Токсидермия и многоформная экссудативная эритема

МЭЭ бывает в двух формах: идиопатическая (инфекционно-аллергическая) и симптоматическая (токсико-аллергическая).

Инфекционно-аллергическая форма была описана Фердинандом Геброй в 1860 и относится собственно к нозологии МЭЭ. Токсико-аллергическая была описана несколько позже и представляет собой фактически токсидермию.

Клиника многоформной экссудативной эритемы

Начало инфекционно-аллергической формы острое, иногда с продромальными явлениями, развивающимися на фоне переохлаждения, ОРВИ, ангины и др.

Нередко поражение слизистой рта. Первичные морфологические элементы — воспалительные пятна и отечные папулы (типа своеобразной «пуговицы» или «мишени»), с резкими границами, округлые, диаметром 3—15 мм, розовые или ярко-красные, с цианотичной каймой, центральным западением и центробежным ростом. В результате формируются кольцевидные элементы с валиком по периферии, которые могут сливаться и образовывать фигуры с полициклическими очертаниями.

В зависимости от преобладающих элементов различают папулезную, везикулезную, пятнистую, буллезную разновидности МЭЭ и их различные сочетания. Слизистая оболочка рта поражается у 60 % больных, часты поражения слизистой гениталий и конъюнктивы глаз. Свежие высыпания появляются обычно в течение первых 3—6 дней. Для токсико-аллергической формы МЭЭ характерны более распространенные поражения, частые вовлечения в процесс слизистой полости рта, рецидивы высыпаний на одних и тех же участках, более частое развитие буллезных форм.

Редкими, но тяжелыми формами МЭЭ являются псевдомембранозный конъюнктивит и дерматостоматит Баадера, слизисто-кожно-глазной синдром Фукса—Шрека, синдром Стивенса—Джонсона (1922), который в медицинской литературе встречается также под названием «плюриорифициальный эрозивный эктодермоз Фисанже—Рендю». Первые две формы отражают преобладание патологического процесса на слизистых, и практически идентичны: начинаются остро, протекают с повышением температуры, головными болями и болезненными буллезными высыпаниями, иногда с геморрагическим компонентом, воспалительным отеком слизистых, кровянистыми корками в полости носа, на красной кайме губ и экзантемой, характерной для МЭЭ- на слизистой щек, неба, гениталий обнаруживаются псевдо-мембранозные налеты.

До конца XX века синдромы Стивенса—Джонсона и Лайелла считались тяжелыми разновидностями МЭЭ, и относительно друг друга считались самостоятельными.

Синдром Стивенса—Джонсона

Синдром Стивенса—Джонсона — тяжелая разновидность токсико-аллергической реакции.

Начинается бурно, температура повышается до 40°С, появляется диссеминированная эритематозно-отечная сыпь, которая становится буллезной в течение нескольких часов, с серозно-геморрагическим содержимым.

На слизистых целые пузыри обнаруживаются редко из-за их быстрой вскрываемости, обычно видны обширные эрозии с обрывками эпителия на фоне резко выраженного отека и гиперемии.

Кроме рта поражаются слизистые носа, глаз, мочеполовых органов, дыхательных путей с развитием пневмонии. Одним из наиболее грозных осложнений данного синдрома, как и других форм токсидермий, являются поражения почек. Иногда развиваются психоневрологические расстройства с бредом и галюцинациями.

Летальность при синдроме Стивенса—Джонсона достигает 20 %. В настоящее время ССД большинство исследователей считают первой стадией синдрома Лайелла.

Синдром Лайелла

Синдром Лайелла — токсико-аллергическое поражение кожи и слизистой на фоне гиперчувствительности немедленного типа- чаще развивается после применения лекарств (антибиотики, сульфаниламиды, барбитураты, нестероидные антифлогистики, вакцины, сыворотки и т.д.). Дерматоз описан шотландским дерматологом Аланом Лайеллом (Alan Lyell) в 1956 году.

Синонимы СЛ

Синонимы СЛ: токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), кожно-аллергический ЭН, некротизирующий сосудистый аллергид кожи и слизистых. Развивается он по типу реакции гиперчувствительности немедленного типа. Часто СЛ возникает на лекарства после перенесенного нетяжелого ОРВИ.

Это сравнительно редкий синдром, составляет не более 0,3% всех случаев лекарственной болезни.

Заболевают чаще женщины 20—59 лет, после перенесенной инфекции верхних дыхательных путей, кори, ветряной оспы и др.

Патогенез ССД и СЛ в настоящее время связывают с патологией апоптоза.

Апоптоз — запрограммированная гибель клеток. Этому явлению исследователи начали придавать значение с начала XXI века. Механизмы апоптоза лежат в основе обновления клеток и тканей, иммунной защиты, обеспечения иммунной привелегии. Во всех случаях апоптотические процессы контролируются определенными генами — экзонами.

Видео: Многоформная экссудативная эритема

До известной степени примером запрограммированной гибели можно считать процесс созревания Т-лимфоцитов в тимусе: каждая созревающая клетка несет в себе ген запрограммированной гибели- если в процессе созревания Т-лимфоцит обнаруживает неспособность распознавания чужеродных антигенов, слишком сильную или слишком слабую тропность к антигенам главного комплекса гистосовместимости, то такой Т-лимфоцит не получает некоего спасительного сигнала, и срабатывает находящийся в нем механизм самоуничтожения. В результате до зрелых форм «доживают» не более 10% Т-лимфоцитов.

Эволюционная парадигма запрограммированной клеточной гибели как раз и заключается в отборе наиболее подходящих клеток для осуществления специфической иммунной защиты. А конкретные механизмы этой выбраковки, сопровождающейся гибелью неполноценных клеток — пути развития апоптоза: перфорин-гранзимовый и по механизму Fas-лигандов.

Перфорин-гранзимовый путь развития апоптоза. Цитотоксические Т-лимфоциты и NK-киллеры содержат гранулы перфорина, гранзима и хондроитин-сульфата. При антигенной стимуляции запускается неконтролируемый апоптотический каскад: цитотоксические Т-лимфоциты и NK-киллеры устремляются к своим клеткам-мишеням, вступают в контакт с кератиноцитами и «выстреливают» гранулы- перфорин вызывает перфорацию в мембранах кератиноцитов- в эти «окна» входят гранзим и хондроитин-сульфат- эти вещества обеспечивают апоптоз клеток через активацию АТФ-аз и каспаз. Происходит фрагментация ДНК клеток и митохондрий.

Механизм Fas-лигандов. На поверхности различных клеток (и в т.ч. кератиноцитов) имеется трансмембранный белок Fas-рецептор — «рецептор смерти». Эта молекула относится к семейству ФНО (CD95). Под влиянием неизвестного стимула в кровоток поступает так называемый Fas-лигэнд. Эта молекула точно прикрепляется к Fas-рецептору, и образуется агрегат «лиганд + рецептор dd + прокаспаза-8». Этот агрегат запускает каскад смерти.

Видео: Экссудативная многоформная эритема

Разрушенные клетки фагоцитируются макрофагами.

При тяжелых формах токсидермий по каким-то причинам не срабатывает описанная выше система выбраковки. С одной стороны, в иммунной системе выживают клетки, продуцирующие антитела против собственных антигенов, с другой стороны, чрезмерному апоптозу подвергаются клетки тканей, при ССД и СЛ это клетки сосочкового слоя дермы под базальной мембраной. Сходные явления, но меньшей остроты, наблюдаются при неакантолитической пузырчатке, при везикулезно-буллезных дерматозах беременных (герпетиформное импетиго, herpes gestationes — герпетиформный пемфигоид беременных).

Обычно от приема лекарства до выраженных клинических симптомов проходит от 20 до 48 часов. Эта ситуация наиболее частая, означающая наличие в организме пациента иммунологической памяти о конкретном веществе.

Различают варианты СЛ:

• сверхострый — поражение кожи на 90%, интактность внутренних органов, адинамия, лихорадка, кома, безуспешность всякого лечения, смерть на 2—3-й день;
• острый — поражение почек, печени, легких, сердечная недостаточность, кома, смерть с 4-го по 20-й день болезни;
• благоприятный — несмотря на инфекционные осложнения и обменные нарушения наступает выздоровление на 15—30-й день, при присоединении висцеральных поражений на выздоровление требуется от 80 до 120 дней.

Продрома: зуд кожи и конъюнктивы, лихорадка, артралгии. Начинается остро: слабость, головная боль, тошнота, лихорадка, озноб, сердцебиение, боли в мышцах и в полости рта, температура до 38—40°С- на коже появляются отечно-эритематозные пятна багрово-красного цвета со склонностью к слиянию в обширные очаги любой локализации. Раннее начало процесса, через 10—20 часов после поступления лекарства в организм, свидетельствует о том, что пациент ранее уже имел контакт с этим веществом.

Развернутая клиника — эпидермальный некролиз:

• сначала на лице, а потом на туловище и конечностях высыпания темно-красных пятен по типу кори или скарлатины;
• спустя 2—3 часа в центральных зонах пятен появляется цианоз, и с этого момента процесс галопирует: в течение нескольких часов пятна трансформируются в гигантские пузыри с дряблой покрышкой;
• далее появляются буллезные и петехиальные элементы;
• слияние пузырей в обширные поверхности с дряблой покрышкой, напоминающие ожог 2 степени, часто с вовлечением в процесс до 90 % кожи и слизистых;
• эрозивные поверхности резко болезненны, кровоточат при дотрагивании;
• аналогичные явления возникают на слизистых (рот, половые органы, пищевод, глотка, трахея, бронхи);
• кожа волосистой части головы часто остается интактной;
• поражение слизистых (глаза, полость рта, носоглотка и т.д.) — эритема и пузыри, эрозии резко болезненны, затруднен прием пищи.

Развивается фликтенулезный кератоконъюнктивит, приводящий (в дальнейшем, если больной выживет) к помутнению роговицы и образованию симблефарона.

Характерны присоединение инфекции, нагноение, висцеральные поражения, изменения крови (панцитопения) и биохимии (возрастает мочевина, креатинин). Висцеральные поражения возникают одновременно с кожными.

Видео: Эксудативная эритема

Поражение почек — результат гемодинамических нарушений, связанных с гиповолемией: потеря жидкости составляет до 3—4 л/сутки при десквамации эпидермиса на 50 % тела. Развивается функциональная почечная недостаточность, а если гиповолемия не корригируется, то это приводит к острому канальцевому некрозу с тяжелой почечной недостаточностью. В редких случаях даже спустя 5 лет после данного эпизода может развиться пролиферативный гломерулонефрит.

Возможны рецидивы в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет.

Общее состояние крайне тяжелое: температура до 40°С, часто присоединяются пневмония, пиелонефрит, гепатит, панкреатит, кровоизлияние в надпочечники.

Выражены симптомы обезвоживания, альбуминурия, нарушение сердечно-сосудистой деятельности. Коматозное состояние! Летальность до 50%.

Гистология ТЭН

Гистология ТЭН: воспаление выражено слабо при полном некрозе эпидермиса с его отслойкой.

Дифференциальный диагноз СЛ проводят с многоформной экссудативной эритемой (МЭЭ), синдромом SSSS, синдромом Кавасаки, токсическим шоком, острым пустулезным псориазом типа Цумбуша, обширными ожогами 2 степени (особенно химическими), синдромом Стивенса—Джонсона, синдромом гиперчувствительности к противосудорожным препаратам, острым началом паранеопластического пемфигуса, синдромом «трансплантат против хозяина».

Лечение СЛ и других тяжелых лекарственных реакций

Госпитализация в ожоговый центр. Уход! Палаты с бактерицидными лампами. Смена стерильного белья! Температура в палате 30—32°С.

Борьба с гиповолемией: переливание плазмы, гемодез, реополиглюкин. Питание внутривенное: белок в дозе 2—3 г/сутки для взрослых, 3—4 г/сутки для детей.

Контрикал. Переливать не менее 5—7 л/сутки.

Борьба с инфекцией: 0,25 % нитрат серебра (нельзя под повязку)- 0,05% хлоргексидин. Антибиотики. Плазмаферез. Гемосорбция.

Показана эффективность циклофосфамида в дозе 300 мг в сутки, 3 дня.

Циклоспорин А — на сегодняшний день считается препаратом выбора, блокирует CD8+ Т-лимфоцитов и дальнейший запуск апоптоза. Дозы: 3 мг/кг/сут., 2 недели, отменять постепенно. При редких тяжелых ЛР (DRESS, AGEP): Циклоспорин  или Преднизолон.

Иммуноглобулин G внутривенный. Данные противоречивы. Протоколы различны: 0,6 г/кг в день, 4 дня- 1 г/кг в день, 3 дня- 1,9 г/кг 2 дня.

Системные ГКС (в высоких дозах) — длительно считались препаратами выбора, но применялись только парентерально. В начале XXI века появились работы об их слабой эффективности и даже увеличения смертности. В настоящее время данные противоречивы, при синдроме Риттера системные ГКС почти не применяются, так как только утяжеляют прогноз- средством выбора в этом случае являются комбинации антибиотиков.

Помимо клинически четко отграниченных синдромов Стивенса—Джонсона (ССД) и Лайелла (ТЭН) существует некая переходная форма, так называемый ovelap-syndrome. Этому состоянию присущи черты обоих синдромов.

К концу первого десятилетия XXI века в медицинской литературе все чаще появляются мнения, что синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла не имеют прямого отношения к МЭЭ. Многие исследователи высказывают мысль, что из этих двух синдромов один является начальной стадией другого (синдрома Лайелла).