Формирование печени у плода эмбриогенез, морфогенез

Видео: Развитие зуба. Прорезывание. Разрушение зуба

Печеночный вырост (дивертикул) появляется на сроке гестации около 4 нед в области передней кишки, расположенной каудально, непосредственно ниже желудка. Первоначально печень определяется как утолщение на брюшной поверхности двенадцатиперстной кишки. Формирование печени начинается посредством определенной стимуляции энтодермы вентрального отдела передней кишки сердечной мезодермой.

Видео: Сергей Савельев. "Продавцы печени - профессия будущего"

В сериях экспериментов было установлено несколько сигнальных путей, вовлеченных в процесс развития печени. Появление в клетках энтодермы печеночного выроста матричной рибонуклеиновой кислоты (РНК), необходимой для синтеза специфического белка печени альбумина, является признаком, указывающим на стимуляцию роста гепатоцитов. Стимулирующее воздействие оказывают факторы роста фибробластов, секретируемые сердечной мезодермой, которые, в свою очередь, связываются со специфическими рецепторами энтодермы.

Фактически культура клеток энтодермы in vitro может образовывать гепатобласты при инкубации с FGF. Для ответа на воздействие FGF необходимо наличие компетентной энтодермы. Экспрессия гена Fox а в энтодерме возникает раньше индуцированного FGF формирования печеночных клеток. В настоящее время продемонстрирована роль Fox а-1 и Fox а-2 в индукции развития печени. При отсутствии Fox а-1 и Fox а-2 энтероциты не формируют почку печеночного выроста, однако сердечная мезенхима остается нормальной. После формирования почки печеночного выроста для дальнейшей пролиферации гепатоцитов необходимо присутствие фактора роста гепатоцитов.

Печеночный вырост врастает в поперечную мембрану и дает начало печеночным тяжам, которые трансформируются в гепатоциты. В данном процессе для развития печени необходима комбинация сигнальных факторов, поступающих от клеток мезодермы поперечной мембраны, включая BMP. Во время миграции в поперечную мембрану клетки печеночной энтодермы окружаются клетками-предшественниками эндотелия сосудов, которые представляют собой источник важного для развития печени фактора роста. Если формирования кровеносных сосудов не происходит, то развитие печеночного эпителия также нарушается.

Следовательно, для формирования печени необходимо взаимодействие печеночного эпителия с эндотелием сосудов. Необходимый эффект обеспечивают именно сами клетки эндотелия, а не циркулирующие в крови факторы.

Эпителиальные клетки желчных протоков, по-видимому, развиваются из бипотенциальных гепатобластов, способных дифференцироваться либо в гепатоциты, либо в клетки желчных протоков, однако происхождение этих клеток долгое время было предметом научных дискуссий. Эксперименты по выделению и трансплантации полипотентных стволовых клеток из печени эмбрионов мыши подтверждают происхождение эпителия желчных протоков из гепатобластов, однако необходимы дальнейшие исследования данной популяции клеток. Формирование желчных протоков в печени человека и грызунов происходит одинаково.

Формирование (эмбриогенез) печени у плода

Изначально субпопуляция гепатобластов, рассматриваемых в качестве предшественников эпителиальных клеток желчных протоков, локализуется вблизи мезенхимы формирующихся портальных сосудов, которая, в свою очередь, экспрессирует желчеспецифические цитокератины. Слой гепатобластов впоследствии формирует непрерывную однослойную кольцевую структуру, называемую протоковой пластинкой, окружающую портальную мезенхиму. Протоковая пластинка в дальнейшем частично становится двухслойной.

Локальные расширения протоковой пластинки в местах, где она двухслойная, дают начало желчным протокам. Оставшаяся часть протоковой пластинки в дальнейшем регрессирует. У человека регресс протоковой пластинки идет за счет апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Развитие желчных протоков происходит по градиенту в направлении от ворот печени к периферии органа. Первичный зачаток печени человека, возникший из энтодермы, состоит из двух отделов — головного (краниального) и хвостового (каудального). Из хвостового отдела развиваются также внепеченочные желчные протоки и желчный пузырь.
Секреция желчи в просвет двенадцатиперстной кишки начинается с 4-го месяца внутриутробного развития.

При исследовании молекулярной регуляции формирования протоковой пластинки были установлены некоторые ключевые факторы этого процесса. Транскрипционный HNF6 определяет количество клеток, вовлеченных в процесс формирования эпителия желчных путей, а также расположение желчных путей вблизи портальной мезенхимы. Мезенхимный фактор транскрипции FoxF1 необходим для формирования желчного пузыря. При делеции гена HNF1b возникают аномалии развития внутрипеченочных желчных протоков. У человека описано много заболеваний, возникающих вследствие аномального развития протоковой пластинки.

Наличие при данных заболеваниях сочетанных аномалий производных воротной мезенхимы и воротных кровеносных сосудов свидетельствует о функциональном взаимодействии всех компонентов портальной системы. Синдром Алажилля представляет собой доказательство подобного функционального взаимодействия и характеризуется гаплоидной недостаточностью по системе Jagged-1 — наличием парных генов, каждый из которых не способен полностью реализовать себя в гетерозиготном организме. Jagged-1 представляет собой лиганд для Notch-рецепторов. Гистологические изменения при данном синдроме представлены недостаточным количеством внутрипеченочных желчных протоков и холестазом. Кроме того, наблюдаются увеличение числа артерий и фиброз в воротной системе, недостаточное количество желчных протоков.

Синдром, возникающий у человека, не может быть полностью воспроизведен на лабораторных животных, например на мышах. Хотя у гомозиготных мышей с делецией Notch2 проявляется комплекс аномалий, характерных для заболевания у человека. Представленные данные свидетельствуют, что развитие желче-выводящих путей — результат сложного взаимодействия мезенхимы, протоков и кровеносных сосудов.