Гиперкальциемический криз

Тяжелая гиперкальциемия (которую диагностируют при уровне общего Са²⁺ в сыворотке выше 14 мг%) может отражать не только обострение известной хронической гиперкальциемии, но и быть первым проявлением такого заболевания. У больных вначале отмечается полиурия и полидипсия, но по мере прогрессирования болезни появляются признаки уменьшения внутрисосудистого объема и снижения диуреза. В клинической картине доминируют признаки нарушения ЦНС — от поведенческих сдвигов и сонливости до ступора и комы. Регистрируются брадиаритмии вплоть до блокады сердца. Гиперкальциемия потенцирует эффекты дигоксина, тем самым увеличивая риск токсического воздействия сердечных гликозидов. Часто имеют место анорексия, тошнота и рвота, что еще больше снижает внутрисосудистый объем. Боли в животе иногда бывают настолько сильными, что имитируют «острый живот».
Причиной хронической гиперкальциемии, обычно обнаруживаемой при случайном лабораторном исследовании, в большинстве случаев является первичный гиперпаратиреоз. Реже она связана с онкологическими заболеваниями [вследствие секреции опухолями ПТГ-подобного пептида (ПТГПП)], но острые гиперкальциемические кризы чаще всего имеют именно паранеопластическое происхождение. Другие причины гиперкальциемии (например, интоксикация витамином D, прием диуретиков или первичная надпочечниковая недостаточность) встречаются настолько редко или вызывают настолько небольшое повышение уровня кальция в сыворотке, что при дифференциальной диагностике их практически можно не учитывать.
Независимо от своей причины, гиперкальциемия обусловливает нефрогенный несахарный диабет, так как нарушает взаимодействие вазопрессина с его рецепторно-эффекторной системой в почках. Это вызывает водный диурез, который в конце концов приводит к снижению внутрисосудистого объема и СКФ, блокируя единственный путь выведения кальция, поступающего в кровь из костной ткани или из просвета кишечника. Таким образом, гиповолемия — основная причина резкого повышения уровня кальция в сыворотке при гиперкальциемическом кризе. Отсюда следует, что восполнение внутрисосудистого объема является наиболее эффективным способом начальной терапии такого криза.
Гиперкальциемический криз может развиться у любого больного со злокачественной опухолью, особенно плоскоклеточным раком тканей головы, шеи и легких. Он проявляется изменением психического состояния больного или появлением симптомов, которые нельзя отнести на счет роста опухоли, инфекционного заболевания или других метаболических нарушений (например, уремии). Подозревать такой криз следует также у больных с ранее диагностированным первичным гиперпаратиреозом при возникновении рвоты, диареи или обезвоживания (например, на фоне приема тиазидных диуретиков).

Диагностика гиперкальциемического криза

Диагноз подтверждается результатами определения уровней общего или ионизированного кальция в сыворотке. При низкой концентрации альбумина в сыворотке (основного Са²⁺-связывающего белка) лучше определять именно ионизированный кальций, так как гипоальбуминемия может маскировать повышение свободной фракции этого иона, если определяется только его общий уровень. Принимая нормальную концентрацию альбумина в сыворотке равной 4 г%, скорректированный уровень кальция вычисляют, увеличивая содержание общего кальция на 0,8 мг% при повышении концентрации альбумина на каждые 1 г%. Скорректированный уровень кальция не всегда точно отражает повышение его ионизированной фракции. Поэтому лучше определять именно ионизированный кальций.
Обнаружив гиперкальциемию, следует определить содержание интактного ПТГ и ПТГПП в плазме, а при подозрении на интоксикацию витамином D - еще и 25 (OH)D или 1,25 (OH)₂D. Первичный гиперпаратиреоз встречается довольно часто и может быть причиной гиперкальциемии, даже у больных со злокачественными опухолями.

Лечение гиперкальциемического криза

{module директ4}

Тяжелая гиперкальциемия требует прежде всего внутривенного введения жидкости. Нормализация внутрисосудистого объема сопровождается повышением СКФ и увеличением почечной экскреции кальция. Обмен кальция в дистальных отделах нефрона тесно связан с обменом натрия. Введение нормального солевого раствора (0,9% NaCl) не только восстанавливает СКФ, но и регулирует механизмы транспорта этих ионов в дистальных почечных канальцах, увеличивая их экскрецию с мочой. В течение первого часа вводят 500-1000 мл физиологического раствора, а затем в зависимости от степени гиповолемии продолжают его введение со скоростью 250-500 мл/час. Степень гиповолемии можно оценить по клиническим признакам, диурезу и показателям функции почек. Для восстановления внутрисосудистого объема часто приходится вводить несколько литров раствора. При этом необходимо следить за диурезом, чтобы не допустить перегрузки объемом. При исходной склонности к задержке жидкости (например, при застойной сердечной недостаточности) для усиления диуреза можно использовать петлевые диуретики (например, фуросемид). Солевой раствор и петлевые диуретики способны увеличить выведение кальция с мочой до 800 мг/сутки. Обычно это сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке на 1-3 мг%. Следует восполнять дефицит калия и магния, связанный с возрастанием диуреза. При использовании петлевых диуретиков вводимый объем нормального солевого раствора должен, как минимум, соответствовать диурезу. Уменьшение внутрисосудистого объема под действием диуретиков сопровождается снижением СКФ и нарастанием степени гиперкальциемии.
После устранения гиповолемии используют более специфические средства. Тяжелая гиперкальциемия почти всегда связана с усиленной мобилизацией кальция из костной ткани. Поэтому применяют препараты, ингибирующие активность остеокластов. Основу терапии составляют бисфосфонаты. Введение памидроната в дозе 60-90 мг в 250 мл солевого раствора за 1-4 часа (4 часа — для амбулаторных больных) значительно снижает уровень кальция в сыворотке, часто нормализуя его. Применяют и бисфосфонат третьего поколения — золендроновую кислоту (4 мг внутривенно за 15 минут), которая более эффективно снижает уровень кальция, а по безопасности сходна с памидронатом. Преимуществом этого препарата является также меньшая продолжительность инфузии и более длительное действие. Максимальный эффект внутривенного введения бисфосфонатов регистрируется через 2-4 суток и сохраняется в течение от 1 недели до нескольких месяцев. При рецидиве гиперкальциемии их можно применять повторно. Побочные эффекты терапии бисфосфонатами включают воспаление в месте введения, небольшой подъем температуры тела и преходящее снижение уровней кальция, фосфата и магния в сыворотке. Дифосфонаты ослабляют также боли и препятствуют переломам при миеломе и остеолитических метастазах рака молочной железы и других солидных опухолей. Считается, что эти препараты подавляют активацию остеокластов в очагах метастазирования опухолей.
В лечении гиперкальциемии уже давно применяют кальцитонин. Он прямо влияет на остеокласты, подавляя резорбцию кости. Кальцитонин вводят подкожно или внутримышечно в дозе 2-4 ед/кг массы тела каждые 6-12 часов, предварительно с помощью пробной дозы убедившись в отсутствии аллергии на этот препарат. Эффект кальцитонина, который оценивают через 6-12 часов, обычно довольно скромный (снижение уровня кальция в сыворотке на 1-2 мг%) и с увеличением продолжительности лечения уменьшается (тахифилаксия). Одновременное введение глюкокортикоидов препятствует такому уменьшению и увеличивает длительность гипокальциемического действия кальцитонина. Кальцитонин применяют при острой гиперкальциемии в основном как дополнение к более эффективным, но медленнее действующим средствам (бисфосфонатам).
Противоопухолевый антибиотик пликамицин в дозах, недостаточных для подавления роста опухоли, обладает значительным гипокальциемическим эффектом. Предположительно, он влияет на остеокласты, снижая их резорбтивную активность. Пликамицин вводят внутривенно в дозе 15-25 мг/кг массы тела за 4-24 часа. У большинства больных уровень кальция в сыворотке через 24-48 часов снижается, часто — до нормы. Однако этот препарат оказывает токсическое действие на печень, почки и тромбоциты, что может привести к клинически значимым кровотечениям. При повторном введении токсичность увеличивается, что ограничивает возможность хронического использования пликамицина. Поскольку существуют более безопасные средства лечения тяжелой гиперкальциемии, пликамицин не является препаратом первой линии.
При паранеопластической гиперкальциемии эффективен нитрат галлия. Подобно бисфосфонатам и пликамицину, галлий действует непосредственно на остеокласты. Его вводят внутривенно в дозе 200 мг/м² в течение 5 суток. Использование галлия ограничивается необходимостью длительной инфузии (что требует госпитализации больных) и нефротоксичностью (особенно в сочетании с другими нефротоксическими средствами).
В лечении гиперкальциемического криза используют также стероиды, фосфаты и диализ. Стероиды обычно вводят при хронической гиперкальциемии, обусловленной лимфопролиферативными заболеваниями (например, множественной миеломой) или гипервитаминозом D (например, при отравлении этим витамином или диссеминированном гранулематозе). Парентеральное введение фосфата снижает уровень кальция в сыворотке ценой отложения фосфатов кальция в паренхиматозных органах. Поэтому применять этот способ не рекомендуется. Перитонеальный или гемодиализ против растворов с низким содержанием кальция также снижает концентрацию кальция в сыворотке и является методом выбора при лечении тяжелой гиперкальциемии у больных с почечной недостаточностью (у которых введение солевого раствора не сопровождается усилением диуреза). Гемодиализ проводят также при сохранении гиперкальциемии на фоне максимального солевого диуреза, пока не проявится полный эффект дифосфонатов или пликамицина.
Наконец, необходимо принимать меры для устранения основной причины гиперкальциемии. В некоторых случаях (например, при диссеминации рака) это невозможно, но в других (например, при первичном гиперпаратиреозе) хирургическая операция радикально излечивает больного. Таким образом, во всех случаях следует выяснять причину гиперкальциемии. Даже при, казалось бы, очевидной причине гиперкальциемии (например, злокачественной опухоли) соответствующие исследования могут выявить устранимую причину повышения уровня кальция в сыворотке и, по меньшей мере, помочь разработке стратегии длительной терапии после купирования острого гиперкальциемического криза.