Терапия-

Язвенная болезньжелудка и двенадцатиперстной кишки - заболевания человека, известныеуже несколько сотен лет. Решающие шаги для понимания язвеннойболезни и разработки действенного лечения были сделаны относительнопоздно - в последнюю четверть XX века. Уточнение молекулярныхмеханизмов кислотной продукции и ее регуляции, разработка новыхклассов лекарственных препаратов, в первую очередь антисекреторных,возможность визуализации эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальнойслизистой оболочки с помощью гибких эндоскопов, создание техническойбазы для малоинвазивной эндоскопической хирургии и открытие Helicobacterpylori - все эти достижения послужилифундаментом для коренного изменения врачебной тактики, а главное- улучшили качество жизни больного язвенной болезнью.
Контроль кислотной продукции и эрадикация инфекцииH.pylori являются в настоящее время самыми действенными лечебнымимероприятиями при язвенной болезни. Остановимся на них подробнее.
Классическая формула начала XX века "нет кислоты- нет язвы" не утратила своей актуальности. Расшифровка механизмаработы париетальных клеток и регуляции секреции кислоты позволилисоздать новые классы лекарственных препаратов, действующих намолекулярном уровне и вмешивающихся в интимные внутриклеточныепроцессы. Благодаря клиническим исследованиям было установлено,что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратовподавлять кислотность существует прямая зависимость. Заживлениеязвы детерминировано не только продолжительностью назначения антисекреторныхагентов, но и их способностью "удерживать" интрагастральный рНвыше 3 в течение заданного времени. Проведенный метаанализ позволилустановить, что язва двенадцатиперстной кишки заживет за 4 недв 100% (!) случаев, если поддерживать интрагастральный рН выше3 на протяжении 18-20 ч в течениесуток [3].
Таблица 1. Блокаторы Н₂-рецепторов гистамина - "золотой стандарт"антисекреторнойтерапии

Препарат	Принципиальное отличие от других лекарственныхсредств с антисекреторным эффектом
Циметидин	БлокадаН2-рецепторов
Ранитидин(синтезирован в	париетальной клетки
1976г, применяется с 1981 г.)	"освобождает"ее
Фамотидин	отстимулирующего
Низатидин	эффектагистамина
Роксатидин

Несмотря на то,что у больных язвенной болезнью желудка отмечаются умеренные показателижелудочной секреции, антисекреторная терапия обязательна и дляних. Язва желудка характеризуется более медленным заживлением,чем дуоденальная. Поэтому применение антисекреторных препаратовдолжно быть более продолжительным. Если в клинических исследованияхпо стандартному протоколу, как правило, эзофагогастродуоденоскопиядля контроля заживления дуоденальной язвы назначается через 2и затем 4 нед терапии, то для контроля заживления язвы желудка- через 4 и 8 нед терапии. Предполагается, что мы вправе ожидатьрубцевания язвы желудка в 100% случаев, если интрагастральныйрН поддерживается выше 3 на протяжении 18 ч в сутки в течениеоколо 8 нед [3].
Таблица 2. Ингибиторы протонной помпы - новый класс

антисекреторных препаратов

Препарат	Принципиальное отличие от других лекарственных средствс антисекре- торным эффектом
Омепразол(синтезирован	Ингибиторыпротонной помпы
в1979 г, применяется	блокируютработу непосредственно
с1988 г.)	Н+,К+ -АТФазы- протонной помпы
Лансопразол	Париетальной клетки вне зависимости
Пантопразол	отсостояния ее рецепторов
Рабепразол	(Н2, М3, ССК-В идр.)

Добиться такогоконтроля кислотной секреции удалось благодаря блокаторам Н₂-рецепторов гистамина париетальных клеток (табл. 1). Этипрепараты оказывают существенное влияние на течение язвенной болезни:сокращаются сроки рубцевания язвы, увеличивается частота заживленияязв, уменьшается число осложнений заболевания. Ранитидин - наиболеешироко используемое противоязвенное средство - стал "золотым стандартом"терапии язвенной болезни.
Таблица 3. Антисекреторный эффект ингибиторов протонной помпыпосле 5 дней лечения (по H.E.Scholtz и соавт., 1995)

Препарат(мг/сут)	Средниезначения интрагастрального рН	Времяв течение суток с рН>4, %
Омепразол(20)	2,75 (1,6-6,2)	35 (19-97)
Лансопразол (30)	3,70 (1,4-6,1)	46 (12-100)
Пантопразол(40)	3,20 (1,5-6,3)	41 (13-97)

Таблица 4. Заживление дуоденальнойязвы при лечении омепразолом и ранитидином (в %) (по результатамдвойных слепых исследований)

Препарат(доза, мг)	Заживлениеязвы через 2 нед	Заживлениеязвы через 4 нед
Омепразол(20)	72	95
Ранитидин(300)	60	91
(M.Classenи соавт., 1985)
Омепразол(30)	71	92
Ранитидин(300)	55	87
(D.Hallbergи соавт., 1986 )
Омепразол(20)	83	97
Омепразол(40)	83	100
Ранитидин(300)	53	82
(K.D.Bardhan и соавт., 1986)
Статистическая обработка:
омепразол(20-40), n=309	74	95
ранитидин(300) n= 273	58	89

Эффективностьантагонистов Н₂-рецепторовгистамина обусловлена в первую очередь их ингибирующим действиемна секрецию кислоты. Антисекреторный эффект циметидина продолжаетсядо 5 ч после приема препарата, ранитидина - до 10 ч, фамотидина,низатидина и роксатидина - 12 ч.
При обостренииязвенной болезни ранитидин назначают в дозе 300 мг в сутки (однократновечером или 2 раза в сутки по 150 мг), при дуоденальной язве обычнона 4 нед, при язве желудка на 6 - 8 нед. Фамотидин назначают вдозе 40 мг на те же сроки. В дальнейшем для предупреждения раннихрецидивов заболевания целесообразно продолжить прием поддерживающейдозы препарата - 150 мг для ранитидина или 20 мг для фамотидина.
Таблица 5. Заживление язвы желудка при лечении омепразоломи ранитидином (в %) (по результатам двойных слепых исследований)

Препарат(доза, мг)	Заживлениеязвы через 4 нед	Заживлениеязвы через 8 нед
Омепразол(20)	80	94
Ранитидин(300)	78	91
(M.Classenи соавт., 1985)
Омепразол(20)	74	96
Ранитидин(300)	53	85
(A.Saggioroи соавт., 1987)
Омепразол(20)	69	89
Омепразол(40)	80	96
Ранитидин(300)	59	85
(A.Walanи соавт., 1987)
Статистическая обработка:
омепразол(20), n=381	73	92
ранитидин(300), n=378	62	87

Многочисленныеклинические испытания показали, что исчезновение болей и диспепсическихявлений при обострении язвенной болезни наступает через 2 недприема ранитидина. За 4 нед терапии ранитидином (300 мг в сутки)дуоденальные язвы заживают в 79-82% случаев, за 6 нед - в 90-95%.За 8 нед терапии ранитидином рубцуются 85-90% язв желудка. Стольже высокие показатели получены и при лечении другими современнымиантагонистами Н₂-рецепторовгистамина.
Таблица 6. Заживление язвы, рефрактерной к терапии Н₂-блокаторамирецепторов гистамина, при лечении омепразолом 40 мг (по R.Carlssonи соавт., 1986), в %

Локализация язвы	Заживление через 4 нед	Заживление через 8 нед
Дуоденальная язва (n=30)	82	96
Язважелудка (n=51)	68	80
Язваанастомоза (n=11)	55	82

В отличие от циметидина(первого из допущенных к клиническому использованию блокаторовН₂-рецепторов гистамина)более современные препараты этой группы характеризуются минимумомпобочных эффектов даже при чрезвычайно длительном приеме (10-15лет).
Таблица 7. Схемы эрадикационной терапии инфекции H. Pylori(по [1])

"

Название схемы	Лекарственные препараты и их дозы		Продолжительность лечения, дни
	базисный"препарат	антибактериальные препараты
Тройнаятерапия на основе	Коллоидныйсубцитрат висмута	+тетрациклин 500 мг 4 раза	7
препаратоввисмута	120мг 4 раза(или галлат висмута, или субсалицилат висмута)	+метронидазол 250 мг 4 раза (или тинидазолом 500 мг 2 разав день)
Тройнаятерапия с блокаторами	Омепразол20 мг 2 раза или	+амоксициллин 500 мг 3 раза	7
H+,K+-АТФазыпариетальных	пантопразол40 мг 2 раза,	+метронидазол 400 мг 3 раза
клеток	илилансопразол 30 мг 2 раза	(илитинидазол 500 мг 2 раза) или + метронидазол 400 мг 3 раза + кларитромицин250 мг 2 раза или + амоксициллин 1000 мг 2 раза + кларитромицин 500 мг 2 раза
Квадротерапия	Коллоидныйсубцитрат висмута 120 мг 4 раза (или галлат висмута,или субсалицилатвисмута) + омепразол 40 мг илипантопразол 80 мг, илилансопразол 60мг	+тетрациклин 500 мг 4 раза + метронидазол 250 мг 4 раза(или тинидазолом500 мг 2 разав день) + амоксициллин 2000 мг	7
Схемыс блокаторами	Ранитидин300 мг или		7 - 14
Н2-рецепторов гистамина	фамотидин40 мг	+метронидазол (тинидазол) 1000 мг
Схемыс ранитидин-	Ранитидин-висмут-цитрат	+тетрациклин 500 мг 2 раза	14
висмут-цитратом	400мг 2 раза	+метронидазол 1000 мг, или
		+кларитромицин 1000 мг, или	14
		+кларитромицин 500 мг
		+метронидазол 1000 мг	7

Рис. Результаты многоцентровыхдвойных слепых рандомизированных испытаний тройной терапии приязвенной болезни желудка (GU-MACH, по P.Malfertheiner и соавт.,1997) и при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (DU-MACH,по S.J.O.Veldhuyzen van Zanten и соавт., 1999). Лечение проводилиомепразолом (О) или семидневными схемами омепразол 40 мг, кларитромицин500 мг и метронидазол 800 мг (О40С500М8000) и омепразол 40 мг,амоксициллин 2000 мг и кларитромицин 1000 мг (О40С1000А20000).Обозначения: GU - язвенная болезнь желудка, DU - язвенная болезньдвенадцатиперстной кишки, Hp- - % больных с эрадикацией H.pylori, H - % больных с зажившей язвой после 4 нед лечения,R- % больных с рецидивом язвенной болезни через полгода наблюдения.

Новым шагом вборьбе с кислотозависимыми заболеваниями стали ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазыпариетальных клеток - фермента, собственно обеспечивающего переносионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка (табл.2). Эти производные бензимидазола образуют прочные ковалентныесвязи с сульфгидрильными группами протонной помпы и навсегда выводятее из строя. Секреция кислоты восстанавливается только тогда,когда синтезируются новые молекулы Н⁺,К⁺-АТФазы. Таким образом, осуществляется самое мощное медикаментозноеингибирование желудочной секреции на сегодняшний день.
Все производные бензимидазола обеспечивают длительныйпериод времени в течение суток, когда значения рН становятся благоприятнымидля заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (табл.3). Следствием столь активного снижения кислотной продукции являетсяпоразительная клиническая эффективность этих препаратов, причемрезультаты двойных слепых испытаний показали, что и омепразол,и лансопразол, и пантопразол превосходят различные антагонистыН₂-рецепторов гистаминаи по скорости купирования симптомов язвенной болезни, и по частотеи скорости заживления язвенного дефекта. Данные некоторых такихиспытаний продемонстрированы в табл. 4 и 5 на примере омепразола.Следует отметить, что если процент заживления дуоденальной язвыза 4 нед терапии Н₂-блокаторамирецепторов гистамина и ингибиторами протонной помпы иногда неимеет статистических отличий (он высок в обеих группах), то приоценке результатов 2-недельного лечения "пальма первенства" оказываетсяу производных бензимидазола. Такая же тенденция имеет место ипри язвенной болезни желудка.
Если обострение язвенной болезни не имеет каких-либоособенностей (например, сопутствующий тяжелый рефлюкс-эзофагит),то назначение той или иной группы препаратов равноценно. Пациентиз соображений экономии может отдать предпочтение Н₂-блокаторамрецепторов гистамина, стоимость которых, как правило, ниже, чемпроизводных бензимидазола. Однако есть группа пациентов, которымнеобходимы ингибиторы протонной помпы. Дело в том, что у небольшогопроцента больных язвенная болезнь не поддается терапии Н₂-блокаторамирецепторов гистамина. В случаях рефрактерности к терапии антагонистамиН₂-рецепторов гистаминапоказана высокая эффективность и омепразола, и лансопразола, ипантопразола. В табл. 6 приведены результаты применения омепразолау больных с эндоскопически подтвержденными дуоденальной язвой(заживления не достигнуто на фоне предварительного лечения циметидиномили ранитидином в среднем в течение 32 нед), язвой желудка (безуспешныйкурс антагонистов Н₂-рецепторов в среднем составил 29 нед) и язвой анастомоза(безуспешный курс антагонистов Н₂-рецепторов в среднем составил 46 нед).
С помощью Н₂-блокаторов рецепторов гистамина и ингибиторов протоннойпомпы врач может решить все проблемы больного язвенной болезнью,за исключением одной. Эти препараты быстро облегчают самочувствие,ликвидируют боли и диспепсические расстройства, в кратчайшие срокизаживляют язву. Однако они не освобождают больного от наступленияочередного обострения заболевания. Даже постоянный прием поддерживающихдоз препарата не дает 100% гарантии безрецидивного течения язвеннойболезни. Прекращение поддерживающей терапии, как правило, означаетнаступление нового обострения.
Важнейший результат эрадикации H.pylori- снижение частоты рецидивов язвенной болезни. У больных язвеннойболезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после успешной терапииинфекции H.pylori обострениязаболевания в течение последующих лет наблюдаются не чаще чем5% в год, в то время как обычное течение (например, дуоденальнойязвы) в течение года наблюдения характеризуется рецидивами в 50-80%случаев.
H.pylori - установленная причина хронического гастрита (которыйпо более ранним классификациям называли хроническим гастритомтипа В). Заражение этим микроорганизмом приводит к появлению воспалительногоинфильтрата в слизистой оболочке желудка (что было доказано иу добровольцев, и в опытах на животных). Обнаружение H.pyloriвсегда сопровождается морфологическими признаками гастрита (нейтрофильнаяинфильтрация эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки,отражающая активность гастрита, и мононуклеарная инфильтрация).После эрадикации инфекции эти морфологические признаки исчезают.Таким образом, хронический неатрофический гастрит излечиваетсяпосле уничтожения H.pylori. Этиологическое значение H.pylori для хронического гастритаопределяет важнейшее место микроорганизма в патогенезе язвеннойболезни. Цитокины клеток воспалительного инфильтрата играют важнейшуюроль в повреждении слизистой оболочки желудка. При адгезии H.pylori к эпителиоцитам они отвечают продукцией целого ряда цитокинов,в первую очередь интерлейкина-8. В очаг воспаления из кровеносныхсосудов мигрируют лейкоциты. Активированные макрофаги секретируютинтерферон g и фактор некроза опухоли, что привлекает очередныеклетки, участвующие в воспалительной реакции. Метаболиты активныхформ кислорода нейтрофилов оказывают повреждающее действие нажелудочный эпителий. Слизистая оболочка становится более чувствительнойк агрессивному воздействию кислотно-пепсического фактора.
В последние годы расшифрованы некоторые молекулярныемеханизмы, связанные с присутствием бактерии и ослабляющие репаративнуюрегенерацию желудочного эпителия, так что инфекция H.pyloriприводит к замедлению заживления гастродуоденальных язв. Оказалось,что H.pylori непосредственно связан c факторами агрессии при язвеннойболезни. H.pylori,возможно, непосредственно, а возможно, и опосредованно через цитокинымоноцитов и лимфоцитов воспалительного инфильтрата приводит кдисгармонии "во взаимоотношениях" G-клеток, продуцирующих гастрин,и D-клеток, продуцирующих соматостатин, играющих важнейшую рольв регуляции функционирования париетальных клеток. Гипергастиринемиявызывает нарастание массы париетальных клеток и повышение кислотнойпродукции. Эрадикация H.pylori сопровождается значительным снижением уровня сывороточногогастрина и кислотной продукции.
Несмотря на то, что значение H.pyloriкак патогена еще до конца не ясно, имеющиеся на сегодняшний деньнаучные данные однозначно указывают на необходимость уничтожениямикроорганизма и при язвенной болезни желудка, и при язвеннойболезни двенадцатиперстной кишки, причем и при обострении, и вовремя ремиссии заболевания. Антигеликобактерное лечение имеетсовершенно конкретную цель - уничтожение H.pylori, но так как таким образом устраняется один из ведущихфакторов патогенеза язвенной болезни, и в эрадикационные схемывключены препараты, известные своей противоязвенной активностью(например, ингибиторы протонной помпы), оно решает и другие вопросы,возникающие при этом заболевании: купирование язвенной симптоматики,рубцевание язвы, профилактику осложнений. Возможность предупредитьрецидивы язвенной болезни выдвигает эрадикацию инфекции H.pyloriна первое место в лечении этого заболевания. Несмотря на разныемнения, существующие в литературе, автор считает целесообразнымпри обострении язвенной болезни после семидневного антибактериальногокурса продолжить лечение, например, антисекреторными препаратами.
В связи с тем, что антигеликобактерное лечениенаходится в процессе разработки и совершенствования, для практическогоздравоохранения оно должно быть строго стандартизировано: во многихевропейских странах и в США разработаны рекомендации для врачей,точно устанавливающие препараты, дозы и продолжительность их применениядля эрадикации бактерии. Основные требования к эрадикационнойтерапии - это способность в контролируемых исследованиях уничтожатьH.pylori как минимумв 80% случаев- редкость побочных эффектов (отмена схемы из-запобочных эффектов допустима менее чем в 5% случаев)- эффективностьпри продолжительности курса не более 7-14 дней (что важно с точкизрения стоимости лечения и его безопасности).
Схемы антигеликобактерной терапии, утвержденныеРоссийской гастроэнтерологической ассоциацией, включены в "Рекомендациипо диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослыхпри язвенной болезни желудкаи двенадцатиперстной кишки" (табл. 7) [1]. Схемы эрадикационнойтерапии включены как обязательные для лечения язвенной болезнисогласно "Стандартам (протоколам) диагностики и лечения больныхс заболеваниями органов пищеварения", утвержденным приказом МинздраваРФ [2].
В настоящее время рекомендуются комбинации изтрех и даже четырех лекарств, причем антигеликобактерным действиемобладают не только собственно антибиотики, но и "базисные" препаратысхемы. Наиболее длительный срок используется в клинической практикесочетание солей висмута, в первую очередь субцитрата коллоидноговисмута с тетрациклином и метронидазолом. Все компоненты "классической"тройной терапии эффективны при низких значениях рН (т.е. в обычныхусловиях желудка). Субцитрат коллоидного висмута обладает не толькоцитопротективным по отношению к эпителиоцитам эффектом, но и бактерицидным.Соль висмута предотвращает адгезию H.pyloriк поверхности эпителия, образует комплексы-депозиты на бактериальнойстенке и в периплазматическом пространстве, ингибирует уреазу,каталазу и фосфолипазу микроорганизма, что нарушает его жизнедеятельность.Комбинация "классической" тройной терапии с ингибитором протоннойпомпы называется “квадротерапия” и рассматривается как наиболеемощная схема в антигеликобактерном арсенале врача. Рекомендуетсяназначать квадротерапию в случае предшествующей неудачи эрадикацииH.pylori.
Для уничтожения H.pyloriв сочетании с антибиотиками используют и Н₂-гистаминоблокаторы, и новый комбинированный препарат ранитидина- ранитидин висмут цитрат.
В настоящее время оптимальными считают схемы,базисным препаратом в которых выступают блокаторы H⁺,K⁺-АТФазыпариетальных клеток. Самые сильные ингибиторы желудочной секреции,они создают оптимальные условия для реализации эффекта антибактериальныхкомпонентов схемы. Кроме того, им присущи и собственно антигеликобактерныесвойства: в опытах in vitro показано, что минимальная ингибирующаяконцентрация в отношении H.pyloriдля ингибиторов протонной помпы сравнима с таковой солей висмута.
Для того чтобы уточнить значение тройной терапиив лечении язвенной болезни, рассмотрим результаты рандомизированных,двойных слепых, многоцентровых испытаний, в которых оценивалине только процент уничтожения H.pylori, но и скорость заживления язвы, и частоту ранних рецидивовязвенной болезни двенадцатиперстной кишки (исследование DU-MACH,146 больных) и желудка (GU-MACH, 160 больных) (см. рис.). Омепразол40 мг при язвенной болезни желудка и 20 мг при язвенной болезнидвенадцатиперстной кишки использовали в качестве монотерапии вгруппах сравнения. Схемы семидневной тройной терапии были следующие:омепразол 40 мг в сочетании с кларитромицином 500 мг и метронидазолом800 мг или с кларитромицином 1000 мг и амоксициллином 2000 мг.После окончания недельного курса продолжали лечение омепразолом20 мг при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки до 4 нед,при язвенной болезни желудка до 4, 8 или 12 нед в зависимостиот рубцевания язвы. Процент эрадикации и в DU-MACH, и в GU-MACHотвечал требованиям, предъявляемым к антигеликобактерной терапии.Следует обратить внимание, что практически у всех больных дуоденальныеязвы зажили при контроле через 4 нед. Язвы желудка через 4 недзажили во всех группах в 80% случаев, а через 8 и 12 нед пациентыс зажившими язвами составили во всех группах 95%. При наблюдениив течение полугода больные, успешно пролеченные от инфекции H.pylori, находились в ремиссии язвенной болезни, в то время каксреди больных, получавших только омепразол или с персистенциейH.pylori после неудачногокурса лечения, ранние рецидивы наблюдались достаточно часто -до 50% при дуоденальной локализации язвы. Таким образом, антигеликобактернаятерапия при поддержке антисекреторных препаратов дает возможностьуспешного лечения обострения язвенной болезни и предотвращаетрецидивы заболевания.
Каково место хирургического лечения при язвеннойболезни? Впечатляющие успехи медикаментозного лечения оставилиза хирургами лишь осложненные формы заболевания. Акцент и в этомслучае делается на малоинвазивную хирургию - остановка желудочногокровотечения с помощью эндоскопического метода широко распространена.Лапароскопические манипуляции при перфоративной язве широко обсуждаютсяв литературе. При неосложненном течении заболевания лишь в случаеполной рефрактерности язвенной болезни к современному лечениюставится вопрос о проведении лапароскопической высокоселективнойваготомии.
Литература:
1. Рекомендации по диагностике и лечению инфекцииHelicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка идвенадцатиперстной кишки. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии,колопроктологии 1998- VIII(1): 105-7.
2. Стандарты (протоколы) диагностики и лечениябольных с заболеваниями органов пищеварения. // Справочное руководстводля врачей "Р-ВРАЧ". Приложение к журналу "Ремедиум. Журн. о российскомрынке лекарств" 1999- 3: 12-7.
3. Modlin I.M., Sachs G. Acid related deseases:biology and treatment. - Schnetztor-Verlag GmbH D-Konstanz, 1998-197-241.