Андрогены в физиологии и патофизиологии женского организма

Андрогены - часть нормальной физиологии женщины, хотя ихроль в организме женщины не так хорошо определена, как у мужчин.Основными андрогенами, синтезируемыми в организме взрослой женщины,являются дегидроэпиандростендиона сульфат (ДГА-С), дегидроэпиандростендион(ДГА), андростендион (Ан), андростендиол (Ал),тестостерон (Т) и дигидротестостерон. Средняя их концентрацияв плазме крови здоровых женщин репродуктивного возраста приведенав табл. 1 (данные C.Longcope, 1993) [1].
Яичники, надпочечники и периферические тканивносят различный вклад в продукцию андрогенов (рис. 1). Так, уздоровой женщины 25% суточного количества Т секретируется яичниками,25% надпочечниками и примерно 50%образуется путем конверсии из Ан в периферических тканях.Приблизительно половину дневной продукции Ан осуществляютнадпочечники, другую половину - яичники [2]. Ан играетважную роль в физиологии женского организма, так как являетсяпрегормоном и подвергается конверсии в Т или эстрон в периферическихтканях [1]. В надпочечниках синтезируются 90% ДГА и практически100% ДГА-С [2]. Продукция андрогенов яичниками и надпочечникамиварьирует в ходе менструального цикла. Если в ранней фолликулиновойфазе дневная продукция андрогенов надпочечниками превышает таковуюяичников, то по мере созревания фолликула Ан и Т в большемколичестве секретируются яичниками [3].
Таблица 1. Средняя концентрация основных андрогенов в плазмекрови здоровых женщин репродуктивного возраста (Longcope C. AndrogenMetabolism In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra,NY, 1993- 5(2): 2)

Стероидпродуцирующиежелезы, к которым относятся половые железы и надпочечники, имеютобщее эмбиональное происхождение, формируясь из урогенитальногогребешка. В результате сложного процесса дифференцировки каждаяжелеза специализируется на доминирующем синтезе андрогенов, эстрогеновили кортикостероидов. Характер стероидогенеза в них детерминированнабором различных ферментов. Определяющим моментом в биосинтезеявляется строгая последовательность реакции гидроксилирования.Цитохром Р450 несет одну и ту же функцию во всех реакциях гидроксилирования,но его ферментная часть строго специфична для каждого субстратаи обозначается соответственно Р45017a,Р45011b,Р450С21 и Р450С18 (рис. 2). В связи с тем, что образование каждогофермента контролируется отдельным геном, качественные различияв образовании стероидов в семенниках, яичниках и надпочечникахпроявляются на стадии дифференцировки желез, когда в них начинаетсинтезироваться в определенном соотношении весь набор ферментовцитохрома Р450 [4].
Рис.1. Вклад яичников и коры надпочечников в суточную продукциюандрогенов (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical GynecologicEndocrinology and Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins,1994- 487)

В яичнике андрогенысекретируются главным образом стромальной тканью, произошедшейиз тека-клеток. При избыточном накоплении стромальной ткани илипри наличии андрогенпродуцирующей опухоли Т начинает секретироватьсяв значительном количестве. Иногда гормонально неактивная опухольможет вызывать пролиферацию стромы и увеличивать продукцию андрогенов.Данные исследователей показывают, что в отличие от здоровых женщину пациенток с гирсутизмом главным источником повышенного количестваТ и Ан являются яичники [2].
Рис. 2. Схема биосинтеза андрогенов (с изменениями из SperoffL., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinologyand Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins, 1994- 333)

Половые стероидынадпочечника представляют собой промежуточный продукт синтезаглюкокортикоидов и минералокортикоидов, и избыточная продукцияполовых гормонов наблюдается только при появлении опухолевых клетокили недостаточности определенных ферментных систем. Секреция кортизола(К), Ан и ДГА надпочечниками находится под общимконтролем адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, следовательно,зависит от стрессорных воздействий (психическая и физическая нагрузка,гипотермия, гипогликемия и др.) [5]. Вопрос о том, стимулируетли АКТГ секрецию ДГА-С, остается не выясненным. Существуютфизиологические состояния, при которых секреция ДГА-С иК расходится. Так, с возрастом, несмотря на постоянную концентрациюК, уровень ДГА-С плазмы крови заметно снижается [6]. Вовремя пубертата, напротив, отмечается значительное повышение секрецииДГА-С при неизменном содержании АКТГ и К в плазме крови.Предполагается существование некоего андрогенстимулирующего полипептидав гипофизе, который осуществляет данное воздействие на надпочечники[1].
Рис. 3. Система 2 клеток - 2 гонадотропинов (Speroff L., GlassR.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility.5th ed., Williams & Wilkins, 1994- 188)

Видео: Природа раковой опухоли

Интересные данныео синтезе андрогенов получены R.Haning и соавт. (1991). Они продемонстрировали,что стромальная ткань и желтое тело нормальных яичников, поликистозныхяичников и яичниковых опухолей способны превращать ДГА-Св ДГА, Ан и Т. Внутривенное введение радиоактивных ДГА-Си Т показало, что внутрияичниковый Т происходит путем интрафолликулярногосинтеза из ДГА-С, а не захватом и концентрацией циркулирующегов крови Т [7]. Факт, что ДГА-С может выступать в качествепрегормона для синтеза многих стероидов in vivo, может объяснитьклинические наблюдения высокой частоты смешанных форм гиперандрогении.
В норме около 80% Т циркулирует в связанномс секс-стероидсвязывающим глобулином (СССГ) виде. Примерно19% свободно связано с альбумином, и только 1% циркулирует в свободномвиде. Свободный и связанный с альбумином Т является биологическиактивным [8]. Продукция СССГ уменьшается при повышенииконцентрации андрогенов и инсулина и снижении концентрации эстрогенови гормонов щитовидной железы [2].
ДГА, ДГА-С и Ан практически не связаны с протеинами,и, следовательно, обычные иммунологические методы отражают ихбиологическую активность. Однократного исследования ДГА-Сдостаточно для обследования женщин с гиперандрогенией вследствиеотносительно постоянной высокой концентрации гормона и его длительногопериода полужизни [5].
Метаболические превращения андрогенов происходятглавным образом в печени, а продукты их деградации выводятся смочой в виде соединений серной или глюкуроновой кислоты. МетаболитыТ имеют значительно меньшую андрогенную активность или совсемлишены ее. В тканях-мишенях Т превращается в активные метаболиты-дигидротестостерони эстрадиол [4].
Врачей, занимающихся проблемами репродукции,особенно интересует вопрос о влиянии андрогенов на процесс фолликулогенеза.Согласно теории 2 клеток - 2 гонадотропинов синтез стероидныхгормонов яичника функционально разобщен внутри фолликула (рис.3). Хотя и тека-, и гранулезные клетки сохраняют способность секретироватьпрогестины, андрогены и эстрогены, активность ароматазы гранулезныхклеток значительно выше, чем в тека-клетках. В преантральных иантральных фолликулах человека рецепторы лютеинизирующего гормона(ЛГ) присутствуюттолько на тека-клетках, арецепторы фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) толькона гранулезных клетках. В ответ на действие ЛГтека-клетки продуцируют андрогены, которые подвергаются ФСГ-стимулированнойароматизации в эстрогены в гранулезных клетках [2, 9].
Возрастающая продукция эстрадиола доминантнымфолликулом по механизму отрицательной обратной связи приводитк уменьшению синтеза ФСГ гипофизом. В то же время повышениеэстрадиола приводит как к количественному, так и к качественному(биоактивность) повышению продукции ЛГ.Возрастающее количество ЛГстимулирует продукцию андрогенов тека-клетками, а уникальная чувствительностьдоминантного фолликула к ФСГ позволяет использовать этиандрогены как субстрат для дальнейшего увеличения продукции эстрогенов[2].
В недоминантных фолликулах повышение концентрацииандрогенов приводит к их превращению в более сильные 5a-редуцированныеандрогены, которые не могут быть преобразованы в эстрогены и,кроме того, подавляют ароматазную активность. Такое увеличениелокальной концентрации андрогенов выше критического уровня ведетк фолликулярной атрезии [2]. В нормальном цикле этот феномен важендля созревания и овуляции единственного фолликула, а повышеннаяконцентрация андрогенов (не важно, из какого источника) можетприводить к нарушению нормального циклического процесса и вызыватьхроническую ановуляцию.
Гиперандрогения - одна из наиболее частых причинхронической ановуляции (35%) [8]. В настоящее время описан рядсостояний, при которых наблюдается хроническая ановуляция и гиперандрогения:
1. Функциональная яичниковая гиперандрогения(синдром поликистозных яичников - СПКЯ):
а) центрального генеза - дисфункция гипоталамо-гипофизарнойсистемы;
б) яичникового генеза - нарушение ферментныхсистем яичника.
2. Гипертекоз яичников.
3. Андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников.
4. Врожденная гиперплазия коры надпочечников(адрено-генитальный синдром - АГС): классическая и стертая формы.
5. Болезнь, синдром Кушинга.
6. Нарушение жирового обмена, инсулинорезистентность.
7. Гиперпролактинемия.
8. Дисфункция щитовидной железы (гипертиреоз,гипотиреоз).
9. Прием препаратов, обладающих андрогеннымдействием.
Наиболее сложным остается вопрос о возможныхмеханизмах патогенеза гиперандрогенных состояний, особенно в случаях“смешанных” форм гиперандрогении. Несколько гипотез было предложенодля объяснения эндокринных взаимоотношений между яичниками и надпочечниками.
С одной стороны, широко известно, что СПКЯ можетразвиваться вторично при гиперандрогенных процессах надпочечников, таких как АГС или андрогенпродуцирующиеопухоли. Многие исследователи высказывали предположения, что СПКЯразвивается вследствие неадекватной коррекции АГС глюкокортикоидами.Надпочечниковая гиперандрогения сама по себе может приводить кполной атрезии фолликулярного аппарата, а периферическая конверсияв эстрогены может повышать чувствительность гипофиза к ГРНГ, чтоприводит к повышению уровня ЛГи яичниковой гиперандрогении [10, 11]. Однако данные R.Barnesи соавт. (1996) показывают, что гиперсекреция ЛГи яичниковая гиперандрогения наблюдаются даже при тщательно скорригированномАГС. В связи с чем возникло предположение, что пренатальное влияниеандрогенов на гипоталамо-гипофизарную область может необратимоповреждать нейроэндокринную функцию в целом [12, 13].
С другой стороны, первичный СПКЯ часто (в 50-60%случаев) ассоциируется с повышенной секрецией андрогенов надпочечниками[14, 15]. В 1988 г. Vermesh наблюдал, что очень высокая концентрацияТ может приводить к незначительному подавлению 21- и 11b-гидроксилазной активности надпочечников.Это позволило автору сделать вывод о возможном влиянии яичниковойгиперандрогении на повышение синтеза андрогенов в надпочечниках[3]. Однако данное предположение не было подтверждено дальнейшимиисследованиями. Не обнаружено изменений в стероидогенезе надпочечникову female-to-male транссексуалов и женщин после тотальной овариоэктомиипри длительной терапии Т [16].
Вызывает интерес гипотеза о влиянии относительнойгиперэстрогении, характерной для хронической ановуляции, на активностьферментных систем надпочечников [2]. Подтверждением этого являютсянаблюдения, что применение агонистов ГНРГ в течение 3-6 мес приводитк снижению исходно повышенного уровня ДГА-С [3, 17, 18].
Имеются сообщения, что у пациенток с СПКЯ повышенметаболизм К. При этом тенденция к снижению К плазмы компенсируетсявозрастанием продукции АКТГ, что приводит концентрацию К к физиологическойнорме, но сопровождается повышением уровня андрогенов [19].
Лишь у малого числа женщин с гиперандрогениейможет быть обнаружена специфическая причина данного состояния.В исследовании R.Barbieri (1990) у 3% женщин была выявлена недостаточность21-гидроксилазы надпочечников, 4% имели опухоли яичников или надпочечников,болезнь Кушинга, гиперпролактиемиюи прием лекарств - андрогенов. Таким образом, более чем у 90%пациенток причина гиперандрогении не была установлена [20]. Вбольшинстве медицинских учреждений им устанавливается диагнозСПКЯ, что не всегда обосновано.
L.Speroffи соавт. (1994) предлагают избегать термина “синдром или болезньполикистозных яичников”, а рассматривать проблему как хроническуюановуляцию со спектром этиологических и клинических проявлений.Они считают, что поликистозные яичники - это результат “порочногокруга”, который может начинаться в любой из множества исходныхточек - гипоталамо-гипофизарная область, яичники, надпочечники,щитовидная железа, метаболические нарушения (ожирение, инсулинорезистентность).Повреждение на любом уровне ведет к единому проявлению функциональнойдезорганизации - хронической ановуляции и формированию поликистозныхяичников [2].
Это мнение поддерживают R.Lobo и соавт. (1995).Учитывая отсутствие единых критериев при постановке диагноза СПКЯ,крайне разнообразные проявления заболевания и нерешенные проблемыпатогенеза, они предлагают отказаться от данного термина и заменитьего определением - синдром хронической ановуляции и гиперандрогении[21]. Выделение этой группы пациенток, с нашей точки зрения, обосновано,так как именно эти две проблемы - ановуляция и гиперандрогения- и их последствия (нерегулярный менструальный цикл, бесплодие,гирсутизм, акне) приводят женщин в клинику. Кроме того, эта группабольных представляет значительные трудности при восстановлениирепродуктивной функции. Так, эффективность стимуляции овуляциипрепаратами человеческого менопаузального гонадотропина у женщинс ановуляцией, олигоменореей и гиперандрогенией почти в 2 разаниже, чем у пациенток без гиперандрогении [22].
Кроме этого, введение термина “хроническая ановуляцияи гиперандрогения” поможет устранить трудности в интерпретациирезультатов исследований по проблемам СПКЯ, так как в каждой работерассматривается только определенная подгруппа из гетерогеннойпопуляции пациенток, отобранная на основании различных критериев.
Следует признать, что на сегодняшний день несуществует единого мнения о необходимом объеме обследования иэтапах терапии пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.Не решен вопрос о необходимости коррекции гиперандрогении передначалом стимуляции овуляции, не определены критерии возможнойэффективности длительной терапии глюкокортикоидами. Известно,что сам по себе повышенный уровень ДГА-С и повышенная чувствительностьандрогенов надпочечника к стимулирующему воздействию АКТГ не выявляюттех пациенток, которые дадут хороший клинический ответ на супрессиюнадпочечников [21].
Внимание исследователей всего мира сейчас сосредоточенона поиске новых механизмов развития гиперандрогении и ановуляции,возможном участии в этих процессах инсулина и факторов роста.Хочется надеяться, что эти усилия приведут к открытию новых терапевтическихвозможностей в лечении бесплодия у пациенток с хронической ановуляциейи гиперандрогенией.

Литература:
1. Longcope C., AndrogenMetabolism In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra,NY, 1993- 5(2): 1-13.
2. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. ClinicalGynecologic Endocrinology and Infertility. 5th ed., Williams &Wilkins, 1994.
3. Fruzzetti F. et al., Adrenal androgen secretion in PCOS. Fert Ster 1995- 63(4): 734-41.
4. Гончаров Н.П. Андрогены. Пробл. эндокринол.1996- 42(4): 28-31.
5. Scherzer W., Adashi E., Physiology and testof adrenal cortical function. In "Gynecology and Obstetrics" ed.by J.J.Sciarra et al, NY, 1994- 5(36):1-15.
6. Casson P. et al, Ovarian hyperstimulationenhances adrenal DHEAS secretion. Fert Ster. 1996- 65(5): 950-4.
7. Hanning R. et al., Role of DHAS as an ovarianprehormone. J Clin Endocrinol Metab. 1991- 72(5): 1088-95.
8. Hyperandrogenic Chronic Anovulation. TechnicalBulletin ACOG N202, February, 1995- 1-7.
9. Kettel LM, Erickson GF., Basic and clinicalconcepts in ovulation induction. In "Advances in Obstetrics andGynecology", ed. by Rock J, Faro S. et al., St. Louis. 1994- 1: 211-29.
10. Сметник В.П., Тумилович Л.Г., Неоперативнаягинекология. М. 1995- 161-5.
11. New M., Nonclassical 21-hydroxylase deficiency.In "Polycystic Ovary Syndrom" ed. by Dunaif A., Givens J. et al.,Mosby-Year Book, 1992- 145-62.
12. Barnes RB et al. Ovarian hyperandrogenismas a result of congenital adrenal virilizing disorders: the evidencefor perinatal masculinisation of neuroendocrine function in women.J Clin Endocrinol Metab, 1994- 79: 1328-33.
13. Dumesic D., Neuroendocrine abnormalitiesin PCO. In "Advances in Polycystic Ovary Disease", Mayo Clinic,Rochester, April 1996.
14. Гаспаров А.С., Кулаков В.И., Богданова Е.А.Особенности клинического течения и эффективность лечения болезниполикистозных яичников в подростковом и репродуктивном возрасте.Пробл. репродукции. 1995- 4: 19-21.
15. Flamigni C. Defining PCOS. In "The Ovary:regulation, dysfunction and treatment" ed. by Filicori M. andFlamigni C., 1996, Elsevier Science B.V., 337-50.
16. Escobar-Morreale H. etal., Adrenal androgens in ovarian hirsutism. Fert Ster. 1997-67(4): 654-62.
17. Cheung A., Chang J. et al.,PCOS., Clin ObstetGynec, 1990- 33(3)- 655-67.
18. Gonzalez F. et al., Heterogeneous adrenaldysfunction in PCOS. Fert Ster 1996- 66(3): 354-61.
19. McKenna., Cunningham S., Testing for adrenalabnormalities in PCOS. In "The Ovary: regulation, dysfunctionand tratment" ed. by Filicori M., Flamigni C., 1996, ElvsevierScience B.V., 295-301.
20. Barbieri R.I. Hyperandrogenic disorders.Clin Obstet Gynec., 1990- 33(3): 640-54.
21. Lobo RA. A disorder without indentity: PCO.Fert. Ster. 1995- 65(6): 1158-9.
22. Fluker M,. hMG and Ovulatory Disorders,Obstet and Gynecol, 1994- 83(2): 189-92.