Терапия-перспективы применения блокаторов протонного насоса в гастроэнтерологии

Блокаторыпротонного насоса (блокаторы Н⁺К⁺-АТФазы париетальнойклетки) занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов,подавляющих секрецию соляной кислоты. Первый препарат этой группы- омепразол был синтезирован в 1979 г. и официально рекомендовандля клинического применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологовв Риме. Помимо омепразола в клинической практике сейчас используютсяменее известные в нашей стране, но широко применяющиеся за рубежомпантопразол, лансопразол и блокатор протонного насоса последнегопоколения - рабепразол.

Фармакокинетика

Будучи производными бензимидазола,блокаторы протонного насоса сами не оказывают ингибирующего действияна секрецию соляной кислоты. Накапливаясь в секреторных канальцахпариетальной клетки, они превращаются (конвертируются) в сульфенамидныепроизводные, которые образуют ковалентные связи с молекулами цистеинаН+,К+-АТФазы и благодаря этому тормозят активность данного фермента.Для восстановления способности секретировать соляную кислоту париетальнаяклетка вынуждена в таких случаях синтезировать новый белок фермента,на что уходит около 18 часов.

При попадании производных бензимидазола в кислую среду желудочногосока они преждевременно превращаются в активные сульфенамиды,которые плохо всасываются в кишечнике. Из этих соображений блокаторыпротонного насоса применяются в капсулах, резистентных к действиюжелудочного сока, благодаря чему бензимидазол освобождается тольков тонкой кишке.

Биодоступность омепразола не является стабильной и возрастаетпри повторном приеме с 40 до 65%. Биодоступность рабепразола составляетпосле первого приема 51,8% и при последующем применении не изменяется.Биодоступность лансопразола отличается вариабельностью. Периодполураспада омепразола и рабепразола составляет 60 мин, пантопразола- 80-90 мин, лансопразола - 90-120 мин. Все производные бензимидазолабыстро метаболизируются системой цитохрома Р 450 в печени и выделяютсячерез почки (омепразол, пантопразол, рабепразол) и печень (лансопразол).При заболеваниях печени и почек увеличение периода полураспадаоказывается незначительным и не имеет существенного клиническогозначения.

Лекарственное взаимодействие

Омепразол может замедлять выведениелекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системыцитохрома Р 450 (диазепама, варфарина, фенитоина). При этом, однако,метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола, хинидина и другихпрепаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижатьсявсасывание кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. В тоже время рабепразол в значительно меньшей степени, чем омепразол,взаимодействует с системой цитохрома Р 450 и не влияет на метаболизмдиазепама, теофиллина, фенитоина и варфарина. Лансопразол повышаетклиренс теофиллина при пероральном приеме.

Фармакодинамика

Высокая терапевтическая эффективностьблокаторов протонного насоса обусловлена выраженной антисекреторнойактивностью данных препаратов, которая в 2-10 раз превышает таковуюу блокаторов Н₂-рецепторов гистамина. При приеме среднейтерапевтической дозы этих препаратов 1 раз в день (причем внезависимости от времени суток - утром или вечером) желудочное кислотовыделениев течение всех суток подавляется на 80-98% (при приеме Н₂-блокаторов- на 55-70%).

Время начала действия блокаторов протонного насоса зависит оттого, насколько быстро эти лекарственные препараты превращаютсяиз их неактивной формы в активную (сульфенамидную). Рабепразол(Париет) конвертируется в свою активную форму быстрее, чем омепразол,лансопразол и пантопразол, что объясняет более быстрое началоего ингибирующего действия по сравнению с другими блокаторамипротонного насоса. Проведенные исследования антисекреторного эффектапри приеме однократной дозы Париета (20 мг), лансопразола (30мг), пантопразола (40 мг), омепразола (20 мг) показали, что среднийуровень рН в желудке в течение суток на фоне приема Париета [3,4]был значительно выше, чем при приеме других блокаторов протонногонасоса (соответственно 2,9- 2,2- 1,9- 1,8) [6].

Клиническая эффективность и показания к применению

Блокаторы протонного насоса находятширокое применение при лечении многих гастроэнтерологических заболеваний.Так, в соответствии с решениями согласительного совещания, посвященногооптимизации лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью(Нью Хавен, 1997), эти лекарственные средства признаны внастоящее время препаратами выбора в лечении различных форм рефлюкс-эзофагита(как тяжело протекающих, так и умеренно выраженных). Результатымногочисленных исследований дали основание сделать заключение,что применение блокаторов протонного насоса при лечении гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни оказывается существенно более эффективным,чем использование Н₂-блокаторов, и позволяет в течение8-12 недель лечения достичь полного заживления эрозий слизистойоболочки пищевода у 80-90% больных. Поддерживающий прием этихпрепаратов дает возможность значительно снизить частоту рецидивовзаболевания.

Вместе с тем накопленный опыт применения традиционных блокаторовпротонного насоса (омепразола, лансопразола, пантопразола) показал,что их назначение в стандартных дозах при лечении гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни далеко не всегда приводит к желаемому эффекту.Так, при использовании обычно рекомендуемой терапевтической дозыомепразола (20 мг 2 раза в сутки) почти у 20% больных сохраняютсявыраженные изменения внутрипищеводного рН, когда их показатели<4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточноговремени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтическогоэффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в суткии более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).

В этой связи большого внимания заслуживают результаты примененияпри лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни блокатора протонногонасоса нового поколения – рабепразола (Париета).Как известно, применение лекарственного препарата в терапии данногозаболевания считается эффективным в том случае, если оно позволяетуменьшить рефлюксное время в течение суток (время, при которомрН в пищеводе становится < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенногосовместного англо-американского исследования показали, что применениеПариета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день леченияк уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки(при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом примененияПариета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнениюс другими блокаторами протонного насоса является и то, что оноказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтическихдозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт примененияПариета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни такжеподтвердил его высокую эффективность [1].

Многоцентровые и мета-аналитические исследования показали болеевысокую эффективность блокаторов протонного насоса при леченииобострений язвенной болезни по сравнению с антагонистамиН₂-рецепторов гистамина. Так, при проведении курсовоголечения обострений язвенной болезни в течение 2 недель клиническаяремиссия (т.е. исчезновение болей и диспепсических расстройств)достигается на фоне применения блокаторов протонного насоса у72% больных с язвами двенадцатиперстной кишки и у 66% больныхс язвами желудка. Почти у 70% пациентов в эти же сроки происходити рубцевание язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки. Через4 недели лечения заживление дуоденальных язв происходит уже у90-100% пациентов. Частота рубцевания язв желудка через 4 и 8недель лечения блокаторами протонного насоса составляет в среднемсоответственно 73% и 91%.

Специальным показанием для назначения блокаторов протонногонасоса служат гастродуоденальные язвы, резистентные к терапииантагонистами Н2-рецепторов (по разным данным, такая резистентностьвстречается у 5-15% больных язвенной болезнью, получающих Н₂-блокаторы).Через 4 недели применения блокаторов протонного насоса в указанныхслучаях удается достичь заживления дуоденальных язв у 87% пациентов,а язв желудка - у 80% больных- через 8 недель лечения - соответственноу 98% и 94% пациентов. В случаях труднорубцующихся язв (чаще такиеязвы располагаются в желудке) хороший эффект может дать 2х-кратноеувеличение дозы данных препаратов. При этом частота рубцеванияязв желудка через 4 недели лечения повышается до 80%, а через8 недель лечения - до 96%.

У больных язвенной болезнью, не ассоциированной с Helicobacterpylori (около 5-15% больных с дуоденальными язвами и 20-30% больныхс язвами желудка), блокаторы протонного насоса применяются в видеподдерживающей терапии для профилактики рецидивов язвенной болезни.Их ежедневный прием в половинных дозах позволяет снизить частотурецидивов язвенной болезни в течение года с 70% до 15%. Помимоежедневного приема препаратов используются, кроме того, и схемыпрерывистой терапии: “поддерживающего самолечения” (yourself treatment)или терапии по требованию (“on demand”), когда больные сами определяютнеобходимость и кратность приема препаратов, исходя из своегосамочувствия, а также “терапии выходного дня” (weekend treatment),когда больной остается без лечения с понедельника до четверга,а принимает блокаторы протонного насоса с пятницы по воскресенье.Эффективность прерывистой поддерживающей терапии уступает таковойпри ежедневном приеме препаратов, частота обострений язвеннойболезни на ее фоне составляет 30-35%. Однако этот способ поддерживающейтерапии охотнее принимается больными.

Блокаторы протонного насоса применяются также с целью профилактикии лечения гастродуоденальных эрозий и язв, вызванных приемом нестероидныхпротивовоспалительных препаратов (НПВП-гастропатии). Согласнорезультатам международных многоцентровых исследований, эффективностьприменения блокаторов протонного насоса в указанных случаях (особеннопри невозможности отмены НПВП) превышает таковую при использованииантагонистов Н₂-рецепторов и синтетических простагландинов(мизопростола). Их прием в обычных дозах в течение 8 недель позволяетдостичь заживления эрозивно-язвенных поражений желудка у 83-97%больных, получающих НПВП, а эрозивно-язвенных поражений двенадцатиперстнойкишки - у 93% пациентов. При лечении НПВП-гастропатии блокаторыпротонного насоса применяются в стандартных дозах, а при осложненномтечении заболевания (например, при язвенном кровотечении) - вудвоенных. Профилактически блокаторы протонного насоса назначаютсябольным, имеющим повышенный риск развития НПВП-гастропатии (лицампожилого возраста, при наличии в анамнезе язвенной болезни, призлоупотреблении алкоголем и др.).

Блокаторы протонного насоса - обязательный компонент различныхсхем эрадикационной антигеликобактерной терапии. Их важноеместо в указанных схемах обусловливается тем, что, во-первых,эти препараты повышают рН в желудке, что само по себе создаетнеблагоприятные условия для жизнедеятельности микроорганизмов-во-вторых, они уменьшают объем желудочного содержимого, в результатечего повышается концентрация в желудочном соке антибактериальныхпрепаратов- в-третьих, в условиях повышенного рН желудочного содержимогоактивность антибактериальных препаратов существенно возрастает.Блокаторы протонного насоса назначаются в эрадикационных схемахв двойных дозах в течение 7-14 дней.

Прежде с целью эрадикационной антигеликобактерной терапии использовалилишь препараты группы омепразола, лансопразола и пантопразола.Последние работы показали, что и при применении рабепразола (Париета)в удвоенных дозах в стандартных 7-дневных схемах частота эрадикацииHelicobacter pylori достигает 95-100%. При этом сравнительныеисследования антигеликобактерной активности рабепразола и омепразола,проведенные в условиях in vitro, позволили придти к заключению,что рабепразол начинает оказывать ингибирующее действие в болеенизкой концентрации, чем омепразол, что свидетельствует о егоболее высокой антигеликобактерной активности [5].

В Германии было проведено пилотное исследование, в котором изучаласьэффективность 4-дневной схемы эрадикационной терапии, включавшейрабепразол (в дозе 20 мг 2 раза в день), амоксициллин (в дозе1,0 г 2 раза в день) и кларитромицин (в дозе 500 мг 2 раза в день).Полученные результаты показали, что частота эрадикации НР прииспользовании такой укороченной схемы составляет 90%. Это делаетприменение данной схемы весьма привлекательным, однако требуетподтверждения другими исследованиями с включением большего числапациентов [4].

Блокаторы протонного насоса применяются при лечении гастродуоденальныхязв у больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Однако, учитываяочень высокий и трудноконтролируемый - в условиях выраженной гипергастринемии- уровень секреции соляной кислоты у таких пациентов, они назначаютсяв указанных случаях в дозах, в 3-4 раза превышающих средние терапевтические.

Блокаторы протонного насоса эффективны и в лечении часто встречающегосяв клинической практике синдрома неязвенной (функциональной) диспепсии.Применение данных препаратов у больных с язвенноподобным вариантомсиндрома неязвенной диспепсии позволяет значительно уменьшитьу них выраженность диспепсических растройств.

Побочные эффекты

Побочные эффекты блокаторов протонногонасоса и их клиническое значение продолжают оставаться в литературепредметом оживленных дискуссий. Поэтому целесообразно рассмотретьотдельно побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии,и нежелательные реакции, возникающие при длительном приеме данныхпрепаратов.

Профиль безопасности блокаторов протонного насоса при коротких(до 3 месяцев) курсах терапии очень высок. Описан случай, когдабольная, страдавшая депрессией, приняла одномоментно 560 мг омепразола(по существу, месячную дозу). Проведенное затем тщательное обследованиебольной не выявило каких-либо субъективных симптомов и измененийлабораторных показателей. Чаще всего при коротких курсах терапиивстречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы,такие как головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение(1%), и со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея у 2% больныхили запоры у 1% пациентов). В редких случаях отмечаются аллергическиереакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При внутривенномвведении омепразола описана возможность возникновения нарушенийзрения и слуха.

При длительном (особенно в течение нескольких лет) непрерывномприеме блокаторов протонного насоса группы омепразола, лансопразолаи пантопразола у больных возникает гипергастринемия, прогрессируютявления атрофического гастрита, а у ряда пациентов отмечаетсяобратимое повышение плотности эндокринных клеток (ECL-клеток)слизистой оболочки желудка, вырабатывающих гистамин. Риск развитияузелковой гиперплазии ECL-клеток становится особенно высоким втех случаях, когда уровень сывороточного гастрина превышает уровень500 пг/мл. Нужно отметить, что эти изменения бывают обычно выраженнымипри длительном применении высоких доз блокаторов протонного насоса(не менее 40 мг омепразола, 80 мг пантопразола, 60 мг лансопразола).На практике необходимость длительного поддерживающего приема такихвысоких доз блокаторов протонного насоса имеется обычно лишь убольных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелымтечением эрозивно-язвенного эзофагита. Распространенное средиврачей мнение о повышении риска развития злокачественных опухолейна фоне длительного применения омепразола не имеет научных доказательств.

Что же касается рабепразола (Париета), то, как показали проведенныеисследования, у больных, получавших препарат в течение года вдозе 10 и 20 мг в сутки, отмечалось лишь минимальное повышениеуровня сывороточного гастрина и не было обнаружено каких-либоразличий в содержании ECL-клеток в слизистой оболочке желудкаперед началом лечения и в конце исследования [3]. Это дало авторамоснование сделать вывод об отсутствии риска развития гиперплазииECL-клеток на фоне длительного применения рабепразола в среднихтерапевтических дозах.

Заключение

Таким образом, как показывает накопленныйв настоящее время клинический опыт, блокаторы протонного насосаявляются в настоящее время наиболее мощными антисекреторнымисредствами и служат препаратами выбора в лечении такихзаболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвеннаяболезнь (как базисные антисекреторные средства и обязательныйкомпонент различных схем эрадикационной терапии), НПВП-гастропатия,синдром Золлингера-Эллисона, язвенноподобный вариант неязвеннойдиспепсии. Эти препараты имеют хороший профиль безопасности однакопри их длительном приеме в высоких дозах следует считаться с возможностьюразвития гипергастринемии и повышения плотности ECL-клеток в слизистойоболочке желудка. С учетом более высокой антисекреторной активностии меньшей выраженности побочных эффектов наибольший интерес вэтой группе вызывает в настоящеее время рабепразол.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://rmj.ru

Рабепразол –

Париет (торговое название)

(Janssen-Cilag)

Литература:
1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю.Эффективность нового ингибитора протонной помпы париета при лечениигастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Росс. журнал гастроэнтерологии,гепатологии, колопроктологии. - 2000, №5. - С.47-49.

2. Шептулин А.А. Париет - новый блокатор протонного насоса //Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000, №3. - С.12-16.

.3. Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cellhistology in the gastric corpus and antrum in 243 patients takingrabeprazole 10 mg or 20 mg or omeprazole 20 mg for one year //World Congress of Gastroenterology, 1998. Vienna. Abstract 111.

4. Lueth S. Four day triple therapy with rabeprazole, amoxycilllinand clarithromycin in the eradication of Helicobacter pylori inpatients with peptic ulcer disease - A pilot study // 8. UnitedEuropean Gastroenterology Week, Brussels, 2000. - Abstract P394.

5. Mentis A., Rokkas T. MICs of Rabeprazole, a recently developedproton pump inhibitor, and omeprazole, against Helicobacter pylori// Ibid. - Abstract P409. 6. Pantoflickova D., Darta G., JornodP., Blum A.L. Antisecretory actovity of PPIs // Ibid. - AbstractP54.

7. RobinsonM., Maton P.N., Rodriguez S. et al. Effects of oral rabeprazoleon oesophageal and gastric pH in patients with gastro-oesophagealreflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol.11.- P.973-980.