
• с цитомегалией;
• недоношенные или ослабленные новорожденные;
• дети или взрослые, не получавшие достаточного количества белковогопитания;
• пациенты старческого возраста.

Клинико-лабораторныеособенности. Инкубационный периодпневмоцистной пневмонии колеблется от 8-10 дней до 5 нед. Начало заболеванияничем не отличается от банальных инфекций респираторного тракта. Далееразвивается клиника типичной интерстициальной пневмонии, характеризующейсянепродуктивным кашлем в течение нескольких недель, выраженной одышкой исимптомами нарастающей дыхательной недостаточности, скудностью физикальныхпроявлений и особенностями рентгенологической картинылегких.
Различают 3 клинико-гистологические стадии болезни[2, 4, 6].
1. Отечная стадия длится 7-10дней. У больных появляются сухой кашель и одышка при физической нагрузке, затемв покое. Интоксикация умеренная, температура нормальная или субфебрильная, влегких – ослабленное дыхание.
2. Ателектатическаястадия длится до 4 нед. Характерна резкая одышка (до 30-50 дыханий в 1мин), навязчивый кашель со скудной, вязкой, редко пенистой мокротой, вздутиегрудной клетки. Повышение температуры необязательно, но может быть дофебрильной. При аускультации выслушивается жесткое и/или ослабленное дыхание(местами или над всей поверхностью легких), иногда – сухие хрипы. По мерепрогрессирования пневмонии могут нарастать симптомы дыхательной исердечно-сосудистой недостаточности.
3.Эмфизематозная стадия (ее продолжительность вариабельна)характеризуется некоторым улучшением состояния больных, уменьшением одышки. Наэтой стадии имеются эмфизематозные лобулярные вздутия и возможно разрушениеальвеолярных перегородок с развитием пневмоторакса.
Четкаястадийность пневмонии характерна для младенцев, тогда как при СПИД-ассоциированной пневмонии границымежду стадиями стерты. У взрослых заболевание может протекать очень быстро – за7-10 дней.
Рентгенологическая картина в начале заболеваниянеясная, затем выявляется прикорневое снижение пневматизации легочной ткани и усиление интерстициального рисунка.Более чем в половине случаев выявляются билатеральные облаковидные инфильтраты(симптом "бабочки"), а в разгаре заболевания – обильные очаговые тени ("ватное"легкое).
В общем анализе крови выявляется гипохромнаяанемия, гиперлейкоцитоз до 50 х 10⁹/л, эозинофилия. В биохимическом анализе крови характерноповышение лактатдегидрогеназы до 700-800 МЕ/л, при определении РаО₂выявляется артериальнаягипоксемия.
Схема диагностики пневмоцистной пневмониипредставлена на рисунке.
Специфическую диагностикупроводят на основании обнаружения возбудителя или по показателямпротивоинфекционного гуморальногоиммунитета.
Паразитологический метод основан на прямомисследовании мазков из биоматериала респираторного тракта: мокроты,бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и, по специальным показаниям, биоптатовлегочной ткани. Может применяться в клинических, но чаще в цитологических имикробиологических лабораториях. Исследование нативной мокроты малоинформативно.Диагностическая ценность анализа индуцированной мокроты (ИМ), полученной спомощью ингаляции 3% NaCl или (у детей) путем надавливания на корень языка исобранной в чашку или на тампон, составляет (в зависимости от окраски) 80-90%.Исследование БАЛ, являющееся за рубежом рутинной процедурой, показано приотрицательном результате анализа ИМ. Его информативность достигает90-97%.
При окрашивании мазков по Романовскому–Гимзевыявляются все формы пневмоцист, но анализ требует высокой квалификацииспециалиста. Мазок легче интерпретироватьпри специальных окрасках (по Гомори, толуидиновым синим), но они болеетрудоемки, дороги, длительны и не выявляют трофозоитов. Иммунофлюоресценциявысокоинформативна, наглядна, быстра в выполнении, но дорогостояща.Моноклональные непрямые тест-системы для выявления пневмоцист в мазках методомРИФ выпускают "Диагностик Пастер", Франция, "Медак", Германия, "Ниармедика",Россия.
ПЦР-диагностика отделяемого респираторного трактапоказала хорошие результаты в сравнении с другими методами. Высокочувствительные и специфичныесерологические исследования (РНИФ, ИФА), незаменимые при эпидемиологическихисследованиях и в оценке течения латентных инфекций, способны служитьдиагностическим методом пневмоцистной пневмонии при исследованиях в парныхсыворотках.
Лечение и профилактика. Несмотря на то,что P.сarinii относится к дрожжеподобным грибам, известныепротивогрибковые средства на нее не действуют. Для лечения рекомендуютсяследующие препараты .
1. Триметропим/сульфаметоксазол(ко-тримоксазол). Препарат первого ряда для лечения и профилактикипневмоцистоза. Оказывает бактерицидное действие на P.carinii. Ко-тримоксазол применяют при нетяжелых формахзаболевания (PaO₂ > 70 мм рт.ст.) внутривенно или внутрь, при тяжелых – только внутривенно. Суточная дозасоставляет 10–15 мг/кг (расчет по триметоприму), препарат вводится каждые 6–8часов (обычно назначается в дозе 1920 мг 3 раза в день). Длительность лечения –3 нед. Возможны побочные эффекты, характерные для сульфаниламидов.Резистентность к препарату развивается медленно.
2. Дапсонприменяют в комбинации с триметопримом для лечения легких и среднетяжелых формпневмоний. По эффективности не уступает комбинации сульфаметаксозол/триметоприм,используемой per os. В монотерапии дапсон малоэффективен, и к нему развиваетсярезистентность P.carinii. Дозыдапсона –1 мг/кг (до100 мг в сутки) в 1 прием + 20 мг/кг триметоприма в сутки неменее 3 нед.
3. Пентамидин (в 2 формах)используется при СПИД-ассоциированных пневмониях ввнутривенно капельно 2,5-4мг/кг 1 раз в сутки 2-3 нед. Из-за тяжелых побочных эффектов применениеограничено. Монотерапия аэрозолью эффективна только для профилактики, но не длялечения пневмоцистной пневмонии.
4. Атоваквон внутрьиспользуется в дозе 750 мг 2 раза в день при нетяжелых формах и непереносимоститриметоприм/сульфаметоксазола. Он менее токсичен, но и менее эффективен, чемпоследний.
5. Триметрексат (метотрексат) несколько уступаетпо эффективности триметоприм/сульфаметоксазолу. Используется при непереносимостипоследнего и неэффективности другой терапии в лечении от легких до тяжелых формзаболеваний совместно с препаратами фолиевой кислоты(лейковорином).
В схемы лечения могут входить антибиотикилинкозамины (клиндамицин) или макролиды в комбинации с основными препаратами,коротким курсом – кортикостероиды, ингаляционное применение сурфактанта.Перспективными являются новые противогрибковые антибиотики, действующие наP.carinii: бенаномицины,пневмокандины.
Профилактика проводится пациентам приснижении CD4+ ниже 200 клеток в 1 мл [5]. Схемы приведены в соответствующихруководствах [5].

Литература
1. Джавец Э., Мельник Дж., Эйдельберг Э. Руководство помедицинской микробиологии, (пер. с англ.)// М., "Медицина". 1982- 2:364-5.
2. Murrey P (ed.), Baron M, Pfaller M et al.Manual of clinical microbiology.// Wash., Amer. Soc. Microbiol. 1999.-7th ed.P.1200-11.
3. Koneman EW, Albi SD, Jangle WM et al (eds.). Color atlas andtextbook of Diagnostic Microbiology.// Philadelphia, Lippincott. 1997-P.1140-43.
4. Лыкова Е.А., БоковойА.Г., Бондаренко В.М. и др. Спектр пневмотропных возбудителей при острыхбронхитах и пневмониях у детей.//Антибиотики и химиотер. 2000- 9: 13-9.
5.Пневмоцистоз – эпидемиология, клиника, диагностика и лечение. //Методическиерекомендации комитета здравоохранения г. Москвы №48. М., 1999- 17С.
6.Каражас Н.В., Дехнич А.В.. Пневмоцистная пневмония: клинические имикробиологические аспекты.//Клин. микробиол. и антимикробная химиотер. 1999- 1:12-22.
7. Ющук Н.Д., Царегородцев А.Д. (ред.). Лекции по инфекционным болезням.//М., ВУНМЦ.1996- .460-5.