Общие принципы лечения боли. Вещества, содержащие опиоидные и неопиоидные компоненты

Вещества, содержащие опиоидные и неопиоидные компоненты

Трамапол - нентральноактивный пероральный анальгетик, применяется для устранения острой боли, при выраженных болях в послеоперационном периоде, при травмах у онкологических больных (2-я ступень).

Механизм его действия связан с блокированием р-опиоидных рецепторов, ингибированием серотонина и обратным захватом норэпинефрина в пресинаптические нервные окончания. Как синтетический агонист опиоидов, трамадол имеет сходные с кодеином анальгетические свойства.

Несмотря на ряд побочных эффектов, вызываемых опиоидами, таких как тошнота, запор, сонливость, трамадол имеет наименьшее скрепляющее, эйфорическое и угнетающее дыхание действие и не ассоциирован с таким количеством побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек, как НПВП. Средняя суточная доза, которая способна оказать ожидаемый эффект, должна быть в пределах 200-300 мг разделенная на 4 приема.

Исследования показали, что трамадол эффективен в лечении диабетической нейропатии, фибромиалгии, болей в пояснице и в лечении прорывающихся болей у пациентов с остеоартрозом, получающих НПВП дополнительно.

В Украине зарегистрирован новый комбинированный анальгетик залдиар. содержащий трамадол (37,5 мг) и парацетамол (325 мг). Данные исследований препарата свидетельствуют о том, что это эффективное болеутоляющее средство, предназначенное для купирования умеренных и сильных болевых синдромов различной этиологии. Он не вызывает серьезных побочных реакций и привыкания, при этом существенно расширяет возможности терапии боли благодаря удобной форме выписки (форма рецептурного бланка Ф-1). Может быть рекомендован для широкого использования в неврологии, хирургии, травматологии, онкологии.

Ненаркотические анальгетики центрального и периферического действия

Ацетаминофен - отличный анальгетик для лечения слабой и умеренной ноцицептмвной боли. Рандомизированные исследования показали, что ацетаминофен вдозе 4г/сут уменьшал боль приблизительно у 30% пациентов с остеоартрозом коленных суставов, и был также эффективен как НПВП. Американские Колледж Ревматологии, Общество боли и Гериатрическое общество определили ацетаминофен первой линией лечения остеоартроза из-за низкой частоты развития побочных эффектов, высокой эффективности и сравнительно низкой стоимости.

Механизм устранения боли ацетаминофеном невыяснен, но считается, что он блокирует высвобождение простагландина Е2 в спинном мозге и синтез оксида азота, вызванный раздражением 1М-метил-0-аспартатных рецепторов или субстанцией Р. Он не имеет противовоспалительной активности и должен употребляться с осторожностью у пациентов со скомпрометированной печенью. Обычно максимальная рекомендуемая суточная доза - 4 г в несколько приемов.

Нестероилные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП включая аспирин, ибупрофен и напроксен являются эффективными средствами для купирования слабой и умеренной боли с воспалительным компонентом. При выборе НПВП для лечения боли следует руководствоваться индивидуальным подходом, так как нет данных, демонстрирующих преимущество одного препарата над другим (табл. 8).

Лекарствен­ные средства	Средняя анальгетическая доза внутрь, г	Интервал между при­емами, ч	Максималь­ная суточ­ная доза, г
Ацетилсалици­ловая кислота	0,6	4-6	4-6
Ибупрофен	0,2-0,4	4-6	3,2
Напроксен	0,5 (начальная) 0,25 (поддержив.)	12	1,25
Индометацин	0,025	8-12	0,15
Сулиндак	0,15-0,2	12	0,4
Мефенамовая кислота	0,5 (начальная) 0,25 (поддержив.)	6	1
Диклофенак-натрий	0,05-0,1	6-12	0,2
Пироксикам	0,01	12	0,03

Механизм действия НПВП заключается в ингибировании фермента ЦОГ, под влиянием которой образуются простагландины, участвующие в процессах возникновения боли, воспаления и повышения температуры. Угнетая синтез простагландинов, они понижают чувствительность нервных окончаний и препятствуют распространению болевых сигналов. Болеутоляющий эффект отчасти связан и с противовоспалительным действием, поскольку, уменьшая отек тканей в очаге воспаления, они ослабляют тем самым механическое сдавление ноцицепторов в нем.

Как группа препаратов, НПВП имеют сравнительно большой спектр побочных эффектов, таких как язвенное поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечения, нарушение функции почек, усугубление сердечной недостаточности (СН) и гипертензия. Риск желудочно-кишечных кровотечений вследствие приема НПВП в общей популяции составляет 1 %, для людей старше 60 лет - 3-4 %, для людей, которые имели в анамнезе желудочно-кишечные кровотечения -9 %.

Сопутствующее назначение мисопростола, антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторов протонной помпы и антацидов только частично снижает риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений и могут использоваться для профилактики осложнений.

Сравнительно новым открытием является то, что употребление НПВП может способствовать развитию застойной СН у пациентов пожилого возраста. В исследовании (Page J., Henry D., 2000) доказано, что пациенты, употреблявшие НПВП (за исключением аспирина), госпитализировались с признаками застойной сердечной недостаточности в 2 раза чаще обычного. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в анамнезе, употреблявшие НПВП, имели признаки СН в 6 раз чаще обычного. Авторы сделали заключение, что "отягощение заболевания НПВП-индуцированной СН может превышать риск поражения ЖКТ".

Препаратом, нашедшим широкое применение в лечении болей различной интенсивности, является кетопрофен (кетонал) - производное пропио-новой кислоты. Он обладает одним из наиболее сильных анальгетических эффектов среди представителей НПВП, обезболивающее действие которого сопоставимо с морфином. По противовоспалительной и жаропонижающей активности кетонал сравним с классическими НПВП. При приеме внутрь препарат быстро и максимально полно абсорбируется в ЖКТ, биодоступность составляет 90 %, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 15-30 минут при парентеральном, 1 -2 часа - при перо-ральном и 2,4-4 часа-при ректальном введении.

Мощный болеутоляющий эффект кетонала обусловлен периферическим и центральным механизмом действия. Кетонал ингибирует синтез простаглаидинов и лейкотриенов, тормозит активность фюрмента циклооксигеназы, и таким образом угнетает синтез простаглаидинов из арахидоновой кислоты, ингибирует синтез брадикинина и стабилизирует лизосомальные мембраны.

Центральное действие реализуется на уровне задних рогов спинного мозга. Кроме того, препарат оказывает непосредственное влияние на таламические центры болевой чувствительности. Препарат хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительную ткань. Кетонал обладает коротким периодом полураспада и быстро выводится из организма.

Эти свойства позволяют рекомендовать препарат пожилым больным без боязни повышения риска побочных реакций. Кроме того, разнообразие лекарственных форм кетонала (ампулы, свечи, капсулы, таблетки ретард, форте) позволяет эффективно подобрать дозировку и выбрать наиболее оптимальный путь введения препарата.

На сегодняшний день появилась новая фома препарата - кетонал дуо. которая отличается от обычных капсул способом высвобождения активного вещества. Кетопрофен высвобождается быстро из белых пелет, обеспечивая максимально быстрое начало действия препарата. Из желтых пелет высвобождение происходит медленно, что обусловливает пролонгированное действие на сутки (24 часа).

Более новые НПВП, селективно ингибирующие ЦОГ-2, оказывают более высокий анальгетический эффект по сравнению с традиционными. Несмотря на известное их преимущество - низкую токсичность на ЖКТ, вопрос о безопасности их применения остается темой большой дискуссии.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) могут вызывать другой риск -сердечно-сосудистые осложнения (ССО).

Данные Виокского Научного Исследования Гастроинтестинальных последствий, которые не были первоначально опубликованы, но были позже представлены на рассмотрение, установили, что сравнительный риск развития тромбоэмболических ССО при лечении рофекоксибом по сравнению с напроксеном составил 2,38, при этом значительной разницы в возникновении кардиоваскулярных осложнений между целекоксибом и НПВП при лечении артритов не было обнаружено. Однако пациенты в этом исследовании принимали аспирин, что могло изменить процент кардиоваскулярных осложнений.

Из всей группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 можно выделить два наиболее базопасных препарата относительно ЖКТ и сердечно-сосудистой системы (ССС): мелоксикам и нимесулид. Они во множестве исследований по кардиоваскулярным осложнениям были безопаснее коксибов, а по гастроинтестинальным опережали неселективные ингибиторы ЦОГ.

Стоимость лечения ингибиторами ЦОГ-2 выше чем стандартными НПВП, но кратность приема и вероятность побочных эффектов при этом ниже, чем при применении неселективных ЦОГ-2.

Представитель группы оксикамов и селективных ингибиторов ЦОГ-2 - мелоксикам является именно тем препаратом, который отвечает принципам безопасности, эффективности и длительного действия. Мелоксикам (ревмоксикам) имеет длительный период полувыведения-20 часов, связывается с белками плазмы на 99 %, при внутримышечном введении обезболивающий эффект наступает через 30 минут, при пероральном через - 1 час. Мелоксикам (ревмоксикам) обладает хорошей способностью проникать через гистогематические барьеры, 50 % от концентрации препарата в плазме находят в суставной жидкости. Он показан для применения как однократно для снятия острой боли, так и для лечения хронических заболеваний с болевым, воспалительным синдромами.

Нимесулид (ремесулид) - препарат из группы селективных ингибиторов ЦОГ-2, обладающий мощным жаропонижающим, противовоспалительным действием и являющийся безопасным для той группы пациентов, у которых есть индивидуальная непереносимость к аспирину (аспириновая триада: бронхиальная астма, назальные полипы, индивидуальная непереносимость ацетилсалициловой кислоты). Кроме того, он обладает длительным периодом полувыведения - 10-12 часов и находится в доступной большинству пациентов ценовой нише.

Для лечения болевых синдромов, длящихся несколько суток или месяцев необходимы длительнодействующие НПВП. Даже ретардные формы, содержащие одну дозу поделенную на быстро и медленно выделяющиеся части, не могут обеспечить необходимую терапевтическую концентрацию препарата в организме больного в течение суток.

Применять безопасные препараты с длительным периодом выведения, высоким обезболивающим, противовоспалительным, жаропонижающим эффектами полезно и с точки зрения комплаентности терапии, то есть пациент не откажется и не забудет принять 1 -2 таблетки в день.

Адьювантные анальгетики - препараты, которые изначально рекомендованы не для лечения боли, а для терапии других состояний. Основными адьювантными анальгетиками являются антидепрессанты, антиконвульсанты, анксиолитики (этифоксина гидрохлорид -стрезам).

Антидепрессанты

Более половины (58 %) лиц с хронической болью имеют депрессию и/или чувство тревоги. Большинству пациентов с хронической болью применение антидепрессантов может помочь не только в лечении сопутствующего психического состояния, но также и в лечении самой боли, и, в особенности, нейропатической боли. Антидепрессанты, обычно трициклические, применяются для лечения боли при артритах, атипичной фациальной (лицевого нерва) боли, боли при раке, диабетической нейропатии, фибромиалгии, головной, поясничной боли, периферической невралгии, фантомной боли, постгерпетической невралгии, послеоперационной боли, невралгии тройничного и языкоглоточного нервов и нейропатии при васкулитах. Мета-анализ применения антидепрессантов у пациентов с фибромиалгией показал, что во время их применения у пациентов в 4 раза чаще отмечалось полное улучшение или уменьшение характерных симптомов, включая боль.

Несмотря на то, что эффект антидепрессантов наступает через несколько недель после начала применения, уменьшение боли часто наблюдается уже на первой неделе. Побочные эффекты трициклических антидепрессантов-сухость во рту, помутнение зрения, задержка мочи, запор, ортостатическая гипотензия, сексуальная дисфункция, тремор, нарушение сна и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина развивают меньший спектр побочных эффектов и являются хорошей альтернативой.

Антиэпилептические (противосудорожные) средства - карбамазепин, габапентин, фенитоин, топирамат, вальпроат-традиционно использовались для купирования нейропатической боли. Применение антиэпилептического препарата габапентина (тебантина) вместе с трициклическими антидепрессантами, 5 % лидокаиновым пластырем и оксикодоном длительного действия стало основой лечебных рекомендаций купирования нейропатической боли.

Терапевтическая суточна доза тебантина при всех формах неврогенной боли составляет 1800-3600 мг/сут и достигается в течение 4 недель в соответствии с желаемым обезболиванием и возможными побочными эффектами. Препарат принимают 3 раза в сутки по следующей схеме: 1-я неделя - 900 мг/сут, 2-я неделя - 1800 мг/сут, 3-я неделя - 2400 мг/сут, 4-я неделя - 3600 мг/сут.

Противосудорожные препараты действуют путем снижения нейрональной способности к возбуждению ассоциированному (связанному) с некоторыми нейропатическими состояниями.

Противосудорожные препараты оказывают дозозависимый эффект на ЦНС, который проявляется на ранних этапах лечения. Седативный эффект часто удается устранить употреблением большей части суточной дозы перед сном. При лечении хронической боли доза противосудорожных препаратов титрируется и увеличивается до максимально переносимой, при этом наиболее важную роль играет появление побочных эффектов, а не уровень препарата в крови (подробнее - в инструкции).

Блокаторы N-метил-Р-аспартатных рецепторов: кетамин до 500 мг/сут, декстраметорфан 30-90 мг/сут, амантадин 50-150 мг/сут. Для профилактики побочных эффектов на фоне терапии антагонистами N-метил-О-аспар-татных рецепторов (психотические реакции, гиперсаливация) назначают бензодиазепиновые препараты и холинолитики.

Алреномиметики - клофелин - болеутоляющее действие препарата объясняется стимуляцией адренергических процессов в спинном мозге в ряде супраспинальных структур и сопоставимо по интенсивности с эффектом морфина, он мало влияет на дыхание, не вызывает лекарственную зависимость, но может вызывать гипотензию.

Баклофен - по химической структуре имеет сходство с у-аминомасля-ной кислотой, агонист ГАМК-В-рецепторов. Основной фармакологический эффект-антиспастический: угнетая спинапьные рефлексы, уменьшает мышечное напряжение при рассеяном склерозе и других видах спастичности.

К ненаркотическим анальгетикам также относят агонисты а1-адренорецепторов (тизанидин), а-адреноблокаторы (фентоламин, гуанетидин, празозин), агонисты ГАМК-ергических рецепторов (баклофен), блокаторы дофаминовых рецепторов (тиаприд), блокаторы кальциевых каналов (верапамил).

Кортикостероилы

Кортикостероиды редко употребляются в лечении боли, но их противовоспалительные свойства могут обеспечивать анальгезирующий эффект у некоторых пациентов с хронической болью и воспалительными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, или у пациентов, которые имеют опухолевую инфильтрацию нервов.

Препараты местного применения, накладываются непосредственно на болезненный участок тела в виде геля, крема, жидкости или пластыря, не имеют результатов на клинически значимом плазменном уровне (местная реакция). Они имеют ряд преимуществ - отсутствие лекарственного взаимодействия (обычно при пероральном назначении средств при хронических состояниях)- время наступления эффекта препаратов местного применения сравнительно короче, чем при пероральном приеме, и не требует титрации до появления значительного эффекта облегчения боли или выявления непереносимых побочных эффектов.

Для лечения пациентов с постгерпетической невралгией, диабетической нейропатией, постоперационной болью, как вспомогательное средство, эффективен 2,5 % и 5% лилокаиновый крем. Он наносится местно на кожу в области боли и гипералгезии. Из побочных эффектов может наблюдаться незначительное раздражение кожи в области нанесения. Хронических побочных эффектов не отмечено, привыкание не развивается.

Одобрено также применение 5 % лидокаинового пластыря, зарегистрированного в Украине как препарат версатис, для лечения постгерпетической невралгической боли. Контролируемые клинические исследования лидокаинового пластыря показали, что его эффективность и безопасность сравнительно выше системных средств, употребляемых для купирования невропатической боли. Известно, что в перекресных исследованиях при применении версатиса у 76 % наблюдаемых отмечалось значительное снижение интенсивности боли.

Другое местное анальгезирующее средство капсаииин (истощающее запасы субстанции Р в терминалях сенсорных волокон) может быть эффективным в дополнительном лечении остеоартроза. В одном из небольших рандомизированных исследований (Рией, 1994) по использованию 0,025 % крема капсаицина, который применялся местно 4 раза в день ежедневно на протяжении 4 недель у больных с остеоартрозом коленных суставов, показано, что у 8 % пациентов боль была устранена.

Эффект постоянного применения обычно достигается через несколько недель и усиливается дополнительным приемом системных препаратов. Поскольку капсаицин является продуктом семян красного жгучего перца (чили), врач должен предупредить пациентов, что аппликация может вызывать ощущение жжения. Эта особенность ограничивает его применение у больных с невропатическими болями, при постгерпетической невралгии.

Таким образом, лечение хронической боли должно проводиться не эмпирически, а быть четко ориентировано на известные механизмы развития боли. Вполне естественно, что лечение не может ограничиваться только воздействием на патофизиологические механизмы боли и гипералгезии, а должно включать весь спектр терапевтических методов, применяемых при лечении хронических болевых синдромов.

Необходимо помнить, что чем эффективнее будет лечение боли и гипералгезии, тем раньше возможно начать проведение физиотерапевтической, психотерапевтической и поведенческой реабилитации, направленной на восстановление качества жизни пациентов.

Г.И. Лысенко, В.И. Ткаченко