Фармакология развитие тахифилаксии у пациентов, получающих ингибиторы гмг-коа-редуктазы

Елагин Р.И

Применениеингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А(ГМГ-КоА)-редуктазы (статинов) для лечениягиперхолестеринемии позволило существенно повлиять напрогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС).Терапия статинами ведет к снижению количества серьезныхсердечно-сосудистых катастроф, смертности от ИБС и общейсмертности. Результаты долговременных клиническихиспытаний позволили предположить, что достигнутоеснижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) является достаточно стабильным и сохраняется втечение более чем 5 лет приема этих препаратов. Однако вклинической практике у пациентов, получающих одни и теже дозы статинов, со временем часто отмечаетсяпостепенное повышение ХС ЛПНП. Подобные наблюденияпытались объяснить нарушением пациентами режима лечения.Другое возможное объяснение – тахифилаксия(снижение лечебного эффекта при повторных введенияхлекарственного средства). Целью данной работы явилосьизучение динамики ХС ЛПНП у пациентов, получающихстатины (аторвастатин, флувастатин, ловастатин,правастатин или симвастатин), для оценки возможноститахифилаксии.
Методы. Ретроспективно былипроанализированы результаты наблюдения за липиднымспектром 254 пациентов, которые имели показания клипид-снижающей терапии- получали монотерапию статинамив неизменной дозе 300 дней и более- не переносилисерьезных сердечно-сосудистых осложнений в течениепериода наблюдения- не получали инсулина,гипогликемических препаратов, гормональнойзаместительной терапии, глюкокортикоидов и диуретиков- иу которых была возможность оценить ХС ЛПНП.
Для каждогоиз пациентов с помощью линейного регрессионного анализабыл рассчитан наклон линии &ldquo-ХС ЛПНП –время&rdquo-, после чего были вычислены средниепоказатели наклона (мг/дл/нед.) для каждой из дозкаждого из статинов. Положительный наклон линиирегрессии расценивали как тахифилаксию кпрепарату.
Результаты. Наибольшее снижение уровня ХС ЛПНПнаблюдалось при всех изученных дозах через 6–8 недлечения. При дальнейшей терапии тахифилаксия былавыявлена у пациентов, получавших аторвастатин в дозах 10или 20 мг (прирост ХС ЛПНП был статистически значимым посравнению с эквивалентными дозами симвастатина). Если,однако, рассматриваемые дозы являлись результатомувеличения ранее принимаемых доз аторвастатина,тахифилаксии по сравнению с эквипотентными дозамисимвастатина не наблюдалось. Остальные статины во всехоцененных дозах тахифилаксии не вызывали.
Было такжепроведено моделирование кинетики тахифилаксии. КинетикаХС ЛПНП при приеме аторвастатина имела двухфазныйхарактер: после первоначального снижения ХС ЛПНП (фазаI) наблюдалось его гиперболическое (фаза II) повышениедо достижения фазы плато (+15% по сравнению с егонаименьшим достигнутым уровнем) спустя приблизительно220 дней с момента наибольшего снижения.
Учитываяприроду ГМГ-КоА-редуктазы и гиперболический характерувеличения ХС ЛПНП, была разработана одноферментная егокинетическая модель, которая с высокой точностьюпозволяет прогнозировать уровень ХС ЛПНП при приемеаторвастатина.
Обсуждение. Различная степень снижения ХС ЛПНПпри лечении аторвастатином в зависимости от длительностиего приема наблюдалась и ранее. Например, в одном изисследований аторвастатин в дозе 80 мг к 8 нед лечениявызывал 55% снижение ХС ЛПНП- в другом исследовании приприменении того же препарата в той же дозе через 18 местерапии снижение составило 46%.
Результаты настоящего исследования такжеуказывают, что аторвастатин – препарат сдлительным периодом полувыведения – вызываеттахифилаксию, тогда как другие препараты группыстатинов, имеющие короткий период полувыведения, такимсвойством не обладают. Возможное объяснение этого фактазаключается в особенностях внутриклеточногохолестеринового гомеостаза, который поддерживается засчет двух процессов: синтеза холестерина внутри клетки ирецептор-зависимого эндоцитоза ХС ЛПНП сыворотки.Доказано, что ингибирование ключевого ферментаклеточного синтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазы– ведет к активации ЛПНП- рецепторов. В условияхприема долго удерживающегося в организме аторвастатинапроисходит длительная инактивация ГМГ-КоА-редуктазы, чтоведет к быстрому увеличению экспрессии ЛПНП-рецепторов,усилению эндоцитоза ХС ЛПНП, и , как следствие – кснижению ХС ЛПНП сыворотки. Если эндоцитоз не позволяетподдержать клеточный гомеостаз холестерина, развиваетсягиперпродукция ГМГ-КоА-редуктазы, и активностьвнутриклеточного синтеза холестерина восстанавливается,потребность в рецепторах, связывающих ХС ЛПНП,уменьшается, а содержание ХС ЛПНП сыворотки вновьувеличивается. Эта же модель может объяснить и слабуютахифилаксию (или ее отсутствие) при постепенномнаращивании (титровании) доз аторвастатина.
Препараты жес небольшим периодом полувыведения вызываюткратковременное угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, не блокируяполностью синтез холестерина в клетке. Поэтому однаждыдостигнутый уровень экспрессии ЛПНП-рецепторовпрактически не будет меняться. Данную концепциюподтверждает и кинетическая модель, использованная вданном исследовании.
Выводы данной работы основываются наретроспективном анализе данных и должны бытьподтверждены достаточно мощными проспективнымиисследованиями.

Литература: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tachyphylaxis among patients taking HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J Cardiol 2000- 86:1123-1127.

Елагин Р.И

Применениеингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А(ГМГ-КоА)-редуктазы (статинов) для лечениягиперхолестеринемии позволило существенно повлиять напрогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС).Терапия статинами ведет к снижению количества серьезныхсердечно-сосудистых катастроф, смертности от ИБС и общейсмертности. Результаты долговременных клиническихиспытаний позволили предположить, что достигнутоеснижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХСЛПНП) является достаточно стабильным и сохраняется втечение более чем 5 лет приема этих препаратов. Однако вклинической практике у пациентов, получающих одни и теже дозы статинов, со временем часто отмечаетсяпостепенное повышение ХС ЛПНП. Подобные наблюденияпытались объяснить нарушением пациентами режима лечения.Другое возможное объяснение – тахифилаксия(снижение лечебного эффекта при повторных введенияхлекарственного средства). Целью данной работы явилосьизучение динамики ХС ЛПНП у пациентов, получающихстатины (аторвастатин, флувастатин, ловастатин,правастатин или симвастатин), для оценки возможноститахифилаксии.
Методы. Ретроспективно былипроанализированы результаты наблюдения за липиднымспектром 254 пациентов, которые имели показания клипид-снижающей терапии- получали монотерапию статинамив неизменной дозе 300 дней и более- не переносилисерьезных сердечно-сосудистых осложнений в течениепериода наблюдения- не получали инсулина,гипогликемических препаратов, гормональнойзаместительной терапии, глюкокортикоидов и диуретиков- иу которых была возможность оценить ХС ЛПНП.
Для каждогоиз пациентов с помощью линейного регрессионного анализабыл рассчитан наклон линии &ldquo-ХС ЛПНП –время&rdquo-, после чего были вычислены средниепоказатели наклона (мг/дл/нед.) для каждой из дозкаждого из статинов. Положительный наклон линиирегрессии расценивали как тахифилаксию кпрепарату.
Результаты. Наибольшее снижение уровня ХС ЛПНПнаблюдалось при всех изученных дозах через 6–8 недлечения. При дальнейшей терапии тахифилаксия былавыявлена у пациентов, получавших аторвастатин в дозах 10или 20 мг (прирост ХС ЛПНП был статистически значимым посравнению с эквивалентными дозами симвастатина). Если,однако, рассматриваемые дозы являлись результатомувеличения ранее принимаемых доз аторвастатина,тахифилаксии по сравнению с эквипотентными дозамисимвастатина не наблюдалось. Остальные статины во всехоцененных дозах тахифилаксии не вызывали.
Было такжепроведено моделирование кинетики тахифилаксии. КинетикаХС ЛПНП при приеме аторвастатина имела двухфазныйхарактер: после первоначального снижения ХС ЛПНП (фазаI) наблюдалось его гиперболическое (фаза II) повышениедо достижения фазы плато (+15% по сравнению с егонаименьшим достигнутым уровнем) спустя приблизительно220 дней с момента наибольшего снижения.
Учитываяприроду ГМГ-КоА-редуктазы и гиперболический характерувеличения ХС ЛПНП, была разработана одноферментная егокинетическая модель, которая с высокой точностьюпозволяет прогнозировать уровень ХС ЛПНП при приемеаторвастатина.
Обсуждение. Различная степень снижения ХС ЛПНПпри лечении аторвастатином в зависимости от длительностиего приема наблюдалась и ранее. Например, в одном изисследований аторвастатин в дозе 80 мг к 8 нед лечениявызывал 55% снижение ХС ЛПНП- в другом исследовании приприменении того же препарата в той же дозе через 18 местерапии снижение составило 46%.
Результаты настоящего исследования такжеуказывают, что аторвастатин – препарат сдлительным периодом полувыведения – вызываеттахифилаксию, тогда как другие препараты группыстатинов, имеющие короткий период полувыведения, такимсвойством не обладают. Возможное объяснение этого фактазаключается в особенностях внутриклеточногохолестеринового гомеостаза, который поддерживается засчет двух процессов: синтеза холестерина внутри клетки ирецептор-зависимого эндоцитоза ХС ЛПНП сыворотки.Доказано, что ингибирование ключевого ферментаклеточного синтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазы– ведет к активации ЛПНП- рецепторов. В условияхприема долго удерживающегося в организме аторвастатинапроисходит длительная инактивация ГМГ-КоА-редуктазы, чтоведет к быстрому увеличению экспрессии ЛПНП-рецепторов,усилению эндоцитоза ХС ЛПНП, и , как следствие – кснижению ХС ЛПНП сыворотки. Если эндоцитоз не позволяетподдержать клеточный гомеостаз холестерина, развиваетсягиперпродукция ГМГ-КоА-редуктазы, и активностьвнутриклеточного синтеза холестерина восстанавливается,потребность в рецепторах, связывающих ХС ЛПНП,уменьшается, а содержание ХС ЛПНП сыворотки вновьувеличивается. Эта же модель может объяснить и слабуютахифилаксию (или ее отсутствие) при постепенномнаращивании (титровании) доз аторвастатина.
Препараты жес небольшим периодом полувыведения вызываюткратковременное угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, не блокируяполностью синтез холестерина в клетке. Поэтому однаждыдостигнутый уровень экспрессии ЛПНП-рецепторовпрактически не будет меняться. Данную концепциюподтверждает и кинетическая модель, использованная вданном исследовании.
Выводы данной работы основываются наретроспективном анализе данных и должны бытьподтверждены достаточно мощными проспективнымиисследованиями.

Литература: Cromwell W.C., Ziajka P.E. Developmentof tachyphylaxis among patients taking HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J Cardiol 2000- 86:1123-1127.