Фармакодинамика лекарственных средств

Фармакодинамика и фармакокинетика помогают объяснить характер зависимости между дозой и фармакологическим ответом, т.е. эффект препарата. Фармакологический ответ зависит от степени связывания препарата с его молекулой-мишенью. Концентрация препарата в области рецептора также влияет на эффект.

Фармакодинамика лекарственного препарата может изменяться под влиянием патологических состояний, в результате старения, взаимодействия с другими препаратами. Состояния, способные повлиять на фармакодина-мический ответ, включают генетические мутации, тиреотоксикоз, недостаточность питания, миастению, болезнь Паркинсона, некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета. Эти патологические состояния могут изменять степень связывания ЛС с рецепторами, влиять на концентрацию связывающих белков либо снижать чувствительность рецепторов. Влияние возрастных изменений на фармакологический ответ обусловлено изменениями как сродства рецепторов к ЛС, так и пост-рецепторных эффектов. Фармакодинамические межлекарственные взаимодействия реализуются путем конкуренции за связывание с рецептором, либо за счет изменения пострецепторного ответа.

Видео: Михаил Подгаец, ВВС ЛАБ. Популярно о разработке лекарств и Человеке 2.0. Лекция 26.11.15

Взаимодействия лекарственного вещества с рецептором

Рецепторы - это макромолекулы, участвующие в передаче химических сигналов как между клетками,так и внутри одной клетки" (Прим. ред. -более точное определение рецепторов - макромолекулы, при связывании с которыми соответствующего лиганда наблюдается биологический ответ). Рецепторы могут быть локализованы как на плазматической мембране клетки,так и внутри цитоплазмы. Активированные рецепторы прямо или косвенно регулируют клеточные биохимические процессы (например, проводимость ионных каналов, фосфо-рилирование белков, транскрипцию ДНК, ферментативную активность). Молекулы (к примеру, лекарственные препараты, гормоны, нейротрансмиттеры), которые связываются с рецептором, называются лигандами. Связывание с лигандом может приводить к активации либо инактивации рецептора-активация может стимулировать либо ингибировать ту или иную клеточную функцию. Каждый лиганд способен взаимодействовать с различными подтипами рецепторов. Практически отсутствуют препараты, абсолютно специфичные в отношении одного типа либо подтипа рецепторов. Большинство /1С имеет относительную селективность. Селективность является показателем того, насколько сильно лекарственное вещество связывается с определенным типом рецепторов по сравнению с другими рецепторами. Селективность во многом обусловлена характером физико-химического взаимодействия препарата с клеточными рецепторами.

Способность лекарственного препарата воздействовать на конкретный тип рецептора зависит от его аффинности (вероятности того, что /1С займет рецептор в определенный момент времени) и внутренней активности (степени активации рецептора после связывания с лигандом и развития клеточной реакции). Аффинность и внутренняя активность лекарственного вещества в свою очередь определяются его химической структурой.

Физиологические функции (такие как сокращение, секреция), как правило, регулируются множественными рецептор-опосредованными механизмами и включают несколько этапов (связывание с рецептором, активация внутриклеточных вторичных мессенджеров и т.д.) между первоначальным взаимодействием лекарственного вещества с рецептором и конечным ответом ткани или органа. По этой причине желаемый фармакологический эффект может быть достигнут применением ЛС с разной химической структурой.

На способность препарата связываться с рецептором оказывают влияние внешние факторы, а также внутриклеточные регуляторные механизмы. Исходная плотность рецепторов и эффективность механизмов ответа на стимул варьируют от ткани к ткани. Лекарственные средства, старение, мутации и заболевания могут повышать или снижать число и аффинность рецепторов. Например, клонидин снижает активность (^-адренорецепторов- по этой причине быстрая отмена клонидина может спровоцировать гипертонический криз. Длительная терапия -локаторами повышает плотность, в связи с чем резкое прекращение приема данного класса препаратов может вызвать развитие тяжелой гипертензии и/или тахикардии. Стимуляция и ингибирование рецепторов влияют на механизмы приспособления организма к лекарственному средству (например, в виде гипо-сенсибилизации, тахифилаксии, толерантности, приобретенной резистентности и гиперчувствительности после отмены).

Лиганды связываются с определенными участками на макромолекуле рецептора, называемыми сайтами узнавания. Места связывания лекарственного вещества и эндогенного агониста (гормона или нейротрансмиттера) могут быть идентичными либо различаться. Агонисты, связывающиеся со смежным или другим сайтом, иногда называются аллостерическими агонистами. Также происходит неспецифическое связывание препаратов, т.е. с молекулярными участками, не являющимися рецепторами (например, белками плазмы крови). Связывание лекарственного вещества с подобными неспецифическими сайтами препятствует его связыванию с рецептором, тем самым делая препарат неактивным. Несвязанные препараты способны взаимодействовать с рецепторами и, следовательно, вызывать эффект.

Агонисты и антагонисты. Препараты- -гонисты активируют рецепторы для реализации желаемого фармакологического эффекта. Традиционные агонисты повышают долю активированных рецепторов. Обратные агонисты стабилизируют рецепторы в их неактивной конформации и действуют аналогично конкурентным агонистам. Многие гормоны и нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин, гистамин, норадреналин) лекарственные средства (например, морфин, фенилэфрин, изопреналин) действуют кагонисты рецепторов.

Препараты-антагонисты усиливают клеточную функцию в том случае, если они блокируют действие вещества, обычно подавляющего данную функцию. Справедлива и обратная за-комерность - препараты-антагонисты снижают клеточную функцию, если блокируют действие вещества, усиливающего ее.

Антагонисты рецепторов могут быть классифицированы на обратимые и необратимые. Обратимые антагонисты легко диссоциируют от соответствующих рецепторов, необратимые -образуют стабильную, постоянную или почти постоянную химическую связь со своим рецептором (например, при алкилировании). Псевдообратимые антагонисты медленно разрывают связь со своим рецептором.

При конкурентном антагонизме связывание антагониста с рецептором препятствует связыванию с ним агониста. При неконкурентном антагонизме агонист и антагонист могут связываться одновременно, но связывание антагониста снижает эффект агониста либо препятствует его развитию. При обратимом конкурентном антагонизме агонист и антагонист образуют кратковременные связи с рецептором, в результате чего достигается равновесное состояние этой трехкомпонентной системы. Такой антагонизм можно преодолеть путем увеличения концентрации агониста. Например, налоксон (антагонист опиоидных рецепторов, структурно схожий с морфином) при введении незадолго до или сразу после введения морфина блокирует действие последнего. Тем не менее конкурентный антагонизм налоксона может быть преодолен с помощью введения морфина в большей дозе.

Структурные аналоги молекул агониста часто обладают одновременно свойствами агониста и антагониста. Такие лекарственные вещества называются частичными агонистами или агонистами-антагонистами. Например, пентазоцин активирует опиоидные рецепторы, но блокирует их активацию другими опиоидами. Таким образом, пентазоцин обеспечивает опиоидное действие, но ослабляет эффект другого опиоида, если последний вводится в период сохранения связи пентазоцина с рецептором. Лекарственное средство, действующее как частичный агонист в одной ткани, может действовать как полный агонист в другой.

ХИМИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Некоторые лекарственные препараты оказывают свое действие, не влияя на функцию клеток и не связываясь с рецепторами. Например, большинство антацидов снижают кислотность желудка путем простых химических реакций: антациды - это основания, химически взаимодействующие с кислотами с образованием нейтральных солей.Главное действие колестирамина - секвестранта желчных кислот - заключается в связывании желчных кислот в ЖКТ.

ЗАВИСИМОСТЬ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА ОТ ДОЗЫ

Вне зависимости оттого, по какому механизму реализуется эффект лекарственного препарата (связыванием с рецепторами или химическим взаимодействием), его выраженность определяется концентрацией лекарственного средства в месте действия. Однако фармакологический ответ на концентрацию может быть сложным и зачастую нелинейным. Взаимосвязь между дозой лекарственного средства, независимо от способа введения, и концентрацией лекарственного препарата на клеточном уровне является еще более сложной.

Зависимость «доза-эффект» может быть представлена в виде графика, где на оси абсцисс которой откладывается доза или ее функция (например, десятичный логарифм), на оси ординат - величина наблюдаемого эффекта (ответа). Поскольку наблюдаемый эффект лекарственного средства является функцией двух переменных - дозы и времени - такой график отражает зависимость фармакологического ответа от дозы без учета времени. При регистрации измеряемой величины эффекта часто указывают максимальное значение либо в определенный момент времени, либо после достижения равновесного состояния (например, во время непрерывной внутривенной инфузии). При этом эффект препарата может оцениваться на уровне молекулы, клетки, ткани, органа, системы органов или всего организма.

Гипотетическая кривая зависимости «до-за-эффект» описывается рядом параметров, которые варьируют в зависимости от конкретного препарата: активностью (расположение кривой относительно оси отсчета дозы), максимальной величиной (наибольшая достигаемая интенсивность ответа), наклоном (изменением выраженности эффекта на единицу дозы). Биологическая вариация (различия величины ответа среди испытуемых в одной популяции, получавших препарат в идентичной дозе) также имеет место. Графическое построение кривых зависимости «доза-эффект» для препаратов, изучаемых в одинаковых условиях, помогает сравнивать их фармакологические профили. Эта информация позволяет определить дозу, необходимую для достижения желаемого эффекта. Зависимость «доза-ответ», опираясь на принципы фармакокинетики и фармакодинамики, позволяет определить необходимую дозу, кратность введения, а также терапевтический индекс лекарственного средства в определенной популяции. Последний параметр (соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций) позволяет оценить эффективность и безопасность лекарственного препарата. Увеличение дозы препарата с малым терапевтическим индексом повышает риск токсичности, либо неэффективности терапии. Однако эти свойства отличаются в зависимости от популяции и индивидуальных особенностей пациента (возраста, наличия беременности).

Видео: Видео лаборатории фармакокинетики.mpg