Гормоны и кальциевый обмен. Механизмы разнонаправленного действия

Видео: Почему у качков не стоит? Сергей Савельев

Механизмы разнонаправленного действия паратгормона на различные клетки-мишени, видимо, сложны и многокомпонентны. Предполагается, что начальный этап действия гормона на эффекторные клетки — стимуляция вхождения в них Са2+ из тканевой жидкости (Поттс и др., 1966- Робертсон и др., 1972). Этот эффект, предшествующий главному, гиперкальциемическому гормональному эффекту, является кратковременным и длится всего 15-20 мин. Лишь после этого через 3-4 ч с максимумом через 12-15 ч происходит стимуляция выхода ионов из клеток и повышение их концентрации в крови.

Механизмы и значение фазы усиленного вхождения ионов в клетки-мишени пока неясны. Вместе с тем показано, что последующее усиление мобилизации Са в костях и реабсорбции ионов в почках и кишечнике под влиянием гормона опосредуется аденилатциклазным механизмом (Аурбах, 1970- Булатов, 1976). Повышение образования цАМФ в клетках-мишенях обусловливает фосфорилирование ряда предшествующих структурных и ферментативных белков, а также стимулирует их биосинтез в полисомах. Стимуляция новообразования белков, очевидно, имеет также значение в реализации действия паратгормона с помощью цАМФ в остеокластах, эпителии канальцев и кишечника.

Об этом свидетельствует резкое торможение гормонального эффекта при одновременном введении ингибиторов синтеза белка и довольно длительный лаг-период эффекта. Видимо, цАМФ посредством цитоплазматических протеинкиназ повышает в остеокластах и эпителиальных клетках уровень фосфорилирования рибосомальных белков и благодаря этому интенсифицирует процессы трансляции. На поздних этапах действия гормона к механизмам, осуществляемым на уровнях химической модификации белков и трансляции, присоединяются механизмы усиления транскрипции. В результате накопления цАМФ в клетках-мишенях в это время может происходить активация ядерных протеинкиназ и усиление синтеза различных видов РНК и особенно рРНК (Расмуссен и др., 1964).

Необходимо отметить, что синтез РНК и белка в костной ткани усиливается паратгормоном лишь в остеокластах, в остеоцитах же синтез макромолекул снижается. При действии больших доз гормона особенно в условиях многократного его введения остеокласты пролиферируют, а остеобласты и остеоциты подвергаются некробиозу (Оуэн, Бингхэм, 1968). Однако полученные факты позволяют предположить, что противоположные эффекты паратгормона в обоих типах клеток кости обусловлены усилением образования цАМФ. Направление же эффектов последнего определяется фенотипом клеток.

Возможно, направленность действия гормона в остеокластах и остеоцитах в какой-то мере зависит от соотношения в них концентраций цАМФ и СаМ. Несмотря на то, что гормон и цАМФ по-разному действуют на биосинтетические процессы в остеокластах и остеоцитах, и в тех, и в других гормональный стимул избирательно повышает проницаемость плазматических мембран для Са и способствует его транспорту из клеток в кровь.

Аналогичным образом паратгормон действует на мембранную проницаемость базальной поверхности железисто-эпителиальных клеток извитых канальцев нефрона и слизистой кишечника. В остеоцитах гормон существенно влияет и на солюбилизацию минерализованного Са. Ингибируя суммарный биосинтез белка в этих клетках, гормон снижает в них процессы тканевого дыхания и способствует накоплению ряда органических кислот — молочной, лимонной и др., растворяющих кристаллы костного минерала (Неймана и др., 1956, 1967).

Кроме того, в остеоцитах под действием гормонального стимула происходит торможение синтеза структурных белков, а также освобождение лизосомальных кислых протеаз и других гидролитических ферментов, что в свою очередь, тормозит минерализацию Са и способствует солюбилизации его нерастворимых солей (Визе, 1972). Эффекты паратгормона на кальциевый метаболизм, как уже упоминалось, тесно связаны с эффектами гормональной формы витамина D3 на разные костные клетки.

Можно думать, что паратгормон оказывает прямое действие лишь на остеобласты, а активация остеокластов осуществляется косвенно, посредством паракринных и других факторов, продуцируемых остеобластами (Чамберс, 1984).


1,25 (OH)2D3, образующийся в почке из относительно малоактивного предшественника 25 (OH)2D3 под контролем паратгормона и кальцитонина, регулирует транспорт Са в клетках кишечника и костной ткани. Установлено, что этот гормон усиливает всасывание Са2+ и фосфатов слизистой тонкого кишечника и накопление их в остеоцитах и остеокластах.

Благодаря этим эффектам 1,25 (OH)2D3 участвует в фосфорно-кальциевом обмене и формировании костного аппарата (Хосслер и др., 1971, 1974). Видимо, наиболее важным эффектом гормона, по крайней мере в интестинальных клетках, является индукция синтеза специального Са-связывающего белка, участвующего во внутриклеточном транспорте ионов (Вассерман и др., 1968, 1972). Индуцирующее влияние l,25(OH)2D3 на синтез белка осуществляется, вероятнее всего, на
уровне транскрипции. Вслед за введением гормона в ядре клеток закономерно увеличивается активность РНК-полимеразы В, участвующей в синтезе разных мРНК, а в полисомах обнаруживается транслируемая специфическая мРНК (Тсаи и др., 1973).

Не исключено, что и в клетках кости 1,25 (OH)2D3 стимулирует биосинтез аналогичного белка. Возможно, посредством усиления синтеза Са-связывающего белка (или белков) гормональная форма витамина D3 главным образом стимулирует аккумуляцию Са клетками слизистой тонкого кишечника и клетками костной ткани. В интестинальных клетках и остеокластах он как бы подготавливает ситуацию для реализации действия паратгормона, который стимулирует выход
аккумулированного  Са2+ из клеток в кровь.



Синтетический витамин D2 (эргокальциферол), превращаясь в организме в активированную форму, оказывает те же эффекты, что и 1,25 (OH)2D3.

Кальцнтонин по большинству своих физиологических эффектов — антагонист паратгормона и отчасти l,25(OH)2D3. Этот гормон является гипокальциемическим фактором, вызывающим торможение резорбции костей и усиление отложения в них минерализованного Са- торможение всасывания Са и фосфатов из кишечника- усиление  экскреции Са почками (Копп и др., 1961, 1962- Макинтайр, и др., 1967). Эффекты гормона на кальциевый обмен обусловлены торможением проницаемости мембран к Са2+. Кальцнтонин усиливает экскрецию фосфатов, ионов Na+ и К+. В отношении уровня фосфатов в крови кальцнтонин и паратгормон являются синергистами: оба гормона вызывают гипофосфатемию.

Реализация эффектов кальцитонина на клетки обусловлена цАМФ. Однако если паратгормон активирует прямо в кости только остеобласты с помощью цАМФ, а остеокласты косвенно, то кальцитонин преимущественно и прямо тормозит деятельность остеокластов с помощью того же цАМФ, а стимулирует остеобласты через посредство паракринных факторов, секретируемых остеокластами (Аурбах и др., 1985). Процессы стимуляции отложения нерастворимых солей Са в остеоцитах, вызываемые кальцитонином, тесно связаны с действием 1,25 (OH)2D3. Этот гормон способствует накоплению ионов Са в клетках, а кальцитонин обеспечивает их удержание и переход Са в неионизированную форму.

Отклонения в концентрации Са2+ в крови, превышающие 3-5%, приводят к специфическому изменению интенсивности функционирования желез, секретирующих паратгормон, кальцитонин и 1,25(ОН)2О3. Повышение уровня ионов Са2+ в крови стимулирует по механизму отрицательной обратной связи секрецию кальцитонина и тормозит секрецию паратгормона и 1,25 (OH)2D3. И, наоборот, понижение уровня ионов Са2+ в крови стимулирует секрецию паратгормона и гормональной формы витамина D3 и тормозит секрецию кальцитонина.

Изменения в секреции кальцитонина происходят быстрее и более кратковременны, чем изменения секреции паратгормона. Кальцитонин, по-видимому, тормозит активацию витамина D3.

Уровень 1,25 (ОН)2О3 в организме зависит не только от плазменной концентрации Са2+, паратгормона и кальцитонина, но и от поступления витамина D3 с пищей и синтез его в организме, а также активации витамина. Вместе с тем продукция паратгормона и кальцитонина определяется в основном прямым воздействием ионов Са2+ на соответствующие железы с тем лишь отличием, что стимуляция продукции паратгормона вызывается недостаточностью ионов, стимуляция же продукции кальцитонина — их избытком.

Ионы Mg оказывают противоположные эффекты (Альтнер, Зейферт, 1972). Обеспечение же кальциевого гомеостаза обусловливается сбалансированным действием всех трех гормонов на органы-мишени — кости, почки, тонкий кишечник. При нарушении образования одного из гормонов может возникнуть дисбаланс в кальциевом обмене.

У человека к первичной гормонзависимой патологии обмена Са относится ряд тяжелых заболеваний. В их число входят: паратиреопривная тетания — следствие гипопаратиреоза, болезнь Реклингхаузена — результат гиперпаратиреоза, гиповитаминоз D3, приводящий в детском возрасте к рахиту, а во взрослом состоянии к отдельным проявлениям тетании.

В заключение следует отметить, что у рыб в обмене кальция участвуют особые железы, спаянные с почкой, — тельца Станниуса. Эти железы продуцируют гормон гипокальцин, снижающий концентрацию Са2+ в крови (Бентли, 1976).

В.Б. Розен