Терапия-современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Историческиеэтапы лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишкиотражают не только социальную значимость заболевания, но и развитиенаучного прогресса, который вооружил современных врачей мощнымипротивоязвенными препаратами (табл. 1). Важно отметить, что в нашидни некоторые лечебные подходы потеряли свою значимость, другиенашли определенную “нишу” среди различных методов лечения, третьи,собственно, и определяют современный уровень лечения язвенной болезни.

Контроль над желудочной кислотной продукцией - краеугольныйкамень лечения язвенной болезни. Классическая формула началаXX века “нет кислоты - нет язвы” не утратила своей актуальности,наиболее эффективные группы лекарственных препаратов по своему механизмудействия направлены на борьбу с кислотностью.

Антацидные препараты

Антацидные препараты были известныеще в глубокой древности. Эта группа лекарств, которые уменьшаюткислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействияс кислотой в полости желудка. В настоящее время предпочтение отдаетсяневсасывающимся антацидам, которые представляют собой относительнонерастворимые соли слабых оснований. Невсасывающиеся антациды,как правило, содержат смесь гидрооксида алюминия и гидроксидамагния (Алмагель, Маалокс) или представляют собой фосфат алюминия(Фосфалюгель). В отличие от всасывающихся антацидов (сода), уних гораздо меньше побочных эффектов. Они взаимодействуют с солянойкислотой, образуя невсасывающиеся или слабо всасывающиеся соли,тем самым увеличивается рН внутри желудка. При рН больше 4 снижаетсяактивность пепсина, и он может адсорбироваться некоторыми антацидами.Кислотная продукция при язве двенадцатиперстной кишки колеблетсямежду 60 и 600 мэкв/сут, у двух третей больных - между 150 и 400мэкв/сут. Общая суточная доза антацидов должна быть по нейтрализующейспособности в пределах 200-400 мэкв, при язвенной болезни желудка- 60 - 300 мэкв.

Расшифровка механизма работы париетальных клеток и регуляциисекреции кислоты позволили создать новые классы лекарственныхпрепаратов. Секреция соляной кислоты находится под стимулирующимконтролем трех классов рецепторов париетальной клетки: рецепторовацетилхолина (М), гистамина (Н₂), гастрина (G). Путьфармакологического воздействия на мускариновые рецепторы оказалсяисторически наиболее ранним. Неселективные М-холиноблокаторы (атропин)и селективные М₁-антагонисты (пирензепин) утратилисвое значение в лечении язвенной болезни с прогрессом лекарственныхпрепаратов других классов, действующих на молекулярном уровне,вмешивающихся в интимные внутриклеточные процессы и обеспечивающихболее мощный антисекреторный эффект.

Блокаторы Н₂-рецепторовгистамина

Благодаря клиническим исследованиямбыло установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственныхпрепаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость.Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначенияантисекреторных агентов, но и их способностью “удерживать” интрагастральныйрН выше 3 в течение заданного времени. Проведенный метаанализпозволил установить, что язва двенадцатиперстной кишки заживетза 4 недели в 100% (!) случаев, если поддерживать интрагастральныйрН выше 3 на протяжении 18-20 часов в течение суток.

Несмотря на то, что у больных язвенной болезнью желудка наблюдаютсяумеренные показатели желудочной секреции, антисекреторная терапияобязательна и для них. Язва желудка характеризуется более медленнымзаживлением, чем дуоденальная. Поэтому продолжительность назначенияантисекреторных препаратов должна быть больше (до 8 недель). Предполагается,что мы вправе ожидать рубцевания язвы желудка в 100% случаев,если интрагастральный рН поддерживается выше 3 на протяжении 18часов в сутки в течение около 8 недель.

Добиться такого контроля кислотной секреции удалось благодаряблокаторам Н₂-рецепторов гистамина париетальных клеток.Эти препараты существенно повлияли на течение язвенной болезни:сократились сроки рубцевания язвы, увеличилась частота заживленияязв, уменьшилось число осложнений заболевания.

Ранитидин при обострении язвенной болезни назначаетсяв дозе 300 мг в сутки (однократно вечером или 2 р/сут по 150 мг),при дуоденальной язве обычно на 4 недели, при язве желудка на6-8 недель. Для предупреждения ранних рецидивов заболевания целесообразнопродолжить прием поддерживающей дозы ранитидина 150 мг/сут.

Фамотидин (Квамател) – применяется в меньшей суточнойдозе, чем ранитидин (40 и 300 мг соответственно). Антисекреторнаяактивность препарата составляет более 12 часов при однократномприеме. Фамотидин назначается в дозе 40 мг на те же сроки, чтои ранитидин. Для профилактики рецидивов язвенной болезни желудка– 20 мг/сут.

Особое значение имеют блокаторы Н₂-рецепторов гистаминапри терапии кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечноготракта. Их эффект обусловлен угнетением продукции хлористоводороднойкислоты и опосредованным уменьшением фибринолиза. При массивныхкровотечениях преимущество имеют препараты с парентеральными формамивведения (Квамател).

Эффективность антагонистов Н₂-рецепторов гистаминаобусловлена, в первую очередь, их ингибирующим действием на секрециюкислоты. Антисекреторный эффект циметидина продолжается до 5 часовпосле приема препарата, ранитидина - до 10 часов, фамотидина,низатидина и роксатидина - 12 часов.

Ингибиторы протонной помпы

Новым шагом в создании антисекреторныхпрепа ратов стали ингибиторы Н+,К+-АТФазы париетальных клеток- фермента, собственно, обеспечивающего перенос ионов водородаиз париетальной клетки в просвет желудка. Эти производные бензимидазолаобразуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группамипротонной помпы и навсегда выводят ее из строя. Секреция кислотывосстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулыН+,К+-АТФазы. Самое мощное медикаментозное ингибирование желудочнойсекреции на сегодняшний день обеспечивается именно этой группойпрепаратов. В эту группу входят препараты: омепразол (Гастрозол),пантопразол, лансопразол и рабепразол.

Производные бензимидазола удерживают значения рН в интервале,благоприятном для заживления язвы желудка или двенадцатиперстнойкишки в течение длительного периода времени за 1 сутки. Послеоднократного приема стандартной дозы ингибитора протонной помпырН выше 4 удерживается в течение 7-12 часов. Следствием стольактивного снижения кислотной продукции является поразительнаяклиническая эффективность этих препаратов. Данные многочисленныхклинических испытаний в отношении терапии омепразолом приведеныв таблице 2.

Антигеликобактерная терапия

Параллельно с разработками антисекреторныхпрепаратов последней генерации шло накопление научных данных иклинического опыта, которые свидетельствовали о решающем значениимироорганизма Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни.Лечение, которое позволяет уничтожить H.pylori, эффективно нетолько в заживлении язвы, но и в предотвращении рецидивов заболевания.Таким образом, стратегия лечения язвенной болезни с помощьюэрадикации инфекции H.pylori обладает неоспоримым преимуществомперед всеми группами противоязвенных препаратов: эта стратегияобеспечивает длительную ремиссию заболевания, возможно и полноеизлечение.

Антигеликобактерная терапия хорошо изучена в соответствии состандартами доказательной медицины. Большое количество контролируемыхклинических испытаний дает основание уверенно пользоваться темиили иными схемами эрадикации. Клинический материал обширен и даетвозможность проводить мета-анализ. Приведу результаты лишь одногоиз мета-анализов, проведенного под эгидой Администрации по лекарственнымпрепаратам и пищевым продуктам США: R.J. Hopkins и соавт. (1996)пришли к выводу, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишкипосле успешной эрадикации H.pylori рецидивы при длительном наблюдениинаступают в 6% случаев (по сравнению с 67% в группе больных сперсистенцией бактерии), а при язвенной болезни желудка - в 4%случаев против 59%.

Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori,отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговомдокументе конференции, которая проходила в Маастрихте 21-22 сентября2000 г. Европейская группа по изучению Helicobacter pylori ужево второй раз организовала авторитетное совещание для принятиясовременного руководства по проблеме H.pylori. Первое Маастрихтскоесоглашение (1996 г.) сыграло существенную роль в упорядочениидиагностики и лечения H.pylori в странах Европейского Союза. За4 года в этой области знаний достигнут значительный прогресс,что заставило обновить прежние рекомендации.

Второе Маастрихтское соглашение ставит на первое место средипоказаний к антигеликобактерной терапии язвенную болезнь желудкаи язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки, вне зависимости отфазы заболевания (обострение или ремиссия), включая их осложненныеформы. Особо отмечено, что эрадикационная терапия при язвеннойболезни является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованностьее использования при этом заболевании базируется на очевидныхнаучных фактах.

Действительно, уничтожение инфекции H.pylori радикально меняеттечение заболевания, предотвращая его рецидивы. Антигеликобактернаятерапия сопровождается успешным заживлением язвы. Причем язвозаживляющийэффект обусловлен не только активными противоязвенными компонентамиэрадикационных схем (например, ингибиторами протонной помпы илиранитидинвисмутцитратом), но и собственно ликвидацией инфекцииH.pylori, что сопровождается нормализацией процессов пролиферациии апоптоза в гастродуоденальной слизистой оболочке. Второе Маастрихтскоесоглашение подчеркивает, что при неосложненной язвеннойболезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжатьантисекреторную терапию после проведения курса эрадикационнойтерапии. Ряд клинических исследований показал, что послеудачного эрадикационного курса заживление язвы, действительно:не требует дальнейшего назначения медикаментов. Рекомендуетсятакже проводить диагностику инфекции H.pylori у больных язвеннойболезнью, получающих поддерживающую или курсовую терапию антисекреторнымисредствами, с назначением антибактериального лечения. Проведениеэрадикации у этих больных дает существенный экономический эффектв связи с прекращением длительного приема антисекреторных препаратов.

Итоговый документ Маастрихтской конференции 2000 г. впервыепредлагает планировать лечение инфекции H. pylori, не исключаявозможность неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его, какединый блок, предусматривающий не только эрадикационную терапиюпервой линии, но и в случае сохранения H. pylori - второй линииодновременно (табл. 3).

Важно отметить, что число возможных схем антигеликобактерной терапиисокращено. Для тройной терапии предлагается всего две пары антибиотиков,для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотренытолько тетрациклин и метронидазол.

Терапия первой линии: Ингибитор протонной помпы(или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Тройная терапияназначается, как минимум, на 7 дней.

Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее,чем кларитромицина с метронадзолом, так как может способствоватьдостижению лучшего результата при назначении лечения второй линии- квадротерапии.

В случае отсутствия успеха лечения назначается терапиявторой линии: Ингибитор протонной помпы в стандартнойдозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 разав день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг4 раза в день. Квадротерапия назначается, как минимум, на 7 дней.

Если препараты висмута не могут быть использованы, в качествевторого лечебного курса предлагаются тройные схемы лечения наоснове ингибиторов протонной помпы. В случае неудачи при проведениивторого курса лечения дальнейшая тактика определяется в каждомконкретном случае.

Из рекомендаций Второго Маастрихтского соглашения исключенасхема лечения блокатор протонного насоса + амоксициллин + производноенитроимидазола (метронидазол). Эта комбинация привычна для России,где метронидазол в силу своей низкой стоимости и “традиционного”использования в качестве “репаранта” при язвенной болезни являетсяпрактически неизменным антигеликобактерным агентом. К сожалению,при наличии штамма H.pylori, резистентного к производным нитроимидазола,эффективность данной схемы лечения значительно снижается, чтодоказано не только в европейских исследованиях, но и в России.По результатам рандомизированного контролируемого мультицентровогоисследования, целью которого было оценить и сравнить эффективностьдвух режимов тройной терапии: 1) метронидазол, амоксициллин и2) омепразол и азитромицин, амоксициллин и омепразол в эрадикацииинфекции H.pylori при обострении язвенной болезни двенадцатиперстнойкишки. Эрадикация инфекции в группе, получавшей метронидазол 1000мг, амоксициллин 2000 мг и омепразол 40 мг в сутки на протяжении7 дней была достигнута в 30% случаев (доверительный интервал длявероятности 95% составил 17%-43%). Можно только присоединитьсяк мнению европейских коллег, которые исключили эту схему из рекомендаций.

К сожалению, эрадикационная терапия инфекции H.pylori не обладаетстопроцентной эффективностью. Не со всеми положениями ВторогоМаастрихтского соглашения можно однозначно согласиться и без вдумчивогоанализа перенести их в нашу страну.

Схемы эрадикационной терапии на основе препаратов висмута внастоящее время в Европе используются не очень широко. Однакочастота применения препаратов висмута в схемах эрадикации H.pyloriварьирует по странам и континентам. В частности, в США схемы тройнойтерапии, включающие висмут, используются для лечения около 10%пациентов. В Китае схемы с препаратом висмута и двумя антибиотикаминаходятся на первом месте по частоте назначения. В своей передовойстатье в Европейском журнале Гастроэнтерологии и Гепатологии Winkde Boer (1999) справедливо отмечал, что “тройная терапия на основепрепаратов висмута, пожалуй, наиболее широко используется в мире,так как это единственная антигеликобактерная терапия эффективнаяи доступная по экономическим соображениям в развивающихся странахмира, в которых сосредоточено большинство населения планеты”.Также висмут рекомендуется для широкого применения при леченииинфекции H.pylori у детей.

В России из препаратов висмута наиболее широко используетсяколлоидный субцитрат висмута (Де-нол)- проводятсяисследования по определению эффективности и безопасности эрадикационныхсхем с его применением. В 2000 г. были опубликованы результатыисследования, проведенного Российской группой по изучению H.pylori.В данном исследовании эрадикационная терапия включала в себя коллоидныйсубцитрат висмута (240 мг 2 раза в день) + кларитромицин (250мг 2 раза в день) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в день). Длительностьтерапии составляла 1 неделю, эрадикация H.pylori была достигнутау 93% пациентов. Список других возможных схем, составленный наоснове данных различных клинических исследований, приводится втаблице 4.

Антигеликобактерная терапия должна совершенствоваться, и эти рекомендацииимеют существенное значение для ее оптимизации.

Антибиотики, специфически направленные против H.pylori, пробиотикии вакцины могут войти в арсенал антигеликобактерной терапии вбудущем, но в настоящее время эти препараты и лечебные подходынаходятся в стадии разработки, и практических рекомендаций несуществует.

Большой интерес вызывают некоторые новые антибактериальные препараты,которые имеют все шансы в скором времени занять достойное местов общепринятых схемах эрадикационной терапии. Удачным примеромдля иллюстрации возможностей оптимизации схемы тройной терапииявляется азитромицин - новый препарат из группымакролидов. Макролидные антибиотики, представляемые в тройныхэрадикационных схемах в основном кларитромицином, пожалуй, наиболееэффективны. Поэтому азитромицин в течение ряда лет пытались применять,как один из возможных компонентов терапии, однако в ранних исследованияхиспользовалась относительно невысокая доза препарата. Увеличениекурсовой дозы до 3 г привело к повышению эффективности стандартнойсемидневной тройной схемы на основе ингибитора протонной помпыдо требуемого уровня более 80%. При этом несомненным преимуществомявляется то, что в составе недельного курса полная доза азитромицинапринимается в течение трех дней, причем один раз в сутки. Этоудобно для пациента и снижает процент побочных эффектов. Крометого, в России стоимость азитромицина ниже, чем других современныхмакролидов.

Рибутин, производное рифамицина S, продемонстировалочень высокую активность против H.pylori in vitro. В комбинациис амоксициллином и пантопразолом рибутин привел к 80%-ной эрадикацииу пациентов, как минимум, дважды (!) пролеченных по стандартнойтройной схеме.

Несмотря на то, что репутация нитроимидазолов “подмочена” из-завысокого процента устойчивых к ним штаммов H.pylori, исследованияэтой группы препаратов продолжаются. В опытах in vitro новый нитроимидазол- нитазоксанид оказался высокоэффективен противH.pylori, причем развития вторичной резистентности не наблюдалось.Исследования in vivo должны показать, насколько этот препаратможет соперничать с метронидазолом.

В качестве альтернативы многокомпонентным схемам теоретическиуже давно предлагалось несколько подходов, например, медикаментознаяблокада уреазы - фермента, без которого существованиебактерии невозможно, или блокада адгезии микроорганизма к поверхностиэпителиальных клеток желудка. Препарат, ингибирующий уреазу, ужесоздан, его активность в лабораторных исследованиях показана,в том числе и в отношении усиления эффекта антибиотиков, используемыхв антигеликобактерной терапии.

Препараты, препятствующие адгезии H.pylori - такие как ребамипидили экабет - исследовались в сочетании с традиционнымиантигеликобактерными лекарствами. Они статистически достоверноповышали процент эрадикации по сравнению с такой же схемой безмукопротективной поддержки. От использования двойной терапии (ингибиторпротонной помпы + амоксициллин) отказались из-за низкой эффективности,а присоединение ребамипида или экабета значительно повышает процентэрадикации инфекции. При выделении штаммов с феноменом полирезистентности,устойчивых и к метронидазолу и к кларитромицину, сочетание экабетаили ребамипида с двойной терапией может стать лечением выбора.

Возможности, которые может открыть успешная вакцинация человекапротив инфекции H.pylori, трудно оценить из-за их масштабности.Успехи в области создания вакцины позволяют надеяться, что вакцинациябудет доступной уже в ближайшие годы. Апробируемые вакцины в опытахна животных защищают их от инфицирования H.pylori и родственнымивидами рода Helicobacter, а в ряде случаев приводят к элиминациимикроорганизма. Установлено, что для успешной иммунизации необходимынесколько антигенов H.pylori. Благодаря полной расшифровке геномамикроорганизма подбор этих антигенов значительно упрощен. Крометого, ряд исследований направлены на совершенствование адьювантнойсистемы, что имеет существенное значение для улучшения переносимостивакцины.

Гидроксид алюминия + гидроксид магния–

Алмагель (торговое название)

(Balkanpharma)

Омепразол–

Гастрозол (торговое название)

(ICN Pharmaceuticals)

Коллоидный субцитрат висмута–

Де–нол (торговое название)

(Yamanouchi Europe)

Фамотидин–

Квамател (торговое название)

(Gedeon Richter)