Книга "клиническая фармакология и фармакотерапия" глава 23 витамины- 23.10 витамин в12

Витамин В12 — цианкобаламин

Витамин В12 относится кгруппе кобаламинов, веществ, содержащих в своейструктуре кобальт. Витамин В12 существует покрайней мере в 2 метаболически неактивных формах:в виде цианкобаламина, содержания которого ворганизме чрезвычайно мало, и в видегидроксикобаламина. Обе формы должыпревратиться в организме в активные соединения— метилкобаламин и аденозилкобаламин.

Пищевыми источниками витамина В12являются мясо, печень, почки, устрицы, рыба ияичный желток. Молочные продукты содержатнебольшие количества витамина. Женское молокосодержит витамин В12 в виде метилкобаламина —основной форме, в которой витамин находится вплазме человека. Коровье молоко содержитзначительно больше витамина В12 в видеаденозилкобаламина и гидроксикобаламина. Онпочти полностью отсутствует в продуктахрастительного происхождения. Витамин В12синтезируется микрофлорой почвы, воды вкишечнике человека и жвачных животных. Однакосинтезируемый у человека витамин В12 не являетсядостаточным его источником, поскольку он плохоабсорбируется.

Фармакокинетика. При назначении вмикродозах, т.е. в количестве, в котором онсодержится в пищевых продуктах, витамин В12 можетвсасываться только в присутствии гликопротеида– внутреннего фактора, вырабатываемогопариетальными клетками слизистой оболочкижелудка. Внутренний фактор служит переносчикомвитамина В12 к месту его всасывания, т.е. кподвздошной кишке и облегчает этот процесс. Дляследующего этапа всасывания — связываниякомплексированого витамина В12 с рецепторамитощей кишки — необходим ионизированный кальций.При низком значении pН, что наблюдается прихроническом панкреатите, может нарушаться еговсасывание. Активный транспорт через слизистыекишечника, осуществляемый с помощью внутреннегофактора, обеспечивает поступление 90% введенноговнутрь витамина. Большие дозы витамина,измеряемые миллиграммами, могут всасываться ибез участия внутреннего фактора путем простойдиффузии. Однако такой тип всасываниямалоэффективен, так как обеспечиваетпоступление лишь 1,5% от принятой дозы витамина.После приема физиологической дозы максимальноевсасывание происходит через 8-12 ч и не зависит отконцентрации его в крови.

При подкожном или внутримышечномвведении цианкобаламин всасывается быстро.Максимальное содержание в крови при этомнаблюдается через 1 ч. Оксикобаламин всасываетсямедленнее. Степень связывания его с белками выше,чем цианкобаламина. В плазме крови витамин В12 ввиде метилкобаламина на 1-10% связан сg-глобулином-транскобаламином-2.

Витамин В12 проникает черезплацентарный барьер и уровень его в кровипупочной вены новорожденного значительно выше,чем в крови матери.

Основным местом депонированиявитамина В12 является печень. Большое количествоего поглощается селезенкой и почками, несколькоменьше — мышцами. Общие запасы кобаламина ворганизме взрослого человека составляют около 2-5мг. Метаболизм витамина происходит оченьмедленно. Период полужизни цианкобаламина впечени составляет около 12 месяцев.

Экскретируется он желчью вколичестве 0,2-0,3% за сутки от общего егосодержания в организме. В кишечнике основнаячасть его реабсорбируется, т.е. ему свойственнаэнтерогепатическая циркуляция. Свободнаяфракция витамина экскретируется c мочой до 0,25 мкгв сутки. Оксикобаламин как лекарственная формаобладает некоторыми преимуществами. Онэлиминируется еще медленнее, чем цианкобаламин,и поэтому в течение длительного периода в кровиподдерживается более высокий уровень его.

Таким образом, благодаря сохранениюкобаламинов в организме с помощьюэнтерогепатической циркуляции и медленнойэкскреции для развития дефицита витамина присниженном поступлении его в организм требуетсядлительной время: около 5-6 лет.

Физиологические функции.Метилкобаламин осуществляет метилированиегомоцистеина в метионин, который необходим дляпревращения фолиевой кислоты в фолиновую.Последняя, в свою очередь, необходима дляосуществления нормобластического типакроветворения в костном мозге и нормальнойфункции желудочно-кишечного тракта.

Аденозилкобаламин служит коэнзимомдля превращения метилмалоновой кислоты всукциниловую кислоту. Значительноеингибирование этой реакции ведет к развитиюопасного для жизни состояния — метилмалоновойацидурии.

Витамин В12 имеет значение вдепонировании фолатов в эритроцитах. Возможно,коэнзим А витамина В12 участвует в связываниижиров и метаболизме углеводов. Он необходиим длясинтеза протеидов, нуклеопротеидов, где бы он нипроисходил, и гемопозза.

Витамин В12 обеспечивает образованиефермента, необходимого для продукциилипопротеида в миелиновой ткани. Дефицит этогофермента, возможно, приводит к развитию такихневрологических осложнений, как периферическиеневриты, атрофия зрительного нерва и подострыекомплексные изменения дегенеративногохарактера в спинном мозге. Однако прямыхдоказательств, подтверждающих взаимосвязь этихизменений в организме человека, пока не имеется.

Витамин В12 участвует в поддержаниивосстановленного состояния сульфгидрильныхгрупп, главным образом глутатиона в эритроцитахи печени.

Минимальная суточная потребность ввитамине В12 для взрослого человека точно неустановлена, но считают, что она невысока – около1 мкг в сутки. Принимая во внимание неполноевсасывание витамина В12, рекомендуют приниматьего в дозе 2 мкг в день, в период беременности илактации — 3 мкг в день, детям грудного возраста— 0,3 мкг/день.

Дефицит витамина В12 приводит ксинтезу дефектной ДНК, которая присутствует вкаждой клетке. Наиболее выраженные измененияразвиваются в пролиферирующих клетках, например,в клетках костного мозга, полости рта, языка ижелудочно-кишечного тракта, что ведет к развитиюмегалобластического типа кроветворения,глоссита, стоматита и кишечной мальабсорбции.Патологическая митотическая активностьвыявляется в предшественниках лейкоцитов итромбоцитов, поэтому макроцитарная анемия частосопровождается появлением в периферическойкрови гигантских тромбоцитов иполиморфноядерных лейкоцитов сгиперсегментированными ядрами. Мегалобластыотличаются более коротким жизненным циклом ирано подвергаются гемолизу, что иногдасопровождается желтухой. Короткий жизненныйцикл характерен и для других мегалобластическихизмененных клеток, например, клетокжелудочно-кишечного тракта.

При дефиците витамина В12 происходятдегенеративные процессы в миелиновой оболочкепериферических нервов, спинном и головном мозге.У части больных возможны изменения психики:беспокойство, дезориентация, депрессия, психозы.

Можно выделить несколько причинразвития авитаминоза В12: 1) недостаточноепоступление витамина с пищей- 2) нарушениевсасывания кобаламинов и 3) врожденные нарушенияметаболизма кобаламинов.

Недостаточное поступление витаминаВ12 с пищей редко приводит к клиническимпроявлениям дефицита. Низкое содержаниевитамина в женском молоке может быть причинойразвития мегалобластической анемии у младенцев.

Нарушение всасывания может бытьсвязано с такими заболеваниями, как хроническийпанкреатит, болезнь Крона, резекция желудка илибольшой части тонкой кишки, опухоль желудка.Мегалобластная анемия вследствие этих причинчаще наблюдается у взрослых. У детей чащевстречаются врожденная недостаточность илифункциональная неполноценность внутреннегофактора.

Среди других причин мальабсорбциивитамина В12, встречающихся как у детей, так и увзрослых, можно назвать инвазию широким лентецоми тропическую болезнь спру. При целиакии чащебывает гипохромная микроцитарная анемия, ноиз-за нарушения всасывания витамина В12 и фолатовможет развиваться и мегалобластная анемия.

Дефицит витамина В12 выявляется и примуковисцидозе, хотя анемия при этом возникаетредко.

Нарушения метаболизма витамина В12наблюдаются у младенцев, страдающих генетическиобусловленным дефектом ферментов, необходимыхдля превращения витамина В12 в кофермент, илинизким уровнем плазменного белка-переносчика.Развивающаяся при этом мегалобластная анемияпроявляется уже в первые недели или месяцы жизнии характеризуется нормальным или чуть сниженнымуровнем витамина В12 в крови при значительнойдиспропорции в концентрации индивидуальных формкобаламинов. В отличие от нее при анемии,развивающейся в результате нарушенийвсасывания, всегда выявляется низкий уровеньвитамина В12.

Еще одним достаточно редкимпроявлением генетического нарушенияметаболизма витамина В12 у детей являетсяметилмалоновая ацидурия. Клинически этосостояние проявляется значительным отставаниемребенка в весе, сниженной толерантностью кбелкам с эпизодами кетоацидоза,интермиттирующей гипогликемией,гипераммониемией и гиперглицинемией, высокимсодержанием метилмалоновой кислоты в моче.Заболевание не сопровождается развитиеммегалобластной анемии.

Применение. Цианкобаламин применяютдля лечения мегалобластной анемии,обусловленной дефицитом витамина В12. Его вводятв дозе 200-1000 мкг внутримышечно в течение 1-2 недель,чтобы пополнить депо. Затем продолжают вводить втой же дозе один раз в месяц. Ретикулоцитарнаяреакция наблюдается на 3-4-й день и достинаетмаксимума на 5-8-й день введения. У больныхпернициозной анемией и при неизлечимыхзаболеваниях желудочно-кишечного тракта лечениепродолжают в течение всей жизни. Чаще прибегают квнутримышечному введению, учитываянедостаточное всасывание препаратов послеприема внутрь. Назначением малых доз витамина В12(1 мкг в день в течение 10 дней) можноотдифференцировать фолиевую недостаточностьпри мегалобластной анемии. При фолиевойнедостаточности не наблюдается обычный приВ12-дефицитной анемии ретикулоцитоз и повышениягематокрита. Эту пробу надо проводить приотсутствии фолатов в пище. Большие дозы витаминаВ12 и фолиевой кислоты воздействуют на кровьнезависимо от истинного дефицита того илидругого витамина.

При генетических нарушенияхметаболизма витамина В12 его препараты вводят вочень больших дозах — 1000-2000 мкг в день даже детямпервых месяцев жизни.

Клиническое улучшение от введениявитамина В12 отмечено при нейропатиях,обусловленных дефицитом кобаламинов, приотсутствии выраженных проявлениймегалобластной анемии. Такие нейропатии могутпротекать как тропическая нейропатия, подостраякомбинированная дегенерация спинного мозга,табачная и тропическая амблиопия.

Витамин В12 в больших дозахрекомендован при многих патологическихсостояниях, не связанных с его недостатком ворганизме, например, при инфекционном гепатите,псориазе, рассеянном склерозе, Herpes zoster,токсической амблиопии и невралгии тройничногонерва. Однако данных, научно подтверждающих, чтоон действительно имеет какую бы то ни былоклиническую ценность при этих состояниях, нет. Несуществует также убедительных данных обэффективности этого препарата у больных снарушениями психики.

Побочные эффекты. Аллергическиереакции встречаются редко. Введениецианкобаламина может сопровождаться болью всердце, тахикардией, повышениемтромбообразования, эритро- и лейкоцитозом.

Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К

URL

Витамин В12 — цианкобаламин

Витамин В12 относится кгруппе кобаламинов, веществ, содержащих в своейструктуре кобальт. Витамин В12 существует покрайней мере в 2 метаболически неактивных формах:в виде цианкобаламина, содержания которого ворганизме чрезвычайно мало, и в видегидроксикобаламина. Обе формы должыпревратиться в организме в активные соединения— метилкобаламин и аденозилкобаламин.

Пищевыми источниками витамина В12являются мясо, печень, почки, устрицы, рыба ияичный желток. Молочные продукты содержатнебольшие количества витамина. Женское молокосодержит витамин В12 в виде метилкобаламина —основной форме, в которой витамин находится вплазме человека. Коровье молоко содержитзначительно больше витамина В12 в видеаденозилкобаламина и гидроксикобаламина. Онпочти полностью отсутствует в продуктахрастительного происхождения. Витамин В12синтезируется микрофлорой почвы, воды вкишечнике человека и жвачных животных. Однакосинтезируемый у человека витамин В12 не являетсядостаточным его источником, поскольку он плохоабсорбируется.

Фармакокинетика. При назначении вмикродозах, т.е. в количестве, в котором онсодержится в пищевых продуктах, витамин В12 можетвсасываться только в присутствии гликопротеида– внутреннего фактора, вырабатываемогопариетальными клетками слизистой оболочкижелудка. Внутренний фактор служит переносчикомвитамина В12 к месту его всасывания, т.е. кподвздошной кишке и облегчает этот процесс. Дляследующего этапа всасывания — связываниякомплексированого витамина В12 с рецепторамитощей кишки — необходим ионизированный кальций.При низком значении pН, что наблюдается прихроническом панкреатите, может нарушаться еговсасывание. Активный транспорт через слизистыекишечника, осуществляемый с помощью внутреннегофактора, обеспечивает поступление 90% введенноговнутрь витамина. Большие дозы витамина,измеряемые миллиграммами, могут всасываться ибез участия внутреннего фактора путем простойдиффузии. Однако такой тип всасываниямалоэффективен, так как обеспечиваетпоступление лишь 1,5% от принятой дозы витамина.После приема физиологической дозы максимальноевсасывание происходит через 8-12 ч и не зависит отконцентрации его в крови.

При подкожном или внутримышечномвведении цианкобаламин всасывается быстро.Максимальное содержание в крови при этомнаблюдается через 1 ч. Оксикобаламин всасываетсямедленнее. Степень связывания его с белками выше,чем цианкобаламина. В плазме крови витамин В12 ввиде метилкобаламина на 1-10% связан сg-глобулином-транскобаламином-2.

Витамин В12 проникает черезплацентарный барьер и уровень его в кровипупочной вены новорожденного значительно выше,чем в крови матери.

Основным местом депонированиявитамина В12 является печень. Большое количествоего поглощается селезенкой и почками, несколькоменьше — мышцами. Общие запасы кобаламина ворганизме взрослого человека составляют около 2-5мг. Метаболизм витамина происходит оченьмедленно. Период полужизни цианкобаламина впечени составляет около 12 месяцев.

Экскретируется он желчью вколичестве 0,2-0,3% за сутки от общего егосодержания в организме. В кишечнике основнаячасть его реабсорбируется, т.е. ему свойственнаэнтерогепатическая циркуляция. Свободнаяфракция витамина экскретируется c мочой до 0,25 мкгв сутки. Оксикобаламин как лекарственная формаобладает некоторыми преимуществами. Онэлиминируется еще медленнее, чем цианкобаламин,и поэтому в течение длительного периода в кровиподдерживается более высокий уровень его.

Таким образом, благодаря сохранениюкобаламинов в организме с помощьюэнтерогепатической циркуляции и медленнойэкскреции для развития дефицита витамина присниженном поступлении его в организм требуетсядлительной время: около 5-6 лет.

Физиологические функции.Метилкобаламин осуществляет метилированиегомоцистеина в метионин, который необходим дляпревращения фолиевой кислоты в фолиновую.Последняя, в свою очередь, необходима дляосуществления нормобластического типакроветворения в костном мозге и нормальнойфункции желудочно-кишечного тракта.

Аденозилкобаламин служит коэнзимомдля превращения метилмалоновой кислоты всукциниловую кислоту. Значительноеингибирование этой реакции ведет к развитиюопасного для жизни состояния — метилмалоновойацидурии.

Витамин В12 имеет значение вдепонировании фолатов в эритроцитах. Возможно,коэнзим А витамина В12 участвует в связываниижиров и метаболизме углеводов. Он необходиим длясинтеза протеидов, нуклеопротеидов, где бы он нипроисходил, и гемопозза.

Витамин В12 обеспечивает образованиефермента, необходимого для продукциилипопротеида в миелиновой ткани. Дефицит этогофермента, возможно, приводит к развитию такихневрологических осложнений, как периферическиеневриты, атрофия зрительного нерва и подострыекомплексные изменения дегенеративногохарактера в спинном мозге. Однако прямыхдоказательств, подтверждающих взаимосвязь этихизменений в организме человека, пока не имеется.

Витамин В12 участвует в поддержаниивосстановленного состояния сульфгидрильныхгрупп, главным образом глутатиона в эритроцитахи печени.

Минимальная суточная потребность ввитамине В12 для взрослого человека точно неустановлена, но считают, что она невысока – около1 мкг в сутки. Принимая во внимание неполноевсасывание витамина В12, рекомендуют приниматьего в дозе 2 мкг в день, в период беременности илактации — 3 мкг в день, детям грудного возраста— 0,3 мкг/день.

Дефицит витамина В12 приводит ксинтезу дефектной ДНК, которая присутствует вкаждой клетке. Наиболее выраженные измененияразвиваются в пролиферирующих клетках, например,в клетках костного мозга, полости рта, языка ижелудочно-кишечного тракта, что ведет к развитиюмегалобластического типа кроветворения,глоссита, стоматита и кишечной мальабсорбции.Патологическая митотическая активностьвыявляется в предшественниках лейкоцитов итромбоцитов, поэтому макроцитарная анемия частосопровождается появлением в периферическойкрови гигантских тромбоцитов иполиморфноядерных лейкоцитов сгиперсегментированными ядрами. Мегалобластыотличаются более коротким жизненным циклом ирано подвергаются гемолизу, что иногдасопровождается желтухой. Короткий жизненныйцикл характерен и для других мегалобластическихизмененных клеток, например, клетокжелудочно-кишечного тракта.

При дефиците витамина В12 происходятдегенеративные процессы в миелиновой оболочкепериферических нервов, спинном и головном мозге.У части больных возможны изменения психики:беспокойство, дезориентация, депрессия, психозы.

Можно выделить несколько причинразвития авитаминоза В12: 1) недостаточноепоступление витамина с пищей- 2) нарушениевсасывания кобаламинов и 3) врожденные нарушенияметаболизма кобаламинов.

Недостаточное поступление витаминаВ12 с пищей редко приводит к клиническимпроявлениям дефицита. Низкое содержаниевитамина в женском молоке может быть причинойразвития мегалобластической анемии у младенцев.

Нарушение всасывания может бытьсвязано с такими заболеваниями, как хроническийпанкреатит, болезнь Крона, резекция желудка илибольшой части тонкой кишки, опухоль желудка.Мегалобластная анемия вследствие этих причинчаще наблюдается у взрослых. У детей чащевстречаются врожденная недостаточность илифункциональная неполноценность внутреннегофактора.

Среди других причин мальабсорбциивитамина В12, встречающихся как у детей, так и увзрослых, можно назвать инвазию широким лентецоми тропическую болезнь спру. При целиакии чащебывает гипохромная микроцитарная анемия, ноиз-за нарушения всасывания витамина В12 и фолатовможет развиваться и мегалобластная анемия.

Дефицит витамина В12 выявляется и примуковисцидозе, хотя анемия при этом возникаетредко.

Нарушения метаболизма витамина В12наблюдаются у младенцев, страдающих генетическиобусловленным дефектом ферментов, необходимыхдля превращения витамина В12 в кофермент, илинизким уровнем плазменного белка-переносчика.Развивающаяся при этом мегалобластная анемияпроявляется уже в первые недели или месяцы жизнии характеризуется нормальным или чуть сниженнымуровнем витамина В12 в крови при значительнойдиспропорции в концентрации индивидуальных формкобаламинов. В отличие от нее при анемии,развивающейся в результате нарушенийвсасывания, всегда выявляется низкий уровеньвитамина В12.

Еще одним достаточно редкимпроявлением генетического нарушенияметаболизма витамина В12 у детей являетсяметилмалоновая ацидурия. Клинически этосостояние проявляется значительным отставаниемребенка в весе, сниженной толерантностью кбелкам с эпизодами кетоацидоза,интермиттирующей гипогликемией,гипераммониемией и гиперглицинемией, высокимсодержанием метилмалоновой кислоты в моче.Заболевание не сопровождается развитиеммегалобластной анемии.

Применение. Цианкобаламин применяютдля лечения мегалобластной анемии,обусловленной дефицитом витамина В12. Его вводятв дозе 200-1000 мкг внутримышечно в течение 1-2 недель,чтобы пополнить депо. Затем продолжают вводить втой же дозе один раз в месяц. Ретикулоцитарнаяреакция наблюдается на 3-4-й день и достинаетмаксимума на 5-8-й день введения. У больныхпернициозной анемией и при неизлечимыхзаболеваниях желудочно-кишечного тракта лечениепродолжают в течение всей жизни. Чаще прибегают квнутримышечному введению, учитываянедостаточное всасывание препаратов послеприема внутрь. Назначением малых доз витамина В12(1 мкг в день в течение 10 дней) можноотдифференцировать фолиевую недостаточностьпри мегалобластной анемии. При фолиевойнедостаточности не наблюдается обычный приВ12-дефицитной анемии ретикулоцитоз и повышениягематокрита. Эту пробу надо проводить приотсутствии фолатов в пище. Большие дозы витаминаВ12 и фолиевой кислоты воздействуют на кровьнезависимо от истинного дефицита того илидругого витамина.

При генетических нарушенияхметаболизма витамина В12 его препараты вводят вочень больших дозах — 1000-2000 мкг в день даже детямпервых месяцев жизни.

Клиническое улучшение от введениявитамина В12 отмечено при нейропатиях,обусловленных дефицитом кобаламинов, приотсутствии выраженных проявлениймегалобластной анемии. Такие нейропатии могутпротекать как тропическая нейропатия, подостраякомбинированная дегенерация спинного мозга,табачная и тропическая амблиопия.

Витамин В12 в больших дозахрекомендован при многих патологическихсостояниях, не связанных с его недостатком ворганизме, например, при инфекционном гепатите,псориазе, рассеянном склерозе, Herpes zoster,токсической амблиопии и невралгии тройничногонерва. Однако данных, научно подтверждающих, чтоон действительно имеет какую бы то ни былоклиническую ценность при этих состояниях, нет. Несуществует также убедительных данных обэффективности этого препарата у больных снарушениями психики.

Побочные эффекты. Аллергическиереакции встречаются редко. Введениецианкобаламина может сопровождаться болью всердце, тахикардией, повышениемтромбообразования, эритро- и лейкоцитозом.