Ановуляция, лечение, симптомы, причины, признаки

Ановуляция является наиболее частой причиной аменореи у женщин в репродуктивном возрасте. Существует несколько причин ановуляции. Случаи, связанные с расстройствами гипоталамической и гипофизарной регуляции, уже рассматривались выше, и не будут обсуждаться в этой главе. Причиной ановуляции могут быть периферические эндокринопатии, вызывающие гормональный дисбаланс — в основном повышение андрогенов или эстрогенов — и приводящие к нарушению механизмов обратной связи и отсутствию овуляции. Ниже более подробно рассматриваются эти периферические эндокринные расстройства.

Гиперандрогения и ановуляция

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ)
Ановуляция, происходящая на фоне гиперандрогении, является причиной аменореи более чем в 30% случаев и составляет до 75% всех вариантов ановуляции. Чаще всего это происходит в результате синдрома поликистозных яичников. Количество случаев СПКЯ зависит от критериев диагностики этого синдрома. Несмотря на то что существуют значительные разногласия по поводу определения, большинство исследователей до настоящего времени основываются на диагностических критериях Национального института национального здоровья по детству и развитию человека (NIH-NICHD) 1990 года. В этом определении основными особенностями СПКЯ считаются гиперандрогения и ановуляция. Критерии диагноза включают дисфункцию овуляции с очевидной гиперандрогенией, клинической или лабораторно подтвержденной, в отсутствие других явных причин гиперандрогении. Согласно этим критериям, при отсутствии других заболеваний частота гиперандрогенной хронической ановуляции достигает 4-6% и является самым распространенным эндокринным нарушением среди женщин репродуктивного возраста. Однако в 2003 году диагностические критерии СПКЯ были пересмотрены на Роттердамском конгрессе. Нынешние критерии охватывают еще более широкий спектр дисфункции яичников, чем предыдущие. Некоторые эксперты критикуют новый подход к диагностике, так как заболевание теперь можно диагностировать у гораздо большего числа пациенток, в том числе у женщин с овуляторными циклами на фоне гиперандрогении, и наоборот — с ановуляцией, но без сопутствующей гиперандрогении. Это противоречит определению 1990 года, согласно которому необходимо сочетание ановуляции и гиперандрогении. Несмотря на то что на основании пересмотренных критериев в группу с СПКЯ включают женщин с овуляторными циклами, далее обсуждение будет посвящено лишь случаям СПКЯ с ановуляцией.
У женщин с диагностированным СПКЯ в 50% случаев встречается ожирение, и у большинства пациенток выявляются поликистозные яичники при УЗИ. В основе клинической картины заболевания лежат различные биохимические расстройства, включающие повышение концентраций циркулирующего общего и свободного тестостерона, ДГЭА-С и инсулина, а также снижение концентрации ГСПГ и повышение соотношения ЛГ/ФСГ. Однако эти нарушения обнаруживаются далеко не у всех пациенток. Фактически, у 40% женщин с гирсутизмом отмечается повышение содержания общего тестостерона, и у 30-70% — ДГЭА-С. Достоверным диагностическим критерием не является и увеличение частоты пульсации ЛГ наряду с низкой или нормальной секрецией ФСГ (соотношение ЛГ/ФСГ). Несмотря на то что повышение соотношения ЛГ/ФСГ часто встречается у женщин с СПКЯ с нормальной массой тела, у пациенток с ожирением это соотношение в половине случаев не превышает нормальные значения. Важным фактором, приводящим к погрешностям в определении Л Г, также является короткий период полураспада ЛГ (примерно 20 мин). Недавно гиперинсулинизм рассматривался как основной фактор в патогенезе СПКЯ. Частота обнаружения инсулинорезистентности среди пациенток с СПКЯ может достигать 50-60%, при этом в общей популяции она составляет 10-25%. Однако существуют сложности определения инсулинорезистентности. Отчасти эти трудности связаны с тем, что не существует единого универсального определения — что такое инсулинорезистентность, а также нет стандартизованных лабораторных методик. Кроме того, базальная концентрация инсулина может варьировать в зависимости от популяции и массы тела. Например, инсу-линорезистентность в той или иной степени может быть диагностирована у 60% женщин с нормальными овуляторными циклами и ожирением. Тем не менее есть убедительные доказательства того, что у женщин с нормальной массой тела и с ожирением в сочетании с СПКЯ степень инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии выше, чем у женщин такой же массы тела без СПКЯ.
В настоящее время увеличивается количество свидетельств в пользу генетического компонента в этиологии СПКЯ. Было выделено несколько генов-кандидатов, включая гены, вовлеченные в стероидогенез и углеводный обмен, однако их связь с СПКЯ не была окончательно доказана. Синдром поликистозных яичников является гетерогенным заболеванием, таким образом его причинами могут стать и различные генетические аномалии, и факторы окружающей среды.

1. Диагностика СПКЯ. Диагностика обычно основывается на клинических симптомах (нерегулярный менструальный цикл, акне, гирсутизм), при биохимическом и ультразвуковом исследованиях также могут быть получены дополнительные данные. У всех пациенток с СПКЯ должны быть исключены известные причины гиперандрогении и ановуляции (андроген-секретирующие опухоли, дисфункция надпочечников и щитовидной железы, гиперпролактинемия).
В большинстве случаев, симптомы СПКЯ появляются в перипубертатном периоде, обычно в виде преждевременного полового оволосения и нерегулярности менструального цикла, которая сохраняется в течение всего репродуктивного периода. Тем не менее диагноз может быть не установлен, так как в течение первых 5 лет после менархе у девушек могут наблюдаться нерегулярные циклы. В подростковом возрасте может помочь установить диагноз СПКЯ ультразвуковое исследование у детей, так как вероятность формирования нормальной морфологической структуры яичников при сохранении нерегулярности менструаций крайне мала.
Поликистозные яичники обычно увеличены и характеризуются наличием в них 10 кистозных образований и более диаметром от 2 до 8 мм, находящихся в подкапсулярном слое яичника и формирующих так называемое «жемчужное ожерелье». Увеличение размеров яичника и смещение фолликулов в сторону периферии может объясняться гиперплазией стромы. Строма содержит хилус-ные клетки и вторичные интерстициальные клетки (клетки теки), которые синтезируют андрогены.
Поликистозные яичники часто обнаруживаются у женщин с клиническими признаками гиперандрогении вне зависимости от наличия менструальных расстройств. Этот факт говорит о том, что овариальная гиперандрогения может развиваться на фоне овуляторных циклов и может рассматриваться в спектре СПКЯ при выявлении поликистозных изменений яичников. Однако обнаружение поликистозных яичников еще не является доказательством наличия СПКЯ. Морфологические признаки поликистозных яичников имеются у 20% здоровых женщин. Более того, морфогенез поликистозных яичников не является прерогативой СПКЯ, так как он встречается и при других патологических состояниях (врожденная гиперплазия надпочечников, ВИЧ-инфицирование, эпилепсия и т.д.).
Общим клиническим симптомом, характерным для гиперандрогении, является гирсутизм — избыточный рост волос у женщин в зонах, характерных для мужского оволосения. Наиболее часто поражается лицо (бакенбарды, усы и борода), грудная клетка, белая линия живота или внутренняя поверхность бедер. Характеристика и распределение оволосения зависит также от этнических и расовых факторов. Другим проявлением гиперандрогении могут быть акне.
В постановке диагноза СПКЯ определение концентрации тестостерона в сыворотке играет ограниченную роль. Концентрация тестостерона в сыворотке может оставаться в пределах референсных значений у большинства пациенток с выраженными клиническими симптомами гиперандрогении, однако на этом основании нельзя исключить диагноз СПКЯ. Существует когорта женщин с аменореей (например, азиатки), у которых гиперандрогения не сопровождается выраженной клинической симптоматикой, скорее всего, из-за относительной нечувствительности к циркулирующим андрогенам. У этих женщин определение концентрации андрогенов выполняют для выяснения причин аменореи. Чаще всего измерение концентрации тестостерона и ДГЭА-С применяют для исключения других причин ановуляции на фоне гиперандрогении, таких как неклассический вариант врожденной дисфункции коры надпочечников и андроген-секретирующие опухоли.
Другой вариант гирсутизма — это так называемый идиопатический гирсутизм- такой диагноз можно поставить только после исключения всех других заболеваний, при наличии регулярного менструального цикла, нормальной концентрации андрогенов в крови и отсутствии поликистозных изменений яичников при УЗИ. Это распространенное явление возникает чаще всего в некоторых этнических группах, наиболее часто среди населения в районе Средиземноморья. Предполагается, что причиной гирсутизма в таких случаях является повышение активности 5а-редуктазы (повышение чувствительности) волосяной луковицы.

2. Механизм ановуляции. Механизм ановуляции при СПКЯ остается не до конца ясным. Совершенно очевидно, что увеличивается количество преантральных фолликулов, и при этом происходит задержка развития фолликулов. Также известно, что развитие преантральных фолликулов не полностью зависит от гормональной регуляции. Большинство фолликулов при СПКЯ сохраняет способность к стероидогенезу и продукции эстрогенов и прогестерона. Интересно отметить, что у женщин с СПКЯ в избытке вырабатываются не только андрогены, но и эстрогены (эстрон).
Наиболее характерным признаком СПКЯ является функциональное расстройство секреции ЛГ. В некоторых исследованиях было показано, что возрастает частота, амплитуда и средняя концентрация ЛГ. Аберрации в секреции ЛГ могут быть следствием повышенной чувствительности гипофиза и усиленной выработки ГнРГ гипоталамусом. В нормальных условиях фолликулы начинают реагировать на стимуляцию ЛГ при достижении размера 10 мм в диаметре. Однако при СПКЯ на стимуляцию ЛГ начинают реагировать фолликулы гораздо меньших размеров, что может приводить к неправильной конечной дифференцировке клеток гранулезы и неадекватному развитию фолликула. Было высказано предположение, что в клетках теки в ответ на стимуляцию ЛГ увеличивается экспрессия ферментов, участвующих в стероидогенезе, в это время клетки гранулезы остаются резистентны к ФСГ. Повышение концентрации ЛГ и относительная гиперинсулинемия, присутствующие у некоторых пациенток с СПКЯ, синергично потенцируют нарушение фолликулогенеза. Несмотря на то что гиперандрогения является одним из диагностических критериев СПКЯ, ее непосредственное влияние на фолликулогенез до конца непонятно. Считается, что андрогены усиливают влияние ЛГ и инсулина на созревание фолликула. Кроме того, возможно, что избыток эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи инги-бирует секрецию ФСГ, и таким образом препятствует дальнейшему развитию фолликулов.
Большинство экспертов придерживаются мнения, что гиперандрогения является основным патогенетическим фактором в развитии СПКЯ. В яичниках андрогены синтезируются в основном клетками теки, которые окружают фолликул, и в меньшей степени интерстициальными клетками стромы. Считается, что ключевым энзимом, необходимым для синтеза яичниковых андрогенов, является комплекс CYP-17а. В нормальных условиях большая часть андрогенов, вырабатываемых в клетках теки, диффузно проходит через слой клеток гранулезы, где они быстро превращаются в эстрогены. Внутренний контроль синтеза андрогенов в яичниках осуществляется интраовариальными факторами и гормонами. Скорее всего, причиной СПКЯ является расстройство регуляции гормональной продукции.
Несколько исследований показало, что у женщин с СПКЯ в ответ на различные стимуляции отмечается повышенная выработка андрогенов. Например, у женщин с подтвержденным СПКЯ в ответ на введение агонистов ГнРГ или ЧХГ отмечалось значительное повышение содержания 17-гидропро-гестерона, возможно, в результате повышения активности CYP-17a. Данные этого исследования были подтверждены исследованиями in vitro, при которых измерялась концентрации андростендиона, 17-гидропрогестерона и прогестерона в культивированных клетках теки из поликистозных яичников Концентрации этих гормонов были повышены в 20,10 и 5 раз соответственно по сравнению с контрольными клетками. Дополнительные исследования показали, что увеличивается экспрессия генов, кодирующих СУР-17а-гидроксилазу, P450scc, рецепторы ЛГ и StAR. Эти данные отражают общее увеличение активности стероидогенеза. Это состояние усугубляет гипертрофия клеток теки, которая отмечается у пациенток с СПКЯ.
В некоторых исследованиях в качестве патогенетических факторов СПКЯ были рассмотрены внутрияичниковые модуляторы. Было выявлено, что в фолликулярной жидкости поликистозных яичников повышаются концентрации ИРФ-связывающих белков (ИРФСБ), особенно ИРФСБ-2 и ИРФСБ-4. Эти белки могут действовать местно, приводя к снижению концентрации свободного ИРФ-2 и таким образом уменьшая влияние ФСГ на клетки гранулезы. С другой стороны, в клетках гранулезы может снижаться количество рецепторов к инсулину, как результат гиперин-сулицемии. Это лишает клетки гранулезы действия ИРФ-2, синергиста ФСГ, и приводит к относительной нечувствительности к ФСГ. Как возможный кандидат рассматривается также ингибин, так как у большого количества женщин с СПКЯ отмечается подавление активности ФСГ. Однако не выявлено убедительных данных, подтверждающих участие ингибина в развитии СПКЯ, его влияние минимально. Длительное время одним из наиболее важных факторов развития СПКЯ считали фоллистатин, активин-связывающий протеин. Его участие рассматривали в первую очередь, так как основной функцией активина является снижение продукции андрогенов и усиление экспрессии ФСГ. Однако все текущие исследования не выявили существенной зависимости между фоллистатином и СПКЯ.
В патогенез СПКЯ в некоторых случаях могут быть вовлечены надпочечники. Эта взаимосвязь кажется вероятной, так как андрогены надпочечников в яичниках могут превращаться в более активные формы. Более того, у значительного числа пациенток с гиперплазией надпочечников обнаруживаются поликистозные яичники. В нескольких исследованиях было показано, что у 25-60% пациенток с СПКЯ отмечается повышение концентрации ДГЭА-С. Однако концентрация АКТГ у пациенток с СПКЯ остается в пределах референсных значений. Интересно, что в ответ на введение экзогенного АКТГ описано повышение концентраций андростендиона и 17а-гидроксипрогестерона. На основании этих данных было высказано предположение о том, что в основе СПКЯ лежит аномалия CYP-17cx как в яичниках, так и в надпочечниках. Однако теорию дисфункции CYP-17а в надпочечниках поддерживают очень немногие данные. Кроме того, было показано, что продукцию андрогенов надпочечниками могут стимулировать сами стероиды яичников, однако дополнительные данные исследований позволили предположить, что состояние яичника не является первичной причиной гиперактивности надпочечников. Основная роль, какую надпочечниковые андрогены играют в период становления полового развития, не изучена до конца в качестве патогенетического фактора СПКЯ.

3. Гиперинсулинемия и СПКЯ. Взаимосвязь между инсулином и гиперинсулинизмом основывается на нескольких наблюдениях. Эта ассоциация может быть продемонстрирована у девочек перипубертатного возраста, у которых преждевременное пубархе чаще всего ассоциируется с инсулинорезистентностью, а не с врожденной дисфункцией коры надпочечников или гиперандрогенемией. Существует множество сообщений о том, что с выраженной инсулинорезистентностью связан черный акантоз — гиперпигментация кожи в местах трения. У некоторых из этих пациенток можно обнаружить гиперандрогению и ановуляцию. Взаимосвязь была установлена, когда обнаружили корреляцию между степенью гиперинсулинемии и выраженностью гиперандрогении. Дальнейшие исследования показали, что гиперинсулинемия часто встречается у пациенток с СПКЯ.
Было показано, что гиперинсулинемия представляет из себя резистентность к инсулину и что возникает это из-за дефекта пострецепторного сигнального пути. Частота встречаемости и степень выраженности гиперинсулинемии у женщин с СПКЯ повышается при ожирении. Несмотря на то что у большинства пациенток с СПКЯ имеются признаки резистентности к инсулину, у некоторых женщин их нет. Резистентность к инсулину может определяться также у худых женщин с СПКЯ.

{module директ4}

Инсулин может вызывать гиперандрогению несколькими различными путями, при этом до конца механизм не изучен. Было высказано предположение, что инсулин оказывает стимулирующее действие на CYP-17a. В моделях in vitro определяется, что инсулин может непосредственно влиять на яичники. Было показано, что на яичниках располагаются рецепторы к инсулину и И РФ. В нескольких исследованиях сообщалось о том, что инсулин стимулирует синтез яичниковых эстрогенов, андрогенов и прогестерона, и этот эффект значительно усиливается под влиянием гонадотропинов. Назначение полным женщинам с СПКЯ препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину (метформин или тиазолидиндион), приводит к снижению концентрации 17а-гидроксипрогестерона, что в свою очередь снижает активность CYP-17a. Однако у здоровых женщин введение инсулина не привело к повышению концентрации тестостерона, а назначение препаратов сенсетайзеров инсулина не повлияло на концентрацию андрогенов. Эти наблюдения позволяют предположить, что инсулин является скорее медиатором, чем предрасполагающим фактором.
Взаимосвязь между инсулином и продукцией андрогенов надпочечником менее ясна. Некоторые исследования показали, что инсулин увеличивает секрецию 17сх-гидроксипрогестерона и ДГЭА-С в ответ на стимуляцию АКТГ. В других исследованиях было показано, что в ответ на болюсное введение инсулина здоровым мужчинам и женщинам происходит снижение концентрации ДГЭА-С в сыворотке крови. Более того, когда женщинам с СПКЯ назначались препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, у них отмечалось снижение концентрации ДГЭА-С. Несмотря на это, очевидных доказательств связи инсулина и продукции андрогенов надпочечниками не существует. Если инсулин и оказывает влияние, то скорее как медиатор секреторной активности надпочечников.
Инсулин может косвенно влиять на концентрацию андрогенов. Существует ряд сообщений о том, что инсулин блокирует выработку ГСПГ. Между концентрациями инсулина и ГСПГ имеется обратная корреляция, таким образом, снижение концентрации инсулина будет приводить к снижению концентрации биодоступных андрогенов (через увеличение концентрации ГСПГ). Также было показано, что инсулин снижает концентрацию ИРФСБ-1. Это приводит к повышению ИРФ-1, который может влиять на продукцию яичниковых андрогенов. Несмотря на то что роль могут играть именно косвенные влияния инсулина, в литературе поддерживается гипотеза о непосредственном влиянии инсулина на повышение концентрации андрогенов.
Большое влияние уделяется тому факту, что СПКЯ может начинаться до пубертата. На самом деле первый толчок может быть получен в период внутриутробного развития, где имеется достаточно длительное воздействие андрогенов, выделяемых фетальными надпочечниками и яичниками. Это гормональное воздействие может перепрограммировать яичники и привести к такому варианту стероидогенеза, который предрасполагает к развитию СПКЯ. Клинические проявления СПКЯ в дальнейшем будут определены экзогенными факторами, такими как питание и физические нагрузки.
Различные биохимические расстройства, связанные с СПКЯ, привели к исследованию метаболических последствий этого синдрома. Предметом изучения стала возможная связь СПКЯ с развитием таких хронических патологических состояний, как сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что у женщин с СПКЯ значительно чаще развивается метаболический синдром. Однако данных, свидетельствующих о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний у этих женщин, недостаточно. В нескольких обзорных исследованиях было продемонстрировано, что у женщин с СПКЯ имеются расстройства липидного спектра — повышение концентрации триглицеридов и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП по сравнению с контрольной группой. Более того, степень дислипидемии прямо коррелировала с увеличением инсулинорезистентности. Тот факт, что инсулинорезистентность чаще развивается у женщин с СПКЯ, позволяет предположить, что они находятся в группе риска по развития сахарного диабета. Известно, что у 30-40% женщин с СПКЯ нарушена толерантность к глюкозе, особенно часто это встречается у пациенток с ожирением. В ограниченном количестве исследований было высказано предположение, что частота развития диабета 2-го типа выше у женщин с СПКЯ. Итак, исходя из предложенных данных можно высказать предположение о том, что у женщин с СПКЯ повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Для уточнения этих предположений нужны длительные проспективные исследования.
Возникает вопрос: нужно ли всем пациенткам с СПКЯ оценивать чувствительность к инсулину, если гиперинсулинемия лежит в основе многих возможных осложнений. Существует несколько методов определения инсулинорезистентности. Однако потенциальное влияние гиперинсулинемии точно не известно. Более того, не существует универсальных критериев для постановки диагноза инсулинорезистентности. Таким образом, сомнительно, что потенциально возможные осложнения могут быть предотвращены при выявлении инсулинорезистентности. До положительного решения вопроса о широком клиническом применении метформина и тиазолидиндиона для снижения инсулинорезистентности у пациенток с СПКЯ необходимо проведение дополнительных исследований, которые помогут ответить на вопросы:

1. является ли инсулинорезистентность дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний;
2. является ли гиперинсулинемия самостоятельным фактором риска;
3. снизит ли назначение препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, количество потенциальных осложнений.

4. Дополнительные факторы риска, связанные с СПКЯ. Другой немаловажной проблемой является отсутствие выработки достаточного количества прогестерона у женщин с ановуляцией. В такой ситуации матка находится под постоянным влиянием только эстрогенов, что является важным фактором риска рака эндометрия. Была выявлена взаимосвязь между раком эндометрия и СПКЯ. Существуют также данные, предполагающие наличие связи СПКЯ с раком груди и раком яичника, однако окончательных фактов, доказывающих, что СПКЯ является независимым фактором риска этих заболеваний, нет.

5. Лечение СПКЯ. Лечение СПКЯ либо должно основываться на факторах риска таких заболеваний, как сердечно-сосудистые, сахарный диабет, онкологические заболевания, либо может быть симптоматическим. Всем пациенткам должна проводиться оценка липидно-го профиля. Кроме этого, необходимо проведение теста толерантности к глюкозе — по крайней мере, у полных женщин. У женщин с длительным анамнезом нерегулярных циклов (более 1 года) необходимо определить показания к биопсии эндометрия.
Улучшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, снижение массы тела и предотвращение прогрессирования диабета отмечаются на фоне соответствующей диеты и физических нагрузок. У больных с доказанной инсулинорезистентно-стью необходимо рассмотреть вопрос о назначении препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину. Наиболее изученным препаратом является бигуанид метформин. В ряде работ было показано небольшое транзиторное снижение массы тела и снижение заболеваемости диабетом у больных с СПКЯ на фоне приема этого препарата.
В общей популяции значительному снижению риска рака эндометрия способствуют комбинированные оральные контрацептивы. Логично предположить, что подобный положительный эффект будет наблюдаться у женщин с СПКЯ, так как овариальная стимуляция сведена к минимуму, и прогестины будут оказывают свое действие наравне с эстрогенами. Оральные противозачаточные средства также способствуют восстановлению регулярности менструального цикла, уменьшают проявления акне и гирсутизма (как при СПКЯ, так и при идиопатическом гирсутизме). Механизм этого явления недостаточно известен, но оральные контрацептивы снижают количество биодоступных андрогенов посредством повышения продукции ГСПГ и подавления функции яичников. Было также опубликовано, что прогестины могут блокировать активность 5сх-редуктазы, что еще больше снижает продукцию дигидротестостерона — важнейшего андрогена, играющего основную роль в стимуляции роста волос. Максимальный эффект проявляется после 6 месяцев лечения (длительность волосяного цикла равна 4 месяцам). Если оволосение носит распространенный характер, или если лечение только оральными контрацептивами не достаточно эффективно, дополнительный положительный результат может дать добавление спиронолактона. Спиронолактон относится к антиминералокортикоидным веществам, которые блокируют биосинтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, а также блокирует 5сх-редуктазы и является конкурентным антагонистом андрогенных рецепторов. Побочные эффекты минимальны и включают учащенное мочеиспускание в течение первых нескольких дней, диспепсию, повышенную чувствительность молочных желез и возможность маточных кровотечений, которые можно предупредить с помощью параллельного назначения противозачаточных препаратов. Поскольку оральные контрацептивы и спиронолактон действуют при помощи различных механизмов, их совместное назначение носит синергетический характер. В тяжелых, устойчивых к лечению случаях некоторый эффект могут оказать длительно действующие агонисты ГнРГ и ингибиторы 5сх-редуктазы (финастерид). Для лечения симптомов гиперандрогении применение метформина неэффективно.

Врожденная дисфункция коры надпочечников
Врожденная дисфункция коры надпочечников — еще одно заболевание, которое может приводить к гиперандрогении. Описано много клинических вариантов заболевания, от выраженных — которые называют «классическими», «сольтеряющими» или «вирилизирующими» — до умеренных, так называемых «стертых», «неклассических», «с отсроченным началом», «начинающимися во взрослом возрасте». Клинические проявления отражают выраженность ферментативного дефекта. Выраженные или классические формы описаны в главе 15 и не обсуждаются в данном разделе. Здесь будут описаны неклассические формы, которые встречаются с частотой от 1% до 10% в зависимости от этнической принадлежности. Клинические проявления сходны с таковыми при подтвержденном диагнозе СПКЯ и включают нерегулярность менструального цикла, гиперандрогению, бесплодие и поликистозные изменения яичников.
Надпочечник состоит из коркового и мозгового слоев. Кора подразделяется на три функциональные зоны, которые различаются строением и главным продуктом секреции. Самым наружным слоем является клубочковая зона, которая прилежит капсуле надпочечника. Она отвечает за продукцию альдостерона. Следующая за ней зона — пучковая. Она секретирует глюкокортикоиды, хотя может секретировать и андрогены. Под пучковой зоной расположена сетчатая зона, под которой находится мозговое вещество надпочечников. В этой зоне секретируются андрогены. Пучковая и сетчатая зоны находятся под влияние АКТГ. Нарушение секреторной активности в этих зонах надпочечника является причиной неклассических форм заболевания.
ВДКН является наследственным аутосомально-рецессивным заболеванием, развивающимся вследствие мутации генов, вовлеченных в надпочечниковый стероидогенез. Наиболее часто мутации возникают в генах 21-гидроксилазы (Р450с21А и Р450с21В), реже — в генах 3 -гидроксистероид дегидрогеназы или 11 -гидроксилазы (Р450с11В и P450c11AS). При классических формах ВДКН дефекты ферментов являются явными и приводят к надпочечниковой недостаточности, которая диагностируется после рождения. Следствием недостаточности кортизола является повышение кортикотропина и гиперстимуляция коры надпочечника. Предшественники надпочечниковых гормонов, продуцируемые до ферментного дефекта, накапливаются в избыточном количестве и конвертируются на периферии в более активные андрогены, что приводит к симптомам гиперандрогении. Тем не менее у большинства пациентов с неклассическими формами ВДКН не отмечается надпочечниковой недостаточности или избытка АКТГ. Предполагается, что избыток андрогенов может быть связан при неклассических формах ВДКН с умеренными изменениями кинетики фермента. Более того, некоторые исследования показали общее повышение активности коры надпочечника, а не дефект активности одного фермента.
Диагноз можно поставить на основании утренних концентраций 17-оксипрогестерона. Содержание более 800 нг/дл (24,24 пмоль/л) является диагностически значимым для недостаточности 21-гидроксилазы. Тем не менее повышение содержания 17-оксипрогестерона часто значимо не отличается от тех концентраций, которые определяются при СПКЯ. Если базальное содержание 17-оксипрогестерона больше, чем 200 нг/дл (6,06 пмоль/л), но менее 800 нг/дл (24,24 пмоль/л), необходимо проведение провокационного теста с АКТГ (250 мкг внутривенно). Если после введения АКТГ через 1 час содержание 17-оксипрогестерона выше 1000 нг/дл (30,30 пмоль/л), можно диагностировать недостаточность 21-гидроксилазы (во время теста одновременно необходимо определять концентрацию прогестерона для исключения ошибочной диагностики, т. к. повышение 17-гидроксипрогестерона может быть во время овуляции). Другие варианты неклассических ферментативных дефектов можно также диагностировать, определяя концентрации продуктов стероидогенеза до ферментативного дефекта в условиях стимуляционного теста.
Лечение неклассических форм дисфункции коры надпочечников аналогично лечению СПКЯ, что ставит под сомнение необходимость в уточнении этиологии заболевания. Уточнение диагноза не имеет принципиального значения для тактики лечения, кроме лечения бесплодия. Диагноз может быть также необходим для определений показаний к генетическому консультированию в тех случаях, когда женщина с гиперплазией надпочечников планирует беременность, и для выбора тактики лечения в тех случаях, если при помощи амниоцентеза выявлено наличие поражения плода. Применение дексаметазона для лечения симптомов гиперандрогении потенциально имеет угрозу подавления собственной функции надпочечников и, по результатам научных исследований, не имеет преимуществ перед другими методами лечения, хотя до сих пор встречаются подобные рекомендации.

Синдром гиперкортицизма
Хронический избыток глюкокортикоидов любого генеза приводит к развитию симптомокомплекса, известного как синдром Кушинга. Наиболее частой причиной является применение глюкокортикоидной терапии. При эндогенном гиперкортицизме примерно в 70% случаев причиной заболевания является микроаденома гипофиза. Менее распространенными причинами заболевания могут быть первичное заболевание надпочечников (опухоли или гиперплазияи эктопические (не гипоталамо-гипофизарные) АКТГ- или КРГ-продуцирующие опухоли. У больных с синдромом Кушинга клинические проявления варьируют в зависимости от возраста дебюта заболевания и его этиологии. В этом разделе клинические проявления будут рассмотрены очень коротко.
Эндогенный (неятрогенный) синдром Кушинга является редким заболеванием и встречается примерно в 2,6 случаев на 1 млн. населения. Среди лиц с гирсутизмом этот синдром является причиной заболевания менее чем в 1% случаев. Хотя синдром Кушинга и редкое заболевание, его проявления сходны с клинической картиной СПКЯ и ВДКН, с которыми в случаях гиперандрогении и ановуляции необходимо проводить дифференциальную диагностику. У больных с избыточной продукцией АКТГ обычно имеются дополнительные симптомы, позволяющие заподозрить избыток глюко- и/или минералокортикоидов: ожирение с центральным перераспределением жира, лунообразное лицо, мышечная слабость и стрии. Другие проявления могут включать диабет, гипертонию и остеопороз. У женщин с первичными опухолями чаще имеется быстрое развитие симптомов с выраженной гиперан-дрогенией (явная вирилизация), которая включает облысение по мужскому типу, огрубение голоса, клиторомегалия и дефеминизацию.
Гирсутизм и акне отмечаются у 60-70% женщин с синдромом Кушинга. Тем не менее точный механизм развития гиперандрогении не окончательно выяснен. Известно, что избыток АКТГ ведет к гиперстимуляции пучковой и сетчатой зон и приводит к гиперсекреции кортизола и андрогенов. Известно также, что опухоли надпочечников могут проявляться селективной гиперсекрецией андрогенов.
У более чем 80% женщин с синдромом Кушинга встречаются нарушения менструального цикла. Окончательная причина ановуляции не совсем ясна. Возможно, что гиперандрогения блокрирует овуляцию. Тем не менее в некоторых работах было показано, что глюкокортикоиды могут подавлять работу гипоталамо-гипофизарной оси. Таким образом, повышенная концентрация глюкокортикоидов может быть дополнительным фактором, влияющим на патофизиологию ановуляции, связанную с этим синдромом.

Андроген-продуцирующие опухоли
В случаях быстрого возникновения симптомов гиперандрогении всегда необходимо рассматривать возможность развития андроген-секретирующих опухолей надпочечника. Повышение концентрации тестостерона (>200 нг/дл- 6,9 нмоль/л) и ДГЭА-С (>700 нг/мл- 19 мкмоль/л) требует исключения наличия опухоли. Тем не менее более 50% андроген-секретирующих опухолей надпочечников могут протекать на фоне концентрации тестостерона <200 нг/дл (6,9 нмоль/л). Более того, у большинства пациентов с высокой концентрацией тестостерона опухоль отсутствует. Концентрация ДГЭА-С у этих пациентов также не является стабильным критерием. Это говорит о том, что лабораторные тесты в скрининг-диагностике андроген-секретирующих опухолей имеют ограниченные возможности. Большее диагностическое значение имеют анамнез заболевания и клиническое обследование больного. Признаками андроген-секретирующих опухолей могут быть наличие таких системных проявлений неопластического процесса, как снижение веса, анорексия, метеоризм и боли в спине. Диагноз подтверждается при помощи компьютерной томографии органов забрюшинного пространства. Лечение должно включать хирургическое вмешательство, адренолитики (митотан) и ингибиторы надпочеч-никового стероидогенеза.
Андроген-секретирующие аденомы могут локализоваться и в яичниках. Частота таких опухолей составляет 1:500 до 1:1000 среди пациентов с гиперандрогенией. Концентрация тестостерона >200 нг/дл (6,9 нмоль/л) должна вызвать подозрение о наличии андроген-секретирующий опухоли яичника, хотя в 20% случаев концентрация тестостерона может быть ниже этого уровня. В любом случае при скрининговом обследовании более важным является сбор анамнеза и клиническое обследование. Если нет клинических признаков синдрома Кушинга, опухоли надпочечников и яичников встречаются с одинаковой частотой. Опухоли яичников чаще бывают односторонними и могут быть обнаружены при влагалищном исследовании. Диагноз часто подтверждается при ультразвуковом исследовании. В исключительных случаях, когда не удается обнаружить источник гиперпродукции андрогенов с помощью КТ или УЗИ, проводится исследование крови из яичниковой вены.