Первичный гипокортицизм: лечение, причины, симптомы, признаки

Причины первичного гипокортицизма

Первичный гипокортицизм связан с разрушением клеток коры надпочечников, продуцирующих глюкокортикоиды, и обычно одновременно разрушаются клетки, секретирующие минералокортикоиды и другие гормоны;

Симптомы и признаки первичного гипокортицизма

Диагностика первичного гипокортицизма

Инструментальное обследование

Гормональное обследование и диагностические тесты

Клинические проявления гипокортицизма достаточно вариабельны, и большинство симптомов неспецифично. Вместе с тем адреналовый криз вероятен в случае сосудистого коллапса, даже если ранее диагноз гипокортицизма не был поставлен. Изолированный дефицит секреции АКТГ, хотя и редко встречается, должен всегда быть включён в диагностический поиск у больных с необъяснимой тяжёлой гипогликемией или гипонатриемией.

В конечном итоге надёжная диагностика гипокортицизма возможна только при достаточно обстоятельном лабораторном обследовании, которое можно разделить на следующие этапы:

• выявление неадекватно низкой секреции кортизола;
• определение зависимости/независимости дефицита кортизола от секреции АКТГ;
• установление минералокортикоидной недостаточности у больных без АКТГ-дефицита;
• поиск первопричины надпочечниковой недостаточности, которую можно было бы устранить (например, гистоплазмоз с вовлечением надпочечников или макроаденома гипофиза, нарушающая секрецию АКТГ).

В случае наиболее распространённого аутоиммунного гипокортицизма диагностика затрудняется, потому что болезнь развивается постепенно.

Выделяют четыре её стадии.

1. Активность ренина плазмы высокая, нормальный или сниженный уровень сывороточного кортизола.
2. Нарушена секреция кортизола на стимулирование АКТГ.
3. Повышен уровень АКТГ натощак, нормальная концентрация кортизола.
4. Содержание кортизола снижено, явная клиническая картина гипокортицизма.

Таким образом, когда на момент обследования клиническая картина гипокортицизма достаточно выражена, разрушение надпочечника практически завершилось.

Концентрация кортизола и АКТГ

Диагностическим критерием гипокортицизма в любом случае служит сниженная концентрация кортизола. В большинстве случаев для диагностики используют уровень общего кортизола в сыворотке крови. Однако при этом следует учитывать влияние на данный показатель нарушения со стороны кортизол-связывающего глобулина или альбумина. В таких случаях в качестве альтернативного метода рекомендовано исследование кортизола в слюне, хотя этот метод недостаточно распространён. Очень важно для установления причины гипокортицизма одновременное исследование кортизола и АКТГ.

• Содержание кортизола сыворотки крови натощак в норме составляет 10—20 мкг% (275—555 нмоль/л). Если оно менее 3 мкт%, то диагноз гипокортицизма практически подтверждён. Есть оценки специфичности и чувствительности этого метода для диагностики гипокортицизма:
• уровень менее 5 мкг% имеет 100% специфичность и 38% чувствительность;
• уровень менее 10 мкг% (275 нмоль/л) повышает чувствительность до 62%, но снижает специфичность до 77%.
• Концентрация кортизола в слюне натощак (около 08:00) выше 5,8 нг/мл исключает надпочечниковую недостаточность, в то время как ниже 1,8 нг/мл предположительный диагноз гипокортицизма делает очень вероятным. Хотя тест предлагают использовать для скри-нингового исследования на гипокортицизм, он пока полностью не валидизирован в качестве единственного рекомендуемого исследования. Больным, у которых с клинической точки зрения вероятность гипокортицизма высока или у которых значения низкие либо промежуточные, рекомендовано дополнительное верифицирующее исследование.
• Уровень кортизола в моче снижен у больных с выраженным гипокортицизмом, но может быть на нижней границе нормы у пациентов со скрытой (частичной) надпочечниковой недостаточностью. В связи с этим его не используют для скрининга на гипокортицизм.
• Концентрация АКТГ в плазме крови при первичном гипокортицизме очень высока, а при вторичном/третичном — снижена или нормальная.

Диагностические тесты с введением АКТГ

Короткий АКТГ-стимулирующий тест следует проводить у всех больных с подозрением на гипокортицизм, если базальное исследование кортизола и АКТГ не позволяет сделать однозначное диагностическое заключение. Метод заключается в следующем.

• Утром натощак после исследования базального уровня кортизола вводят внутривенно или внутримышечно синтетический АКТГ (1—24) (косинтропин), содержание кортизола исследуют через 30 и 60 мин.
• Пик концентрации кортизола должен превышать 18—20 мкг% в случае внутривенного введения и 16 мкг% после внутримышечного, если нет гипокортицизма.
• Отсутствие адекватной стимуляции на введение косинтропина может быть как при первичном, так и при длительно существующем вторичном/третичном гипокортицизме. В связи с этим, если у больного нет явных клинических признаков первичного гипокортицизма или есть основания подозревать вторичный/третичный гипокортицизм, больным с верифицированным в коротком АКТГ-тесте диагнозом гипокортицизма проводят продлённый тест с косинтропином.

Продлённый АКТГ-стимулирующий тест используют для выявления вторичного/третичного гипокортицизма, исходя из предположения, что снижение секреции кортизола надпочечниками при кратковременной их стимуляции (короткий АКТГ-стимулирующий тест) связано не с их разрушением, а с атрофией коркового слоя при длительной недостаточности секреции АКТГ. Существует две модификации этого теста — американская и европейская. Здесь приведём европейскую как менее обременительную для больного.

• Исследуют базальный уровень кортизола, и внутримышечно вводят 1 мг косинтропина». После этого уровень сывороточного кортизола исследуют через 30, 60, 120 мин, 4, 8, 12 и 24 ч. В норме уровень кортизола повышается более 1000 нмоль/л. Взятие крови на кортизол в первые 60 мин повторяет короткий АКТГ-стимулирующий тест.
• Более надёжно дифференцируется первичный от вторичного/третичного гипокортицизма в 3-дневном АКТГ-стимулирующем тесте, когда 1 мг косинтропина вводят внутримышечно 3 дня подряд. В этом случае стимуляция атрофированного надпочечника практически гарантирована, но не разрушенного.

Другие диагностические тесты

Метирапоновые тесты целесообразно применять в случае подозрения на неполный дефицит секреции АКТГ, в частности после операции на гипофизе и в других случаях вторичного гипокортицизма. Meтирапон блокирует последний шаг синтеза кортизола, и в результате в крови его концентрация падает, что стимулирует секрецию АКТГ гипофизом. Для диагностики гипокортицизма, как первичного, так и вторичного/третичного, используют два варианта теста — 1-дневный и 3-дневный.

Концентрация ренина и альдостерона

У больных первичным гипокортицизмом уровень альдостерона может быть низким на фоне повышенной активности ренина плазмы крови, что служит диагностическим критерием минералокортикоидной недостаточности. Обычно эти изменения сопровождает и нарушение минерального обмена — низкий уровень натрия и повышенный калия в крови. При вторичном/ третичном гипокортицизме уровни ренина и альдостерона обычно нормальные, а содержание натрия может быть немного снижено при нормальном уровне калия — вследствие повышенного уровня АДГ из-за растормаживающего действия на секрецию гипокортизолемии.

Патогенез симптомов и признаков

Общая слабость, быстрая утомляемость, недомогание и снижение аппетита — наиболее частые жалобы. Они связаны со снижением устойчивости организма к стрессу, в том числе и физическим нагрузкам.

Часто наблюдаемое снижение массы тела обусловлено анорексией, но, вероятно, и дегидратация организма тоже вносит свою лепту.

Гиперпигментация кожи развивается только у больных первичным гипокортизолизмом вследствие гиперпродукции в кортрикотрофах прогормона проопиомеланокортина, который распадается на биологически активный АКТГ, меланоцит-стимулирующий гормон и др. Гиперфункция кортикотрофов развивается потому, что снимается тормозящее влияние на них глюкокортикоидов. Повышенный уровень меланоцит-стимутирующего гормона в крови стимулирует меланоциты, что и выпивает гиперпигментацию кожи и слизистых оболочек.

Гиперпигментируются прежде всего участки кожи, подверженные солнечному свету (склонность к быстрому загару), места естественной пигментации (соски и др.), ладонные кожные складки (следует заметить, что у генетически смуглых людей, например негроидной расы, кожные складки тоже гиперпигментированы).

Витилиго встречается только при аутоиммунном генезе гипокортицизма, так как по патогенезу тоже является аутоиммунным процессом.

Нарушение секреции андрогенов надпочечников у женщин может проявляется снижением оволосения в подмышечных впадинах и на лобке. Гипоандрогенелемией также объясняют иногда наблюдаемое снижение либидо у женщин.

У некоторых больных развивается гиперплазия лимфоидной ткани, которая проявляется увеличением лимфатических узлов, также миндалин. Встречается и спленомегалия.

Распространённая миалгия и артралгия часто возникают у больных гипокортицизмом, хотя их патогенез неизвестен. Иногда развиваются контрактуры, которые тоже постепенно проходят после назначения глюкокортикоидов.

Когда гипокортицизм — часть проявления аутоиммунного плюригландулярного синдрома, возникают грибковые поражения слизистой оболочки полости рта и ногтей, которые устраняются назначением не глюкокортикоидов, а только противогрибковых препаратов.

Патогенез желудочно-кишечных симптомов при надпочечниковой недостаточности неизвестен. У большинства больных развиваются тошнота и рвота, боль в животе, которые иногда сопровождаются диареей, что симулирует острое желудочно-кишечное заболевание. Выраженность желудочно-кишечных симптомов коррелирует с тяжестью глюкокортикоидной недостаточности, и эти симптомы могут быть начальными проявлениями адреналового криза. Диарея может сменяться запором.

Кортизол оказывает слабое влияние на АД, но при гипокортицизме на фоне стресса может развиться рефрактерный к действию сосудосуживающих средств кардиогенный шок, который снимается только назначением глюкокортикоидов. Обусловлен этот феномен влиянием глюкокортикоидов на экспрессию адренергических рецепторов. Снижение сердечного выброса, тонуса периферических сосудов, а также пониженное АД — проявления минералокортикоидной недостаточности, главным образом альдостерона. Глюкокортикоиды необходимы для синтеза адреналина в мозговом слое надпочечников, поэтому гипокортицизм часто сопровождается снижением уровня адреналина в крови и компенсаторным повышением содержания норадреналина. Этим может объясняться незначительное снижение базального систолического АД и небольшое повышение частоты сердечных сокращений при смене положения тела из состояния лёжа в положение стоя. Ранее существовавшая артериальная гипертензия на фоне развития гипокортицизма уменьшается, а если нет — это в значительной степени снижает вероятность наличия гипокортицизма у больного.

Выключение при гипокортицизме контринсулинового действия кортизола приводит к относительному гиперинсулинизму, который проявляется гипогликемическим синдромом. Тяжёлые гипогликемии развиваются только у детей, а при гипокортицизме у взрослых гипогликемию провоцируют голодание, приём алкоголя, повышение температуры тела, острые инфекционные заболевания, тошнота и рвота, особенно во время адреналового (аддисонового) криза.

Недостаток кортизола сопровождается снижением скорости клубочковой фильтрации, и у больных не повышается экскреция воды в ответ на водную нагрузку. Это обусловлено как прямым влиянием дефицита кортизола на почки, так и повышенной секрецией АДГ на фоне гипокортицизма.

Со стороны ЦНС при гипокортицизме развиваются апатия и депрессия, повышенная эмоциональная ранимость, негативизм. Усиливаются вкусовые и обонятельные ощущения, хотя аппетит снижается. Выраженные психические нарушения могут быть первыми явными проявлениями гипокортицизма, что затрудняет диагностику болезни. Большинство психических симптомов исчезает в течение нескольких дней лечения глюкокортикоидами, хотя психозы возможны в течение ещё нескольких месяцев. Проявление симптомов не коррелирует с электролитными нарушениями, за исключением больных тяжёлой гипонатриемией.

Аменорея развивается у 25% женщин и может быть обусловлена общим воздействием хронической болезни, потерей массы юла или сопутствующим аутоиммунным поражением яичников.

Кальцификаты в области ушных хрящей возникают при длительно существующем хроническом гипокортицизме и только у мужчин, но не исчезают после назначения глюкокортикоидов.

Относительная эозинофилия типична при гипокортицизме и встречается приблизительно у 20% пациентов.

Гипонатриемия развивается у 85—90% больных и отражает как потерю натрия, так и гиповолемию. Последние связаны с минералокортикоидной недостаточностью и повышенной секрецией вазопрессина (АДГ), стимулируемой дефицитом кортизола. Эти нарушения вызывают у больного выраженную тягу к солёной пище. Часто повышено и потребление холодной воды.

Гиперкалиемия часто сочетается с умеренным гиперхлоремическим ацидозом и встречается у 60—65% больных вследствие минералокортикоидной недостаточности.

Изредка развивается гиперкальциемия.

Когда первичная надпочечниковая недостаточность развивается при синдроме приобретённого иммунодефицита (СПИДе), самым частым симптомом бывает выраженная слабость, только у 1/3 пациентов появляется гиперпигментация и у половины — гипонатриемия.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

• Глюкокортикоидная недостаточность, острая/хроническая.
• Гипопитуитарная (вторичная) АКТГ-дефицитная надпочечниковая недостаточность.
• Тиреоидит Хашимото.
• Гипотиреоз (микседема).
• Усталость.
• Гипотермия.
• Дегидратация.
• Обморок/потеря сознания.
• Шок, септический шок.
• Гиперпигментация.
• Витилиго.
• Очаговая алопеция.
• Артериальная гипотензия лекарственная, ортостатическая острая/хроническая.
• Гиповолемия.
• Хроническая рвота.
• Псевдообструкция кишечника.
• Паралитический адинамический илеус.
• Острая азотемия.
• Преренальная азотемия.
• Псевдоопухоль головного мозга.
• Депрессия.
• Психоз.
• Импотенция/эректильная дисфункция.
• Бесплодие/стерильность у женщин.
• Лейкоцитоз.
• Эозинофилия.
• Лимфоцитоз.
• Гипогликемия спонтанная/вызываемая сахароснижающими препаратами при сахарном диабете.
• Гиперкалиемия.
• Токсический эффект введения калия.
• Гипонатриемия.
• Гипоосмолярное состояние.
• Гиперкальциемия.
• Гипермагниемия.
• Электролитные нарушения.
• Метаболический ацидоз.

Болезни и состояния, от которых дифференцируют гипокортицизм

• Неврогенная анорексия.
• Артериальная гипотензия.
• Анемия.
• Синдром мальабсорбции.
• Синдром хронической усталости.
• Нейромиастения.
• Синдром фибромиалгии.
• Гиперкалиемический периодический паралич.
• Почечный синдром потери соли.
• СПИД.

Лечение первичного гипокортицизма

Поддерживающая терапия

Гпюкокортикоиды

Гидрокортизон — препарат выбора для заместительной терапии, так как имеет достаточно стабильный и хорошо прогнозируемый профиль всасывания, а также позволяет мониторировать адекватность назначенного лечения.

Назначают 3 раза в день: 10 мг утром после пробуждения, 5 мг в середине дня и 5 мг около 18:00.

Альтернативное лечение преднизолоном: 3 мг после пробуждения и 1—2 мг в 18:00. К недостаткам лечения относится невозможность контролировать адекватность лечения, так как препарат не определяется в крови и моче клиническими лабораторными методами. Кроме того, преднизолон подавляет эндогенную секрецию кортизола, и в результате на фоне этой терапии уровень кортизола у больных остаётся пониженным, несмотря на адекватность заместительной терапии. Если врач не учитывает указанные особенности лечения преднизолоном, это может приводить к его передозировке. Поскольку у преднизолона более продолжительный, чем у гидрокортизона, период полувыведения, он в большей степени подавляет гиперсекрецию АКТГ, поэтому более успешно устраняет гиперпигментацию и повышенный уровень АКТГ утром.

Вместо преднизолона можно использовать и дексаметазон.

Минералокортикоиды

Флудрокортизон. Цель лечения — устранение ортостатической гипотензии (падения АД более чем на 10мм рт.ст.).

40 мг гидрокортизона эквивалентно по минералокортикоидному эффекту дозе 100 мкг флудрокортизона.

Дегидроэпиандростерон

При первичной надпочечниковой недостаточности выявляют и дефицит дегидроэпиандростерона. Назначение 25—50 мг/сут дегидроэпиандростерона может улучшить настроение и самочувствие.

Мониторинг лечения

Клинический

• Оценивают динамику характерных симптомов, на которые влияет заместительная терапия, например прибавка массы тела.
• Динамика АД, обязательно и в положении стоя (постуральное АД).
• Развитие артериальной гипертензии и периферических отёков — признаки передозировки минерапокортикоидов, в то время как постуральная артериальная гипотензия и тяга к солёному указывают на недостаточность минералокортикоидов.

Биохимический

• Электролиты в сыворотке крови.
• Активность ренина плазмы крови.
• Суточный ритм кортизола (но только на терапии гидрокортизоном).
• В случае сохранения выраженной гиперпигментации — исследование АКТГ до и после приёма утренней дозы глю-кокортикоида. Если подавления секреции АКТГ не происходит, необходимо сканирование гипофиза (МРТ) для исключения развития гиперплазии гипофиза или аденомы, что встречается очень редко.

Интеркуррентные болезни

• Обычная доза глюкокортикоида должна быть увеличена во время тяжёлых болезней или операций.
• Перед диагностическими процедурами, умеренно стрессо-генными, такими, как эндоскопия или ангиография, вводят однократно 100 мг гидрокортизона.
• Перед большим хирургическим вмешательством больной вместе с премедикацией должен принять 20 мг гидрокортизона, или ему следует ввести внутримышечно гидрокортизон.
• Во время тяжёлых болезней (например, пневмонии) больному вводят гидрокортизона каждые 6 ч.