Заболевания гипофиза у женщин: симптомы, причины, лечение, признаки

Заболевания гипофиза

• Изолированный дефицит гонадотропных гормонов
• Синдром Шихана
• Кровоизлияние в гипофиз
• Травма
• Краниофарингиома
• Синдром пустого турецкого седла
• Опухоли гипофиза
• Гормонально-неактивные
• Недифференцированные аденомы
• Подтип III
• Гормонально-активные

• Пролактинома
• Соматотропинома
• Кортикотропинома
• Тиротропинома
• Гонадотропинома
• Смешанные
• Саркоидоз

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов

Врожденный вторичный гипогонадизм и синдром Кальмана относятся к группе редких заболеваний, обусловленных отсутствием или задержкой полового развития в связи с недостаточной секрецией ЛГ и ФСГ. Лежащие в основе нейроэндокринные аномалии разделяют на две группы: молекулярные дефекты гонадотропного каскада, приводящие к изолированному вторичному гипогонадизму, и гипоталамические аномалии, связанные с нейронами, секретирующими гонадолиберин, или с гипоплазией обонятельного тракта при синдроме Кальмана. В ряде случаев имеется аносмия. Дефект связан с нарушением образования в обонятельных плакодах формирующегося носа нейронов, секретируюших гонадолиберин, или с нарушением их миграции из обонятельных луковиц в ядро воронки в процессе эмбриогенеза. Уровень гонадотропных гормонов может быть нормальным или сниженным, уровень остальных гормонов гипофиза остается нормальным. Однако половые железы больных не способны синтезировать половые гормоны. Оба нарушения имеют генетическую природу. У пациентов с вторичным гипогонадизмом обнаруживаются мутации генов GNRH1, GPR54/KISS1R. ТЛСЗ и TACR3 или резистентность клеток гипофиза к гонадолиберину. Заболевания часто, но не всегда представляют собой моногенные синдромы и могут наследоваться по аутосомно-доминантному типу. Для диагностики в/в струйно вводят гонадолиберин и измеряют стимулированный уровень гонадотропных гормонов. В общем случае лечение заключается в назначении эстрогенов и прогестагенов в циклическом режиме для обеспечения полового созревания. При планировании беременности назначают гонадолиберин в импульсном режиме через дозатор или препараты гонадотропных гормонов, что приводит к созреванию фолликулов и овуляции.

Послеродовой некроз гипофиза (синдром Шихана)

Синдром Шихана относится к области неотложной эндокринологии. При аутопсии женщин, умерших в промежутке между 12 ч и 34 сут после родов, некроз аденогипофиза обнаруживался примерно в 25% случаев. Практически во всех случаях развитию некроза гипофиза предшествовало массивное кровотечение во время родов, сопровождавшееся падением АД и шоком. Чаще этот синдром, по всей видимости, встречается при сахарном диабете. Патогенез синдрома остается неизвестным. Клинически отмечается частичный дефицит или полное отсутствие одного или более гормонов гипофиза вплоть до апитуитаризма. Могут появляться симптомы надпочечниковой недостаточности (артериальная гипотония, тошнота, рвота, сонливость) или гипотиреоза. Остаточную функцию гипофиза можно оценить с помощью провокационных проб с тиролиберином, гонадолиберином, соматолиберином, кортиколиберином.

Кровоизлияние в гипофиз

Больные  жалуются на появившуюся сильную головную боль в ретроорбитальной области, расстройства зрения, отмечаются изменения зрачков, нарушение сознания. Указанные симптомы могут симулировать другие неврологические заболевания, такие как окклюзия базилярной артерии, гипертонический криз или тромбоз пещеристого синуса. При МРТ или КТ определяется кровоизлияние в области гипофиза. У многих больных диагностируется пролактинома, и назначение стимуляторов дофаминовых рецепторов, таких как бромокриптин, перголид или каберголин, может приостановить процесс, :но может потребоваться и хирургическая декомпрессия.

Посттравматический гипопитуитаризм

Тяжелая черепно-мозговая травма, например при автомобильных авариях, может приводить к повреждению воротной системы гипофиза. У этих больных могут выявляться гиперпролактинемия и несахарный диабет. Наиболее частые начальные симптомы включают гипогонадизм, аменорею, снижение аппетита, потерю массы тела и галакторею.

Внегипофизарные опухоли

Различные опухоли могут поражать гипофиз или расти в области, смежной с турецким седлом. Краниофарингиома относится к медленно растущим опухолям, ее частота составляет 1,2—4,6% с двумя возрастными пиками: в детском возрасте и в возрасте 45—60 лет. Опухоль растет из многослойного плоского ороговевающего эпителия остатков кармана Ратке, ее диаметр может достигать 8—10 см- рост опухоли может приводить к сдавливанию зрительного перекреста, гипоталамуса и третьего желудочка. Во многих случаях краниофарингиома локализуется супраселлярно, в 50% случаев кальцифицируется, что облегчает диагностику. Краниофарингиома гормонально неактивна. Больные предъявляют жалобы на рвоту, головную боль, ухудшение зрения, симптомы несахарного диабета. Для диагностики используют КТ или МРТ. Основа лечения — хирургическое удаление опухоли, хотя, по литературным данным, полностью опухоль удаляют редко из-за технических сложностей. В случаях неполного удаления после операции, как правило, проводят лучевую терапию.

Синдром пустого турецкого седла

Синдром пустого турецкого седла обычно сопровождается гиперпролактинемией, нарушением овуляции и галактореей. При рентгенографии выявляется увеличение гипофизарной ямки, что подтверждает две возможные причины этого синдрома:

1. выпячивание паутинной оболочки через диафрагму седла и
2. инфаркт опухоли гипофиза.

Специфических методов лечения этого синдрома нет- применяют стимуляторы дофаминовых рецепторов для уменьшения гиперпролактинемии и гормональную терапию комбинированными эстрогенпрогестагенными препаратами.

Опухоли гипофиза

Предполагается, что аденомы гипофиза имеются у 10—23% населения. При аутопсии неактивные опухоли гипофиза обнаруживают в 12% случаев. Опухоли гипофиза составляют 10% всех внутричерепных новообразований. Однако предполагается, что при массовом рентгенологическом обследовании патология, обозначаемая в медицинской литературе как «случайно выявленная аденома гипофиза», будет диагностирована в 27% случаев.

Гормонально-неактивные опухоли

Внимания заслуживают некоторые гормональнонеактивные опухоли гипофиза. Наиболее часто это недифференцированные аденомы гипофиза. Характерен медленный рост опухоли, возможно развитие гиперпролактинемии, что значительно затрудняет диагностику и ведет к неправильному выбору лечения. Другой вид гормонально-неактивных опухолей, III подтип аденом, характеризуется быстрым агрессивным ростом. В литературе этот вид опухоли обозначается как «инвазивная аденома», он очень напоминает менингиому, прорастает твердую мозговую оболочку и способен метастазировать.

Гормонально-активные опухоли гипофиза

Пролактинома

Самый частый тип гормонально-активных опухолей гипофиза у человека — пролактинома. Распространенность этой опухоли в популяции колеблется от 6—10 до 50 на 100 000. По данным анализа историй болезни 1607 пациентов, получавших медикаментозную терапию по поводу гиперпролактинемии, частота пролактиномы у мужчин составила 10 на 100 000, у женщин — 30 на 100 000. Пролактинома развивается вследствие избыточного размножения лактотропных клеток, которые располагаются в основном в латеральных отделах гипофиза. Пролактинома может расти кнаружи, прорастая костные структуры и пещеристый синус, или вверх, повреждая зрительный перекрест. Опухоли размерами менее 10 мм определяются как микроаденомы, размерами более 10 мм — макроаденомы. Характер прогрессирования этих двух видов опухолей значительно различается: для микроаденом характерно гораздо более доброкачественное течение, чем для макроаденом.

Нарушение овуляции у больных с опухолями гипофиза развивается в среднем за 5 лет до появления галактореи. В детском и юношеском возрасте заболевание приводит к нарушению полового созревания- большие опухоли гипофиза нередко находят у больных, у которых не было менструаций или были один-два менструальных цикла до развития аменореи. Помимо гипогонадизма, у больных с пролактиномами развиваются нарушения метаболизма, снижается плотность кости, хотя риск переломов не повышен. При подозрении на пролактиному определяют сывороточный уровень пролактина. Уровень, превышающий 250 мкг/л, обычно указывает на наличие опухоли, а уровень более 500 мкг/л служит признаком макроаденомы. Однако абсолютный уровень пролактина не может служить надежным маркером размеров опухоли. Рентгенологи обычно предпочитают МРТ. Исследование полей зрения с помощью периметра Гольдмана при подтвержденной макроаденоме нецелесообразно. У таких больных примерно в 68% случаев имеется верхнеквадрантная битемпоральная гемианопсия. Опухоли, не выходящие за пределы турецкого седла, не сдавливают зрительный перекрест, поэтому исследовать поля зрения у этих больных бессмысленно.

Видео: Неочевидные причины нарушения гормонального фона

Лечение пролактином

В настоящее время методом выбора при пролактиномах считается медикаментозная терапия, и только при неэффективности или невозможности ее проведения решается вопрос об операции или лучевой терапии. Рецидивы опухоли, вероятность пангипопитуитаризма (примерно 10—30% при макроаденомах), осложнения (редкие случаи менингита, частый, но преходящий несахарный диабет, ликворея) и риск смерти (хотя и небольшой, менее 1%) становятся причиной отказа от хирургического лечения у большинства больных. Лучевая терапия остается методом резерва для резистентных к стимуляторам дофаминовых рецепторов случаев, а также для злокачественных пролактином. После лучевой терапии уровень пролактина нормализуется примерно у трети больных, но на достижение этого эффекта уходит до 20 лет. Кроме того, применение лучевой терапии ограничивают побочные эффекты, такие, как гипопитуитаризм, повреждение черепно-мозговых нервов (в редких случаях), а также развитие вторичных опухолей.

Больным, которые выбирают медикаментозное лечение, с середины 1970-х гг. назначают стимуляторы дофаминовых рецепторов. Первым препаратом этой группы стал бромокриптин, который связывается как с D₁-, так и с D₂-рецепторами и подавляет синтез и секрецию пролактина. С действием на D₁-рецепторы связано развитие артериальной гипотонии, тошноты, заложенности носа. Еще один частый побочный эффект препарата — дисфория. Бромокриптин следует назначать на ночь для подавления ночного подъема продукции пролактина. Начинать нужно с дозы 1,25 мг с постепенным ее увеличением в течение нескольких недель. При интравагинальном введении смягчаются побочные эффекты, но результаты лечения неудовлетворительны.

Перголид и хинаголид применяют для лечения болезни Паркинсона и, редко, при гиперпролактинемии. Эти препараты относятся к производным эрголина и активны в дозах 50—100 мкг 1 раз в сутки.

Каберголин (Достинекс) относится к избирательным агонистам D₁-рецепторов. В настоящее время каберголин признан препаратом первого ряда в терапии большинства заболеваний и состояний, сопровождающихся гиперпролактинемией. Минимальная терапевтическая доза должна снижать концентрацию пролактина до нормальных значений. Максимальной допустимой дозой считается та, которую пациент может перенести без серьезных побочных эффектов. В проспективном исследовании увеличения суточной дозы каберголина нормализация уровня пролактина была достигнута у 149 из 150 больных с микро- и макроаденомами гипофиза. В большинстве случаев для устранения гиперпролактинемии требовались дозы от 2,5 до 3 мг в неделю, но в отдельных случаях требовалось назначать каберголин в дозе до 11 мг в неделю. Применение высоких доз каберголина вызывало опасения в связи с выявленным у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших препарат в дозе не менее 3 мг в неделю, эффектом клапанной регургитации. Однако в 6 из 7 исследований, в которых анализировался риск осложнений со стороны клапанного аппарата сердца при использовании каберголина у больных с гиперпролактинемией, существенного увеличения риска патологии клапанов не выявлено. Лишь в одном исследовании сообщалось о повышении частоты трикуспидальной регургитации на 57%, хотя в контрольной группе частота этого осложнения также существенно возросла. Несмотря на отсутствие очевидных доказательств побочных эффектов каберголина со стороны сердца, необходим мониторинг с помощью эхокардиографии.

Стимуляторы дофаминовых рецепторов эффективны в подавляющем большинстве случаев. Возможность повышения дозы каберголина до максимально переносимой позволяет преодолеть кажущуюся резистентность к терапии. Однако у ряда больных наблюдается истинная резистентность опухоли к стимуляторам дофаминовых рецепторов, которая проявляется отсутствием нормализации уровня пролактина при назначении максимально переносимой дозы и невозможностью обеспечить уменьшения размеров опухоли на 50%. При макроаденомах резистентность наблюдается чаще, чем при микроаденомах (18 и 10% соответственно). К счастью для гинекологов, это явление в большей степени характерно для мужчин. Резистентность пролактиномы к разным стимуляторам дофаминовых рецепторов не одинакова. Так, у 80% больных резистентность к бромокриптину удается преодолеть назначением каберголина. Прямого сравнения динамики размера опухолей при использовании бромокриптина и каберголина не проводилось. Тем не менее результаты различных работ свидетельствуют, что бромокриптин уменьшает размер опухоли приблизительно на 50% у 2/3 пациентов, тогда как каберголин приводит к полному ее исчезновению у 90% больных.

Отслежены исходы более чем 6000 беременностей, наступивших на фоне применения бромокриптина. Повышения частоты пороков развития у детей, как и осложнений беременности, не отмечено. Двенадцатилетнее проспективное исследование, обобщившее наблюдение за 380 женщинами, беременности которых наступили на фоне применения каберголина, показало, что число преждевременных родов, осложнений беременности, пороков развития у детей не увеличивается по сравнению с обшей популяцией. Частота самопроизвольных абортов у женщин, забеременевших во время приема каберголина, составила около 9% и оказалась ниже, чем в обшей популяции в США и Европе (11—15%). Таким образом, каберголин, как и бромокриптин, может использоваться в программах лечения женщин с бесплодием.

В большом количестве исследований показано, что пролактинома не влияет на течение беременности. С другой стороны, рост макропролактином во время беременности может значительно ускориться. В связи с этим у женщин с макроаденомами рекомендуется регулярное исследование полей зрения, и, в случае их сужения, выполнение МРТ без контрастирования.

Что касается методов лучевой диагностики, то повторное обследование в отсутствие изменений симптоматики следует проводить не чаще 1 раза в 10 лет, поскольку микропролактиномы растут медленно. По мнению некоторых авторов, при лечении стимуляторами дофаминовых рецепторов повторное применение этих методов вообще не требуется. При макропролактиномах повторная КТ или МРТ рекомендуется через 6 мес лечения. Некоторые считают, что, если опухоль не увеличилась или уменьшилась до размеров микропролактиномы, симптоматика не нарастает, а лечение продолжается, проводить повторное обследование не нужно.

Соматотропинома

Опухоли, секретирующие СТГ, проявляются малозаметными симптомами, и диагноз обычно ставится с задержкой до 6 лет. В первую очередь изменения касаются лица, рук и ступней. Стимулируется рост костей и разрастание мягких тканей, что приводит к увеличению размеров носа, нижней челюсти и надбровных дуг. Вследствие развития синдрома запястного канала может появиться парестезия в руках, за счет утолщения голосовых связок становится грубым голос. Артериальная гипертония встречается у четверти больных, ожирение — у половины, отмечается гипертрофия миокарда, увеличение размеров печени и почек. В диагностике имеют значение оценка уровня СТГ или патологический ответ на нагрузку глюкозой. Тактика лечения может заключаться в хирургическом удалении опухоли, лучевой терапии или подавлении роста опухоли с помощью аналогов соматостатина.

Кортикотролинома

Опухоли, секретирующие АКТГ, встречаются редко, обычно их размеры не превышают 1 см. Нарушение овуляции происходит вследствие повышения уровня гормонов коры надпочечников, уровень свободного кортизола мочи может увеличиваться до 150 мкг/сут и более. Обычно проводят транссфеноидальную аденомэктомию, эффективную в 60—90% случаев. Медикаментозное лечение направлено на подавление продукции АКТГ или блокаду взаимодействия кортизола с рецепторами. В клинической практике применяется аналог соматостатина пасиреотид и антагонист рецепторов глюкокортикоидов мифепристон. Рассматриваются новые направления лечения с помощью ингибитора стероидогенеза LC1699 и ретиноевой кислоты (этап клинических исследований).

В работах in vitro изучается гефитиниб, антагонист рецептора эпидермального фактора роста. При любом методе лечения показано длительное наблюдение.

Тиротропинома

Тиротропинома — редкая причина тиреотоксикоза. Введение в практику высокочувствительного метода определения ТТГ с помощью ИФА сделало диагностику этого состояния более доступной- появилась возможность раннего выявления опухоли, что позволяет избежать диагностических ошибок и неверного лечения. Однако нет методов диагностики, специфичных для этой патологии, поэтому при постановке диагноза тиротропиномы учитывают повышение уровня -субъединицы ТТГ, повышение уровня ГСПГ, снижение или отсутствие реакции тиротропных клеток на введение тиролиберина, результаты супрессивной пробы с Т₃. В большинстве случаев размеры опухоли относительно малы (в среднем 3 мм), что затрудняет диагностику с помощью КТ и МРТ. Лечение обычно хирургическое- при неэффективности после него назначают лучевую терапию. Медикаментозная терапия аналогами соматостатина снижает секрецию ТТГ более чем в 90% случаев.

Гонадотропинома

Раньше считалось, что аденомы гипофиза, секретирующие ФСГ и ЛГ. встречаются крайне редко. Однако недавно показано, что гормонально-неактивные опухоли у женщин могут продуцировать гонадотропные гормоны. Назначение тиролиберина приводит к возрастанию уровней ФСГ, ЛГ, - и -субъединиц ЛГ в некоторых, хотя и не во всех, случаях. Описаны случаи гипергонадотропной аменореи с экстремально высокими уровнями гонадотропинов, при которых стимуляция функции яичников менотропином восстанавливает овуляцию и приводит к наступлению беременности.