Качественная феноменологическая теория развития старения

Видео: Кунанбаева С Ж - Рост, развитие и движение Старение Теория Мечникова

Современная термодинамика линейных необратимых процессов возникла около 40 лет тому назад, и уже тогда было высказано предположение, что ее основные соотношения могут быть использованы для построения феноменологической теории возрастных изменений организмов (Prigogine, Wiame, 1946- Prigogine, 1960).

Согласно этому предположению, для описания процессов развития, роста и старения организмов можно использовать критерий эволюции термодинамики линейных необратимых процессов.

Этот критерий опирается на теорему Пригожина (Prigogine, 1960), которую можно сформулировать следующим образом: в стационарном состоянии продукция энтропии внутри термодинамической системы при неизменных внешних параметрах является минимальной и константной.

Если система не находится в стационарном состоянии, то она будет изменяться до тех пор, пока скорость продукции энтропии, или, иначе, диссипативная функция (ф), системы не примет наименьшего значения, т. е.:


где


Т — абсолютная температура, V — объем системы, diS/dt — скорость продукции энтропии, Jj — удельные потоки, Xj — термодинамические силы, q — интенсивность теплопродукции.

Термодинамические потоки и силы связаны линейными соотношениями:


для которых выполняется соотношение взаимности:


Критерий (1) показывает направление эволюции открытой термодинамической системы, связанной с переходом системы из менее вероятного нестационарного состояния к более вероятному стационарному состоянию.

Следовательно, при использовании этого критерия для описания возрастных изменений организмов предполагается, что в процессе этих изменений происходит приближение организмов к конечному стационарному состоянию, переход живой системы к более вероятному состоянию. Подобные идеи, естественно, высказывались и раньше (Przibram, 1922- Medawar, 1945), но только в теории Пригожина—Виама (Prigogine, Wiame, 1946) этому положению был придан реальный физический смысл, так как она опирается на критерий эволюции (1).

В живых системах удельную диссипативную функцию (2) можно, с известным приближением, приравнять интенсивности теплопродукции, а следовательно, интенсивности дыхания и гликолиза, которые в основном определяют теплопродукцию организма. Тогда теория Пригожина—Виама приобретает простой биологический смысл, так как сводится к утверждению, что в процессе возрастных изменений организмов происходит непрерывное снижение интенсивности этих процессов. Многочисленные экспериментальные данные хорошо подтверждают это утверждение (Зотин, 1974, 1976).

Для того чтобы это стало ясным, следует, однако, четко различать 2 рода явлений.

Первое из них — изменение интенсивности теплопродукции (основного обмена), непосредственно связанное с возрастными изменениями и характеризующее только эти явления. Мы назвали такой процесс конституитивным (Озернюк и др., 1971- Зотин, 1974).



Второе — изменение интенсивности теплопродукции, определяемое действием различных внешних и внутренних факторов. Такой процесс мы назвали индуцибильным. Индуцибильные процессы могут быть двух типов: индуцибильно-импульсные, вызываемые кратковременными воздействиями различных внешних и внутренних стимулов (к этой категории, в частности, относится активный обмен взрослых животных), и индуцибильно-адаптивные, связанные с адаптацией организмов к длительным изменениям внешних и внутренних параметров (Озернюк и др., 1971- Зотин, 1974, 1976).

Схематически теорию Пригожина—Виама и различия в конститутивных и индуцибильных процессах можно проиллюстрировать схемой (рис. 9), в которой шарик катится вниз по наклонному желобу. В каждый данный момент времени под действием внешней силы шарик может уклониться от стационарного состояния (рис. 9, б), но затем он вновь возвращается на дно желоба и продолжает движение к конечному стационарному состоянию. Движение шарика по дну желоба (рис. 9, а, а) соответствует конститутивному приближению организмов к конечному стационарному состоянию, уклонение и возвращение шарика к текущему стационарному состоянию (рис. 9, б, в) — индуцибильному процессу.


Как говорилось, имеется большое число данных, подтверждающих теорию Пригожина—Виама (Зотин, 1974, 1976). Для иллюстрации я приведу только два рисунка, касающихся птиц, млекопитающих и человека, из которых следует, что снижение интенсивности теплопродукции происходит до самых поздних стадий старения организмов (рис. 10, 11).



Какие же основные следствия, интересные для геронтологии, вытекают из термодинамической теории Пригожина—Виама?

Прежде всего, с точки зрения этой теории, возрастное изменения организмов сопровождаются приближением системы к конечному стационарному состоянию, т. е. непрерывным старением живой системы. Отличие эмбрионального периода и роста от того периода, который мы обычно называем старением, заключается только в скорости процесса старения.

Следовательно, изучение механизма снижения интенсивности теплопродукции во время развития, роста и последующих возрастных изменений является главным при изучении механизма старения организмов. Вторым очевидным следствием теории Пригожина—Виама является утверждение, что в онтогенезе неизбежно должен быть такой период, когда живая система не приближается, а уклоняется от стационарного состояния — процесс, сопровождающийся увеличением величины диссипативной функции системы. На схеме (рис. 9) это соответствует движению шарика вверх по желобу.

Если в процессе старения происходит уменьшение величины диссипативной функции, то обратное явление — ее увеличение — можно назвать омоложением живой системы. Простой анализ показывает, что подобное явление может осуществляться во время оогенеза, на начальных стадиях регенерации и заживления ран, на ранних стадиях злокачественного роста (Зотин, 1974, 1976). Эти следствия теории Пригожина—Виама схематически показаны на рис. 12.


Наибольший интерес, с точки зрения вопросов, рассматриваемых здесь, представляет период оогенеза животных, так как в это время, согласно схеме (рис. 12), происходит естественное омоложение живых систем. Поэтому остановимся подробнее только на этом периоде. Изучение интенсивности дыхания в ооцитах вьюна показало, что дыхание, рассчитанное на 1 мг белка ооцита, быстро увеличивается в период малого роста, достигает максимума к началу большого роста, а затем снижается (рис. 13).


Интенсивность анаэробного гликолиза в оогенезе вьюна изменяется сходным образом (Озернюк и др., 1971- Озернюк, 1978). Отличие заключается в том, что максимум интенсивности гликолиза приходится на более позднюю фазу оогенеза по сравнению с максимумом интенсивности дыхания.

Сходные данные, касающиеся изменения интенсивности дыхания в оогенезе, получены для Xenopus laevis (Зотин, 1976) и Brachydanio rerio (Озернюк и др., 1980). Таким образом, в этих работах установлено, что конститутивное уклонение (естественное омоложение живых систем) происходит на узком участке онтогенеза животных: в период малого роста ооцитов. На всех последующих стадиях оогенеза, зародышевого развития и роста организмов происходит только конститутивное приближение живой системы к конечному стационарному состоянию, т. е. старение организма.

Теперь вернемся к вопросу о путях изучения механизма старения и омоложения живых систем. Как говорилось, их следует искать в механизме изменения интенсивности теплопродукции, т. е. в изменении интенсивности дыхания и гликолиза при возрастной эволюции организмов. Здесь будут рассмотрены только вопросы, связанные с изучением механизма изменения интенсивности дыхания, которое вносит наиболее существенный вклад в теплопродукцию организмов.

Как известно, главные пути регуляции клеточного метаболизма связаны, с одной стороны, с изменением количества ферментов, катализирующих те или иные биохимические реакции, с другой — с изменением активности этих ферментов и содержания метаболитов в клетках.

Если речь идет о регуляции дыхания, то изменение количества дыхательных ферментов практически совпадает с изменением числа митохондрий или, точнее говоря, митохондриальных мембран. Регуляция интенсивности дыхания, не связанная с изменением числа митохондрий, может осуществляться в результате изменения физических и химических условий протекания реакций, изменения концентрации субстратов и конечных продуктов реакций, конкуренции ферментов дыхания и гликолиза за субстраты и кофакторы, аллостерической регуляции активности ферментов продуктами метаболизма, изменения свойств различных внутриклеточных мембран и т. д.

Вся эта сложная система регуляций с трудом поддается анализу при конкретном рассмотрении механизма снижения или увеличения интенсивности дыхания во время развития, роста и старения организмов. Однако несколько упростить проблему можно, так как, отвлекаясь от некоторых частных механизмов, можно считать, что базисный уровень дыхания (основной обмен) определяется главным образом концентрацией митохондрий и митохондриальных мембран в клетках. То, что подобное утверждение возможно, показывают некоторые данные, имеющиеся в литературе (Зотин, 1974, 1976- Корниенко, 1979).

Так, Смит (Smith, 1956), суммируя данные разных авторов и собственные наблюдения, пришел к выводу, что снижение интенсивности дыхания животных при увеличении их массы определяется изменением концентрации митохондрий. Интересные данные получены при электронно-микроскопическом подсчете числа митохондрий на единицу площади срезов печени и сердца в процессе старения крыс (Tauchi et al., 1964- Левкова, Трунов, 1970), а также при возрастных изменениях печени людей (Tauchi, Sato, 1968).

Оказалось, что при старении крыс число митохондрий на единицу площади срезов печени и сердца уменьшается в процессе старения. То же самое происходит в печени людей. На срезах печени размером 5000 мкм2 число митохондрий менялось следующим образом: у людей до 49 лет их было 1893, 50—59 лет — 1829, 60—64 лет — 1434, 65—69 лет — 1223 и свыше 70 лет — 1200 (Tauchi, Sato, 1968).

Зависимость интенсивности дыхания от количества митохондрий установлена в нашей лаборатории для таких процессов, как оогенез рыб, регенерация конечностей у аксолотля, голодание планарий и др. (Зотин, 1976). Особенно наглядные материалы получены при изучении оогенеза рыб (Озернюк, 1978- Озернюк и др., 1980).

На рис. 13 представлены данные об изменении интенсивности дыхания, концентрации митохондриального белка и количества митохондрий в единице объема ооцитов разных стадий оогенеза вьюна. Видно, что имеется хорошая корреляция между этими величинами.

Если указанные данные подтвердятся, то центр тяжести изучения механизма старения и омоложения живых систем должен сместиться в сторону изучения механизма роста и воспроизведения митохондрий. Эта проблема, однако, является одной из труднейших проблем современной биологии, так как синтез и транспорт основного числа митохондриальных белков лежит вне митохондрий и определяется такими сложными явлениями, как работа и регуляция ядерного генома, функционирование эндоплазматической сети и т. д.

Таким образом, следствия, вытекающие из термодинамической теории старения, предостерегают от слишком оптимистического отношения к вопросу о возможностях разработки способов регуляции старения и омоложения организмов.

С точки зрения этой теории, серьезное решение проблемы увеличения видовой продолжительности жизни животных и растений возможно будет только после того, как будут решены основные проблемы клеточной биологии, связанные с механизмом регуляции и работы генома, механизма транспорта веществ в клетке, механизма воспроизведения и роста митохондрий.