Системная терапия онихомикозов

Введение Грибковыепоражения ногтей (онихомикозы) относятся к наиболее распространеннымзаболеваниям. Они встречаются по крайней мере у 5-10% всего населения,а среди лиц старше 60 лет - почти у 30%. Почти каждое десятоеобращение к дерматологу вызвано именно этим заболеванием. Грибковыеинфекции ногтей остаются важной проблемой для здравоохраненияне только потому, что они снижают "качество жизни" и социальнуюадаптацию больного. Онихомикозы представляют длительно существующийочаг грибковой инфекции и обильный источник для распространенияинфекции на кожу больного. Больные онихомикозами — источник распространенияинфекции как среди членов своих семей, так и в местах общего пользования,таких как бани, общие душевые, бассейны, сауны. Кроме того, имеютсяданные о том, что грибы, вызывающие онихомикоз, могут вызыватьсенсибилизацию организма, способствовать развитию или поддержаниюаллергических и других заболеваний кожи, а также вырабатываютряд токсических субстанций.
Поэтому задачей врача является скорейшая и полнаяэлиминация возбудителя - патогенного гриба из ногтей и кожи пациентов.

Возбудители онихомикозаОнихомикозы могут быть вызваны как дермато-фитами, таки другими плесневыми и дрожжевыми грибами. Безусловными лидерамипо частоте встречаемости (свыше 80%) считаются дерматофиты, преимущественноT.rubrum. Однако пораженияногтей, вызванные грибами Candida spp., встречаются у 5-10% больныхи могут составлять до 40% случаев онихомикоза на руках. Недерматофитныеплесени, такие как Aspergillus spp., Scopulariopsisbre-vicaulis, Fusarium spp., Acremonium spp.,Scytalidium spp., и некоторые другие могут вызывать, согласно нашим исследованиями результатам общеевропейского проекта "Ахиллес", около 10-15%онихомикозов. Кроме того, плесневые "недерматофитные" грибы могутсопровождать дерматофитную инфекцию, и поражения ногтей имеютсмешанную природу. Значение плесневых грибов как возбудителейонихомикоза, совсем недавно оспаривавшееся, в настоящее времядоказано и более не вызывает сомнений.
Неоднородность этиологии онихомикозов помогаетобъяснить случаи неэффективности ряда про-тивогрибковых средств,направленных только или преимущественно против дерматофитов. Впрактике отечественных дерматологов исследование на патогенныегрибы обычно заканчивается микроскопическим исследованием, и истиннаяэтиологическая структура онихомикоза при этом не всегда уточняется.Это может объяснить причину неэффективности многих противогрибковыхсредств, нередко назначаемых не по показаниям.

Виды этиотропной терапии
В наши днисуществует много средств и методов лечения онихомикозов. Но, несмотряна их количество и разнообразие, все они прямо или косвенно направленына удаление этиологического агента, патогенного гриба, из пораженныхноттей. Этиот-ропная терапия - единственно эффективный подходк лечению грибковых инфекций ногтей. Этиот-ропное лечение онихомикозовбывает или местным (наружным), когда противогрибковый препаратнаносят на пораженный ноготь, или системным, когда препарат назначаютвнутрь, и он попадает в ноготь через кровь.
Недостатком местной терапии является то, чтопри нанесении препарата на поверхность ногтя он не всегда достигаетвозбудителя, расположенного в ногтевом ложе, основной локализациивозбудителя при наиболее распространенной дистальной форме, итем более - в матриксе. Чтобы провести препарат к зараженномуногтевому ложу при явлениях гиперкератоза прибегают к вспомогательнымсредствам - кератолитикам, удалению ногтевой пластинки, чисткамложа. Если затронут матрикс, лечение местными средствами заведомонеэффективно. Кроме того, местная терапия более трудоемка. Припоражении многих или всех ногтей использование местных препаратовзачастую обречено на неудачу.
Таблица 1. Шкала для оценки клинических проявлений онихомикоза

Таблица 2. Терапевтический подход,определяемый по клиническому индексу

Таблица 3. Факторы, влияющиена выбор системной терапии

Таблица 4. Значения ростовойчасти индекса КИОТОС (выделены) и соответствующее им время отрастанияногтевой пластинки

Таблица 5. Схемы системной противогрибковойтерапии, определяемые по индексу КИОТОС

Таблица 6. Общепринятые схемыназначения системных противогрибковых препаратов

Системная терапия- самый эффективный и надежный подход к лечению онихомикозов.Преимущество системной терапии заключается в том, что с появлениемвысокоактивных и безопасных при назначении внутрь антимикотиковстало возможным доставлять эффективные противогрибковые концентрацииво все пораженные отделы ногтя. Современные препараты для системнойтерапии онихомикозов позволяют повысить эффективность лечениядо 80-90%, что намного превосходит использовавшиеся ранее методы.Кроме того, современные методики делают лечение более быстрым,безопасным в плане побочных эффектов и приемлемым для пациента.
Новизна данной работы заключается в дифференцированномподходе к назначению системных антимикотиков в зависимости отэтиологии, клинической формы, общего состояния пациента, наличиясопутствующих заболеваний. Рациональный, избирательный подходк лечению онихомикозов позволяет значительно повысить его эффективность.

Клинические особенности и терапевтическиеподходы Для определениятактики лечения большую роль играет клиническая характеристикаонихомикоза. В настоящее время во всем мире распространена клиническаяклассификация онихомикозов, предложенная Zaias. В этой классификациивыделяются три основные клинические формы онихомикоза: дистальныйи латеральный подногтевой онихоми-коз (1)- поверхностный белыйонихомикоз (2)- проксимальный подногтевой онихомикоз (3). Имеютсямодификации, включающие эндониксонихо-микоз, тотальную дистрофическуюи другие клинические формы, принципиально не влияющие на выбортерапии.

Кроме того, как показано данными мировой литературыи нашими исследованиями, при выборе и определении длительностилечения необходимо учитывать выраженность подногтевого гиперкератозапри дистальной форме онихомикоза, а также степень вовлеченностиногтя, т.е. длине пораженной дистальной части ногтя от свободногокрая (1/3, 2/3 ногтевой пластинки и тотальное поражение). Выраженныйгиперкератоз препятствует как проведению местных средств к ногтевомуложу, так и поступлению системных средств через ложе в ногтевуюпластинку. Длина поражения указывает на его давность и возможностьвовлечения матрикса. Эти параметры - клиническая форма, длинапораженной части и степень гиперкератоза, были использованы приразработке индекса для клинической оценки онихомикозов КИОТОС.

Индекс для клинической оценкионихомикоза Индекс представляетсобой универсальную систему принятия терапевтических решений прионихо-микозе. Каждой клинической форме онихомикоза, длине пораженнойчасти ногтя и степени подногтевого гиперкератоза соответствуетбалл единой трехбалльной шкалы градации (табл.1).
Глубина поражения и степень гиперкератоза оцениваютсятолько при дистальной подногтевой форме онихомикоза. Расчет клиническогоиндекса при дистальной форме ведется по формуле КИ= d/3 x (f+h)где КИ - клиническая часть индекса- d - число, соответствующееделению шкалы по параметру глубины поражения, а выражение d/З- пораженной трети ногтевой пластинки, считая от ее свободногокрая- f- число, соответствующееделению шкалы по параметру клинической формы- h- число, соответствующее делению шкалы по параметру степени гиперкератоза.
При дистальной форме значения индекса находятсяв диапазоне 1-5. Для удобства вычислений дробные значения округляютсядо целых.
При проксимальной подногтевой форме, начинающейся с поражениязоны матрикса и не сопровождающейся гиперкератозом, индекс принимаетфиксированное значение, равное 3.
При поверхностной форме онихомикоза, когда поражаютсятолько верхние слои ногтевой пластинки, нет угрозы вовлеченияматрикса и подногте-вого гиперкератоза, индекс принимает фиксированноезначение, равное 1 (единице).
Терапевтический подход вырабатывается соответственнозначениям индекса (табл. 2).
Наиболее удобно для терапии определять значениеиндекса не с помощью расчетной формулы или таблицы, а по специальноразработанной нами линейке. Вращая круги линейки, врач сопоставляетимеющиеся клиническую форму поражения, длину вовлечения и степеньгиперкератоза с локализацией поражения и возрастом больногои в прорези линейки получает значение КИОТОС. Схема и продолжительностьлечения подбирается в зависимости от полученного значения.

Показания к назначению системнойтерапииТаким образом, системная терапия онихомикозов возможнапри значениях клинического индекса от 2 и необходима (показана)при значениях от 3 и выше. При использовании единого индекса КИОТОСсистемная монотерапия показана при значениях в диапазоне 3-16.Однако на выбор системной терапии могут оказывать влияние и другиефакторы (табл. 3).
Например, согласно нашим наблюдениям и даннымзарубежной литературы сахарный диабет II типа и синдром диабетическойстопы являются показаниями к назначению системных антимикотиков.Кроме того, наш опыт свидетельствует о том, что при Т-клеточныхиммунодефицитах, сопровождающихся рецидивирующим лабиальным герпесом,кандидозом полости рта, рецидивирующими гнойными блефаритами,отитами и синуситами, распространенный дерматофитный или кандидныйонихомикоз - нередкое явление, как правило, поддающееся толькосистемной или комбинированной терапии.

Системные противогрибковые препаратыСистемных антимикотиковвсего восемь. Из них при лечении онихомикозов широко применяютсяпять: гризеофульвин, тербинафин, кетоконазол, ит-раконазол и флуконазол.Все эти препараты предназначены для приема внутрь. В связи с ограниченнымобъемом публикации, подробно остановимся лишь на тербинафине.
Тербинафин - синтетический препарат изкласса аллиламинов - используется в терапии онихомикозов с начала90-х годов.

Механизм действия Тербинафинподавляет синтез эргостерола, составляющего мембрану грибов, засчет действия на фермент сквален-эпоксидазу, контролирующий образованиеодного из ранних предшественников эргостерола. В результате содержаниеэргостерола снижается, но повышается содержание сквалена. Фунгистатическийэффект тербинафина связан именно с угнетением синтеза мембраныиз-за нехватки эргостерола. Кроме того, тербинафин проявляет выраженныйфунгицидный эффект (по крайней мере in vitro), точный механизмкоторого не выяснен. Гибель грибов может наступать в результатеполного угнетения синтеза эргостерола, но вероятнее всего, этопроисходит за счет накопления больших количеств сквалена, разрушающихмембрану грибов. Возможно также, что расстройство синтеза эргостеролаприводит к нарушению синтеза хитина, основы клеточной стенки плесневыхгрибов. Фунгицидный эффект возникает при меньшей концентрациитербинафина, чем требуется для полного угнетения синтеза эргостерола.

ФармакокинетикаТербинафин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте,в течение 2 ч абсорбируется более 70% препарата. Прием одной 250мг дозы препарата приводит к созданию плазменной концентрации,достигающей 0,9 мкг/мл. Равновесные концентрации достигаются втечение 10-14 дней от начала лечения.
Более 90% препарата связывается белками плазмы.Тербинафин распределяется в разных тканях организма, объем распределенияу здоровых составляет 200 л.
Выраженная липофильность тербинафина объясняетего накопление в жировой ткани и медленное высвобождение из нее,обусловливающее медленное выведение. Элиминация препарата трехфазная,после отмены препарата низкие концентрации сохраняются в плазмедо 6, а при 12-недельном курсе лечения — и до 12 нед.
Тербинафин подвергается активной биотрансформациив печени, описано 15 его неактивных метаболитов. До 80% метаболитоввыводится с мочой. Общий клиренс снижается при заболеваниях печении почек. В связи с этим при клиренсе креатини-на менее 50 мл/минрекомендуется коррекция дозы.
Тербинафин появляется в дистальных частях ногтевойпластинки в течение 3-18 нед (в среднем 7, 8) с начала лечения.Более поздние данные говорят о том, что у свободного края ногтяпрепарат можно обнаружить уже через 1-2 нед (табл. 1). Согласноодним данным концентрация тербинафина в ногте не повышается входе лечения. Равновесные концентрации тербинафина в ногте составляют250-550 нг/г. Согласно другим данным концентрации препарата возрастают,на 18-й неделе с начала 12-недельного курса, достигая 1010 нг/г,6-недель-ного - 520 нг/г. Исследования продолжительности пребываниятербинафина в ногте также дают вари-абельные результаты. Ранниеработы Finlay и соавт. показали, что максимальные концентрациитербинафина в ногте определяются на 12-й неделе с начала лечения,а после его отмены препарат обнаруживается в дистальных отделахногтя не дольше 4-8 нед. Последние данные, тем не менее, указываютна постепенное повышение. Концентрации тербинафина (190-280 нг/г).превышающие МПК для дер-матофитов,сохраняются в ногте до 6 мес после отмены. Способность тербинафинанакапливаться и сохраняться в ногте позволила разработать схемуукороченной терапии, наиболее распространенную в настоящее время.

Способ назначения При лечениионихомикозов, вызванных дермато-фитами, тербинафин применяют вдозе 250 мг в сутки. В последние годы тербинафин назначается короткимикурсами: при инфекциях ногтей на руках на срок 6 нед (1,5 мес),при инфекциях ногтей на ногах на срок 12 нед (3 мес).
Детские дозы составляют: при массе тела до 20кг 62,25 мг (половина 125 мг таблетки), до 40 кг 125 мг, более40 кг полная доза. Опыт лечения детей терби-нафином ограничен.

Лекарственные взаимодействияПри назначении тербинафина следует учитывать его возможноевзаимодействие с препаратами, ме-таболизируемыми печенью. Рифампицинснижает, а циметидин и терфенадин повышают концентрации тербинафина.

Побочные эффектыНаиболее распространенные побочные эффекты при лечениитербинафином включают тошноту, ощущение переполнения или больв животе, иногда снижение аппетита. Описаны потеря или изменениявкуса во время лечения. Помимо диспепсических явлений при лечениитербинафином может развиться крапивница. Токсические эффекты -ге-патотоксичность, агранулоцитоз, повреждения органа зрения инекоторые другие - встречаются очень редко. Не следует назначатьтербинафин лицам с заболеваниями печени. При почечной недостаточностиследует снизить дозу тербинафина на половину, если клиренс креатининапревышает 50 мл/мин.
Тербинафин не назначают беременным и кормящимматерям.

Фармакокинетические условия эффективностисистемной терапии Эффективность этиотропной терапии каждого случая онихомикозазависит от того, насколько высока будет концентрация противогрибковогосредства в пораженных участках ногтя. Большая часть случаев онихомикозаотносится к его подногтевой форме (дистально-латеральной или проксималь-ной),при которой возбудитель располагается не только в ногтевой пластинке,но и в ложе ногтя, пространстве между ним и пластинкой, иногдав матриксе. Ногтевая пластинка, состоящая из уплощенных слоевороговевших кератиноцитов, а нередко - и более или менее толстыйслой гиперкератоза под ней служат препятствием для проникновенияместных антимикотиков в ногтевое ложе. Поэтому для значительнойчасти случаев онихомикоза единственно приемлемым подходом к этиотропноймонотерапии является назначение системных противогрибковых средств.
Говоря о системной терапии онихомикозов, нельзязабывать о том, что все системные антимикотики в отличие от местныхв клинических условиях дают только фунгистатический эффект. Единовременнойи радикальной элиминации возбудителя в ногте не происходит. Есликакой-либо системный ан-тимикотик действительно оказывал бы фунгицид-ноедействие, т.е. уничтожал бы гриба в ногте полностью, то продолжительностьтерапии онихомикозов стоп и кистей была бы одинаковой. Однакона практике этого не случается и схемы лечения онихомикозов стопвсегда продолжительнее схем для онихомикозов кистей. Более того,разница в продолжительности этих схем в целом соответствует разницев скорости полного отрастания ногтевых пластинок на ногах и руках(2 : 1). Чем это обусловлено? Фунгистатический принцип системнойтерапии онихомикозов заключается в том, что противо-грибковыйпрепарат назначается на то время, которое необходимо для отрастанияздоровой ногтевой пластинки. В то время, когда антимикотик находитсяв ногте, рост гриба подавляется и ноготь, по мере роста, вытесняетгрибковые клетки к своему свободному краю. Иными словами, равновесиеили преимущество гриба в скорости роста в ногте, существовавшеедо лечения, сменяется преимуществом в скорости роста самого ногтяна время лечения. Когда в ногте не остается жизнеспособных клетокгриба, лечение можно прекратить. Таким образом, грибковыеинфекции ногтей пальцев ног, отрастающихв 2-3 раза медленнее, чем ногти пальцев рук, требуют схем системнойтерапии с продолжительностью, пропорциональной разнице во времениотрастания ногтя.
Какие фармакокинетические параметры определяютэффективность фунгистатической по характеру системной терапиионихомикоза? Опираясь на изложенное выше, можно выделить два основныхпараметра: 1) способность накапливаться в пораженных частях ногтяв достаточной для подавления роста гриба концентрации- 2) способностьподдерживать эту концентрацию или ее эффект на время, необходимоедля отрастания здорового ногтя.
Эти параметры зависят в основном от двух фар-макокинетическиххарактеристик препарата: его распределения в ткани ногтя и егоаффинитету (сродству) к его роговым структурам. Эти характеристикиупрощенно являются производными гид-рофильности/липофильностии кератинофильно-сти любого препарата соответственно.

Ноготь как мишень для системныхантимикотиков При онихомикозеконечной целью маршрута системных антимикотиков в крови являетсяногтевая пластинка, при дерматомикозе - эпидермис. В роговой слойсистемные антимикотики проникают тремя путями - при пассивнойдиффузии из крови и внедрении в кератиноциты базального слоя,или выведении с секретом потовых и сальных желез. Липофильныесредства (из современных — тербинафин, итраконазол) поступаютв кожу преимущественно с секретом сальных желез и практическине обнаруживаются в секрете потовых желез. Липофильные средстванакапливаются в коже и медленно выводятся из нее. Гидрофильныесредства имеют противоположные характеристики. Через базаль-ныйслой проникают все препараты, и гидрофильные, и липофильные.
Особенности фармакокинетики в ногте во многомобусловливаются тем, что ногтевая пластинка в 10 раз толще роговогослоя кожи и содержит менше липидов. Выделяют 2 пути проникновениясистемных средств в ногтевую пластинку. Первый -"быстрый" - проходитчерез ногтевое ложе, лежащее между пластинкой и сетью кровеносныхсосудов под ложем. Гиперкератотические массы и полости, лежащиемежду пластинкой и ложем при под-ногтевом типе онихомикоза, являютсяосновным препятствием антимикотиков на "быстром" пути.
Второй путь, "медленный", проходит через мат-риксногтя. Системные препараты внедряются в ке-ратиноциты матриксатак же, как и в клетки базаль-ного слоя кожи, и попадают в ногтевуюпластинку по мере ее образования из матрикса. Гипотетическое средство,которое попадало бы в пластинку только по "медленному" пути, оказалосьбы у свободного края ногтя только тогда, когда пластинкаполностью отрастет (на ногтях стоп это время составляет до 18мес). На практике этого не происходит, поскольку все препаратымогут проникать в ногтевую пластинку по обоим путям. Кинетикали-пофильных средств в ногте во многом определяется "медленным"путем.
Преимущество "медленного" пути заключается втом, что антимикотики поступают в ногтевую пластинку равномерно,по всему ее сечению, и остаются в ней на все время ее продвиженияк дистальному концу. Иными словами, отрастает новая ногтевая пластинка,изначально пропитанная антимикоти-ком. Такие факторы, как подногтевойгиперкератоз и расслоение ногтевой пластинки, будут оказыватьменьшее сопротивление, поскольку препарат, идущий по "медленному"пути, внедряется сразу во все слои пластинки и ложа.
Кератинофильные препараты, прочно и надолгосвязывающиеся с роговыми структурами, используют преимущества"медленного" пути в полной мере. Они накапливаются в матриксе,где создаются их очень высокие концентрации, возрастающие в ходепродолжительной терапии. После отмены препарата эти концентрациисохраняются в зависимости от степени его кератинофильности. Этимобусловливается долгое сохранение терапевтических концентрацийсовременных антимикотиков в ногтевой пластинке.

Выбор препаратаНемаловажным критерием, определяющим выбор системного препарата,является спектр его действия. В спектр действия должны попадатьгрибы, выделенные из пораженных ногтей. Поэтому этиология онихомикоза,по данным культурального исследования, должна быть известна врачу.Если этиология неизвестна или выделено несколько грибов, назначаютпрепарат широкого спектра, включающий и дерматофиты, и грибы родаCandida, и плесневые недерматофитные грибы.
При известной этиологии выбор препарата определяетсявидом выделенного в культуре гриба. При онихомикозе, вызванномтолько дерматофитами (которые встречаются в подавляющем большинствеслучаев), назначают препараты тербинафин и гризеофульвин. Прионихомикозе, вызванном грибами Candida и при кандидной паронихииназначают флуконазол, итраконазол или кетоконазол.
При онихомикозе, вызванном плесневыми грибаминедерматофитами, назначают итраконазол.
Вторым важным критерием считается клиническаяформа онихомикоза, тяжесть и локализация поражения, определяемыев индексе КИТОС. При лечении грибковых инфекций, поражающих ногтина ногах, с выраженным гиперкератозом, вовлечением матрикса, требуетсяпродолжительное лечение. В этих случаях назначение гризеофульвинаили кето-коназола часто оказывается неэффективным и небезопаснымв плане возникновения побочных и токсических эффектов. Поэтомупри онихомико-зах пальцев ног препаратами выбора являются итраконазоли тербинафин. По нашим данным, итраконазол и тербинафин в монотерапииотличаются высокой эффективностью при значениях клинического индексав диапазоне 3-4, а единого индекса КИОТОС- 12-16.
Если все же приходится назначать гризеофульвини кетоконазол, то системное лечение ими лучше сочетать с местнойтерапией противогрибковыми средствами, удалением пораженной ногтевойпластинки. Это повысит эффективность лечения и поможет сократитьего продолжительность.
Третьим существенным критерием является безопасностьлечения, риск возникновения побочных и токсических эффектов. Вопросыбезопасности будут рассмотрены ниже.

Продолжительность леченияПродолжительность лечения онихомикозов зависит от скоростироста ногтя. Скорость роста определяется локализацией (ногти наногах растут медленнее), возрастом больного и сопутствующими заболеваниями- у пожилых и ослабленных пациентов, лиц с хроническими системнымизаболеваниями или предшествовавшей патологией ногтей рост идетмедленнее.
В среднем здоровые ногти на руках отрастаютзаново за 4-12 мес, на ногах за 12-18 мес, что учитывается в ростовойсоставляющей индекса КИОТОС (табл. 4). Эти сроки определяют продолжительностьлечения гризеофульвином и кетоконазолом. При ежедневном назначенииэтих препаратов по стандартной схеме продолжительность леченияв месяцах точно соответствует значениям единого индекса КИОТОС.Его значения не должны -превышать 12.
Тербинафин и итраконазол способны накапливатьсяв ногте и задерживаться в нем на долгое время после отмены лечения.Это позволяет сокращать срок лечения, применяя короткие курсы,схемы ин-термиттирующей и пульс-терапии. Однако рекомендованнаядля таких схем продолжительность лечения является лишь ориентировочнойи в ряде случаев, при поражении ногтей на ногах, с выраженнымгиперкератозом или дистрофическими явлениями, лечение приходитсяпродлевать.

Схема и продолжительность леченияподбираются в зависимости от полученного значения индекса КИ-ТОС(табл. 5).

Схемы назначения препаратовСуществующие схемы назначения системных препаратов прионихомикозе включают четыре разновидности (см. рисунок).
1. Стандартная (продолжительная, или последовательная)схема, предусматривающая каждодневный прием обычной дозы препаратав течение всего периода лечения. Продолжительность лечения соответствуетвремени отрастания ногтевой пластинки. По стандартной схеме можетназначаться любой из системных препаратов.
2. Укороченная схема, в которой срок лечения короче времениотрастания ногтя. Лечение проводится обычными или увеличеннымидозами. По этой схеме могут применяться итраконазол и тербина-фин,способные долгое время задерживаться в ногтях после прекращениялечения.
3. Интермиттирующая, или прерывистая, схемапредусматривает назначение обычной или увеличенной дозы препаратанесколькими короткими курсами. Интервалы между этими курсами равныпродолжительности самих курсов, например недельный курс с недельныминтервалом. По такой схеме могут применяться итраконазол и тербина-фин,накапливающиеся и надолго задерживающиеся в ногтях, а в принципе- все липофильные препараты. Прерывистая схема пока не получилаширокого признания.
4. Схема пульс-терапии. По этой схеме увеличеннуюдозу препарата назначают короткими курсами с интервалами, превышающимидлительность самих курсов.
Наиболее распространенные, использующиеся вовсем мире схемы назначения препаратов приведены в табл. 6.
Преимуществом схем короткой, прерывистой и пульс-терапииявляется их безопасность в отношении побочных и токсических эффектов,и удобство для пациента, при сохранении высокой эффективности.Однако стандартная схема лечения любым из препаратов дает статистическилучшие показатели излеченности.