Терапия-раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения хсн

p> 5.4.4.3.Фармакоэкономика БАБ при ХСН
В заключение мы хотели быкоснуться нелегкого, но тем неменее очень важного вопроса офармакоэкономике БАБ при ХСН. Какмы уже говорили в главе,посвященной ИАПФ, существуют дванаиболее простых и понятных методафармакоэкономического анализа:
- расчет стоимости спасенияодной жизни пациента;
- расчет разницы дополнительныхзатрат на лечение (это может бытьстоимость лекарств, дополнительныхпроцедур, анализов и т.д.) и экономииот предотвращенных госпитализаций,вызовов службы скорой помощи и т.п.
По результатам исследования CIBISII на 1000 леченных больных былоспасено 50 жизней, или 20 пациентовнеобходимо было пролечить, чтобыспасти одну жизнь. Учитывая, чтодлительность протокола составила1,3 года, а средняя стоимость однойупаковки бисопролола (конкора) ваптеках Москвы летом 2000 г.составляла 153 руб., легкоподсчитать, что стоимостьдополнительного лечения для<спасения одной жизни> по итогамэтого исследования составила 47 736руб. Кроме того, бисопролол (конкор)предотвратил 60 госпитализаций на1000 леченных пациентов. По ценам НИИкардиологии им. А.Л.Мясникова врасчете на 20 больных, которыхнеобходимо пролечить для спасенияодной жизни, экономия составила 21 600руб. Таким образом, истинныезатраты на <спасение однойжизни> больного с ХСН при лечениибисопрололом (конкором) ИАПФ вмосковских ценах на лето 2000 г.составляет 26 136 руб., или 933 долл. США.Это очень близко к показателям,рассчитанным для ИАПФ вВеликобритании, и меньше, чемрассчитано для каптоприла по ценамМосквы (см. раздел 5.1.6). Подобнаяразница отражает способность БАБ<спасать> больше жизней больныхс ХСН в сравнении с ИАПФ. Но следуетпомнить, что БАБ рекомендованы киспользованию лишь дополнительно кИАПФ, так что общая стоимостьлечения при этом все равновозрастает. Приприменении других современных БАБстоимость, которую требуетсязаплатить за <спасение> однойжизни больного с ХСН, в ценовыхусловиях Москвы летом 2000 г.составляет 71 344 руб. (~ 2548 долл. США)для метопролола (беталок ЗОК), поитогам исследования MERIT HF, и 87 612 руб. (~ 3129долл. США) для карведилола(дилатренд), по итогам исследованияUSCP.
При оценке экономическойобоснованности лечениябисопрололом (конкором) больных сХСН можно обратиться к суммарнойбазе данных исследований CIBIS I и CIBIS II. В группах лечениябисопрололом на каждого пациента втечение 1 года приходилось 0,310госпитализации, в группах плацебоэтот показатель составлял 0,396.Экономия в расчете на 1 больногосоставляет 1892 руб. в год (по ценамгоспитализации для коммерческихбольных в НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ).Траты на лечение 1 больного втечение года составляют 1836 руб. Каквидно, эти цифры практически равны,т.е. экономия от предотвращенныхгоспитализаций равнадополнительным тратам на приобретениебисопролола (конкора). В итогеэкономится 4,7 руб. в расчете на 1пациента в месяц. Конечно, расчеты,сделанные в Германии и Франции, гдестоимость медицинских услуг иособенно оплаты трудамедработников гораздо выше, чем вРоссии, показали, что лечениебисопрололом больных с ХСН выгоднос экономической точки зрения. Длянас же главное, что лечениебисопрололом (конкором) пациентов сХСН незатратно и позволяет спасатьжизнь декомпенсированным больным.
К сожалению, сделатьаналогичные расчеты с другими БАБдостаточно сложно, так какстоимость этих препаратов все ещене сравнима со стоимостьюмедицинского обслуживания вРоссии.
5.4.4.4. Тактика лечения
Необходимо помнить, что БАБ -лишь часть комплексной терапии ХСН.Требования сегодняшнего днярекомендуют назначение этой группыпрепаратов только дополнительно кИАПФ и мочегонным. Однако, учитываявозможные сложности и побочныереакции терапии, о которыхговорилось в предыдущем разделе,необходимо придерживаться строгихправил, позволяющих минимизироватьриск осложнений.
Во-первых, необходимооптимально подготовить больного кначалу лечения БАБ:
- пациент должен находиться настабильной дозе ИАПФ, не вызывающейснижения систолического АД ниже 85 -90 мм рт.ст.;
- до назначения БАБ необходимопровести активную диуретическуютерапию и достичь относительнойстабильности состояния;
- необходимо критическипересмотреть терапию и повозможности отменить вседополнительные препараты,снижающие АД, прежде всеговазодилататоры (нитраты);
- при гипотонии возможновключение в комплекс терапиистероидных гормонов;
- целесообразно провестиисследование функции внешнегодыхания или хотя бы выслушатьпациента на форсированном выдохе.Особенно важно это у курящихбольных. Для этого необходимопросить пациента откашляться и вположении стоя дышать открытымртом в режиме: глубокий вдох -максимально быстрый выдох. Резкоеудлинение фазы выдоха, наличиебольшого количества сухих исвистящих хрипов может бытьотносительным противопоказанием кназначению БАБ. В таком случае принеобходимости применения БАБ лучшесклониться к назначению наиболеекардиоселективного препаратабисопролола.
Во-вторых, необходимо крайнеаккуратно начинать лечение БАБ:
- стартовая доза препаратовдолжна быть очень низкой - 1/8средней терапевтической дозы 3,125 мгдля карведилола- 1,25 мг длябисопролола- 12,5 мг для метопролола.В Швеции даже практиковалосьприменение 5 мг метопролола дляначала терапии ХСН. Здесь уместенпринцип: чем меньше, тем лучше-
- в первые дни леченияцелесообразно назначать БАБнеодновременно с ИАПФ имочегонными (с перерывом 2-3 ч), чтоуменьшает риск снижения АД. В этотже период при снижении АД можнопопробовать дополнительноеприменение кордиамина;
- после назначения первой дозыБАБ целесообразнонаблюдать больного с ХСН в течение2-3 ч с возможностью придать в случаенеобходимости больномугоризонтальное положение;
- в первые дни лечения необходимтщательный контроль величиныдиуреза и динамики массы телабольного. При необходимости можнооткорригировать дозу мочегонных;
- увеличение дозировок БАБдолжно производиться оченьмедленно, гораздо медленнее, чемдля ИАПФ. Принцип - удвоениедозировок не ранее чем 1 раз в 2 недпри полностью стабильном состояниибольного, отсутствии угрожающейгипотонии и брадикардии. Такаятактика позволяет постепенно и сминимальным риском осложненийувеличить дозу БАБ до оптимальной.К примеру, в исследовании CIBIS IIпериод титрования бисопрололасоставлял 6 мес, что позволилоувеличить дозу препарата с 1,25 мг до10 мг в сутки при минимуме побочныхреакций. Поскольку это очень важныйпрактический вопрос, на рис. 56 мыприводим номограмму оптимального(при отсутствии осложнений игипотонии) и медленного титрования бисопролола(конкора, начиная с 1,25 мг) отначальной дозы до оптимальной.Аналогично, используя эти кривые вкачестве руководства к действию,можно проводить титрование метопролола(беталок ЗОК начиная с 12,5 мг) икарведилола (дилатренд начиная с3,125 мг дважды в день)-
- "целевые" дозы длякарведилола (дилатренда) 25 мгдважды в сутки, бисопролола(конкора) 5 мг (максимум 10 мг в сутки)однократно, для метопрололамедленного высвобождения 100 мг(максимально до 200 мг) однократно всутки;
- следует помнить, что указанные<целевые> дозы не догма и еслинет возможности их достичь, больнойможет и должен получатьмаксимально переносимую дозу.
Соблюдение перечисленныхпринципов и приемов вкупе стщательным наблюдением за больнымив первые 2-4 нед лечения, как правило,позволяет безопасно назначать БАБбольшинству пациентов с ХСН.
5.4.5. Заключение по БАБ

   В завершениепроведем короткий анализ,касающийся реальной ситуации сиспользованием БАБ в комплексномлечении ХСН российскими докторами.Как всегда, базой данных служатитоги Российской части первогоэтапа исследования IMPROVEMENT HF,закончившегося в конце 1999 г. Этиитоги весьма приятные.Относительно новый метод леченияХСН приобретает все большесторонников. Так, предполагалииспользовать БАБ почти у всехдекомпенсированных пациентов 16,3%сельских и 18,4% городскихтерапевтов. При более мягкойпостановке вопроса выяснилось, что53% терапевтов, работающих всельской местности, и 73,5% горожанпредполагают частое назначение БАБбольным с ХСН. Реальная практиказафиксировала, что 38,2% пациентовбыли назначены БАБ, причем в 27,3% случаев в сочетаниис ИАПФ. Инициатива в назначении БАБпринадлежала почти в 60% случаевкардиологам. Сами терапевтыначинали это лечение больным с ХСНв 36% случаев, однако в дальнейшем у60,6% больных с ХСН контроль запроводимой терапией осуществлялиименно терапевты. По частотеприменения БАБ у больных с ХСНроссийские терапевты заняли однуиз ведущих позиций в Европе,значительно уступая лишь докторамиз Великобритании и Швеции. Однакои имеющиеся цифры радуют, так какбуквально несколько лет назад БАБ иХСН в сознании многих врачей былиантонимами.

   5.5Антагонисты альдостерона при ХСН(альдактон)
5.5.1. Механизмдействия при ХСН
   Альдактон, на сегодняшнийдень единственный конкурентныйантагонист АЛД, доступный в широкойклинической практике. Механизмдействия альдактона - это оккупациярецепторов, на которые должендействовать АЛД. Возвращаясь ксхеме на рис. 24 на стр. 62, можносказать, что альдактон - один изнейрогормональных модуляторов,блокирующих активность РААС(обозначено цифрой 3).
Естественно, клиническиесвойства альдактона могутобъясняться, исходя из локализациирецепторов к АЛД и тех эффектовэтого гормона, которые удаетсяподавить.
В 60-е годы считалось, чторецепторы, на которые действуетАЛД, располагаются в дистальныхканальцах почек (см. рис. 31 на стр. 87).АЛД, активируя рецепторы, усиливалионообмен, происходящий вдистальных канальцах (показаноцифрой 5). В итоге усиливаласьреабсорбция ионов натрия ичастично водорода в обмен на ионыкалия и магния, выводившиеся изорганизма. Подобное действиесопровождалось, с одной стороны,задержкой жидкости в организме иусилением отеков, а с другой -потерей калия и магния, что могловызывать или усугублятьжелудочковые нарушения ритмасердца.
Гораздо позже, уже в 80-е годы, было доказаноналичие АЛД рецепторов в миокарде ив эндотелии сосудов. Хроническаяактивация миокардиальныхрецепторов сопровождаетсяразвитием фиброза иремоделирования ЛЖ, чтозаканчивается прогрессирующимснижением пропульсивнойспособности сердца (см. подробнеераздел 2.2.3 и рис. 5 и 6). Активацияже эндотелиальных рецепторов к АЛДи повышенное влияние на них этогогормона ведет к ремоделированиюсосудов, что также характерно длядекомпенсированных больных. Витоге повышенный уровень АЛД убольных с ХСН имеет многонегативных эффектов. В 1990 г. быловпервые продемонстрировано, чтовысокий уровень АЛД ассоциирован снегативным прогнозом больных с ХСН.Схема негативного влиянияповышенного уровня АЛД на прогнозбольных с ХСН представлена на рис.57. Как следует изрисунка, от блокады повышенногоуровня АЛД можно ожидатьмногочисленных эффектов. Именнопод этим углом зрения ирассматривается сегодняприменение антагонистов АЛД(альдактона) в лечении ХСН.
5.5.2 Альдактон каккалийсберегающий диуретик
   С конца 60-х годов альдактониспользовался в клиническойпрактике как калийсберегающийдиуретик. Собственно мочегонноедействие альдактона не оченьсильное, так как в дистальныхканальцах реабсорбируется малоеколичество натрия. Однако поправилу "загрузки" болеедистальных отделов нефрона приприменении активных мочегонных (см.подробнее разделы 5.2.6 и 5.2.7)действие альдактона существенноусиливается при применении вместес петлевыми и тиазиднымимочегонными.
В этих случаях альдактонприменяется в дозах 150 - 300 мг (6 - 12таблеток), причем всю дозу лучшеназначать утром, в крайнем случае вдва приема в первой половине дня,когда уровень АЛД в кровимаксимальный. Эффективностьтерапии контролируется по тремосновным параметрам:
- включение альдактона вкомплекс терапии вместе сактивными диуретикамисопровождается увеличениемдиуреза в пределах 20%, что позволяетснизить дозы петлевых и (или)тиазидных диуретиков;
- показателем эффективности иуспешности терапии альдактономявляется исчезновение чувстважажды, сухости во рту иисчезновения специфического<печеночного запаха> изо рта,параллельно с положительнымдиурезом и снижением массы телабольного;
- концентрации калия и магния вплазме не должны снижаться,несмотря на активное применениемощных петлевых диуретиков.
Одним из самых <свежих>примеров успешного примененияальдактона при лечении больных скритической декомпенсациейявляется история болезни пациентаР., находившегося в отделениисердечной недостаточности НИИкардиологии им. А.Л.Мясникова вмомент написания этой главы. Этопациент с крупноочаговымпостинфарктным кардиосклерозом,митральной регургитацией IVстепени, легочной гипертензией итяжелой недостаточностью, восновном по малому кругукровообращения. Учитываясопутствующую гипотонию (85/60 ммрт.ст.) и гипокалиемию (3,3 - 3,9 мэкв/л),лечение ИАПФ большими дозамидиуретиков, нитратами былозатруднено, хотя без этихпрепаратов постоянно сохранялсяриск развития отека легких. Дляпреодоления ситуации былиназначены стероидные гормоны (5дней преднизолон 240 мг внутривеннос переходом на 15 мг внутрь) иальдактон (7 дней 400 мг внутривеннокапельно, а начиная с 5-го дня плюс 200мг внутрь). Это позволило устранитьгипокалиемию и несколькостабилизировать АД и как следствиеперейти на применение адекватныхдоз активных диуретиков и ИАПФ.Назначение альдактона внутрь ещедо прекращения его внутривенныхинфузий связано с тем, что посленазначения альдактона внутрь егоконцентрация повышается к 3-му дню,после чего достигается иоптимальное действие препарата.Об этом следует помнить при лечениипациентов с выраженной ХСН иупорной гипокалиемией. В сложныхслучаях, как показывает данноеклиническое наблюдение, возможноэффективное парентеральноеприменение альдактона.
Таким образом, сегодня невызывают сомнения полезность инеобходимость примененияальдактона в высоких дозах в периодобострения декомпенсации вкомплексе с другими мочегоннымисредствами. Однако вопрос одлительном применении альдактона,особенно на фоне ингибиторов АПФ,вызывает сомнения. Так, в этомслучае могут проявляться побочныеэффекты, основные из которыхгиперкалиемия, азотемия игинекомастия.
5.5.3. Альдактон какнейрогормональный модулятор
В 80-е годы после широкоговнедрения в лечение ХСН ИАПФ идеяприменения антагонистов АЛДоказалась дискредитированной. Каквидно из рисунка 24, ИАПФ (обозначеноцифрой 1), которые блокируютобразование А II, приводят и копосредованному снижению синтезаАЛД. В такой ситуации применениеантагонистов АЛД выглядитнеочевидным. Как уже упоминалосьвыше, увеличивается риск развитиягиперкалиемии и ухудшения функциипочек.
Это подтвердилось висследовании CONSENSUS, в которомисследовалась эффективность ИАПФэналаприла в сравнении с плацебо убольных с тяжелой ХСН. Из 127 больных,получавших лечение эналаприлом, у 24(19%) отмечалась гиперкалиемия и у 51(40%) - повышение уровня креатинина,хотя из-за этих осложнений ИАПФ былотменен лишь в 3 случаях. Тем неменее среди больных, имевшихгиперкалиемию и азотемию, 23 получали альдактон.В группе же пациентов, получавшихплацебо, гиперкалиемия встречаласьв 3 раза реже (8 больных), а повышениекреатинина - в 2,3 реже (22 больных),чем в группе эналаприла. Поэтому в80-е годы был сделан вывод, чтосовместное применение ИАПФ иальдактона опасно из-за развитиягиперкалиемии и нарушения функциипочек. Считалось, что применениеИАПФ достаточно для блокадыактивности АЛД и позволяетизбегать гипокалиемию даже приактивной диуретической терапии.
Однако дальнейшие исследованияпоколебали эту точку зрения.Во-первых, как видно из рис. 24 на стр.62, существуют АПФ-независимые путиобразования А II в организме (химазыи другие ферменты). Эти пути немогут полностью контролироватьсяИАПФ. Поэтому при длительномлечении ИАПФ перестают снижатьконцентрацию АЛД. Этот эффектполучил название "феноменвыскальзывания блокады АЛДИАПФ". Впервые этот феномен былпродемонстрирован нами еще в 1990году. Как видно из рис. 58, длительноелечение каптоприломсопровождается стабильнойблокадой образования А II. В то жевремя содержание АЛД максимальноснижается через 2 нед лечения, азатем начинает восстанавливаться ичерез год терапии уже практическине отличается от нормы.
Кроме того, при ХСН, особенно придлительном применении ИАПФ,включаются и другие механизмы,влияющие на синтез АЛД в организме,не связанные с А II, такие какэндотелин, антидиуретическийгормон (АДГ), калий, магний,гистамин, кортикотропин инекоторые другие (рис. 59). Как видно,в норме синтез альдостеронарегулируется ангиотензином II иблокируется системойнатрийуретических пептидов. Какуже отмечалось, при ХСН баланснейрогуморальных системнарушается (см. рис. 4 на стр. 20) имеханизм ангиотензин-зависимогосинтеза АЛД намного превосходитблокирующее действиенатрийуретических пептидов. Синтезальдостерона возрастает за счетосновного механизма (A II), чтопоказано на левой части рис. 59. Придлительном применении ИАПФблокируется синтез АЛД,стимулируемый А II, но компенсаторноувеличивается роль вторичныхстимуляторов АЛД, таких какэндотелин (ЭТ), электролиты,вазопрессин, гистамин,кортикотропин и др. Таким образом, несмотряна лечение ИАПФ, полностьюконтролировать синтез АЛД при ХСНне удается. При этом логичнымвыглядит попытка не нарушенияобразования, а блокады эффектовАЛД.
5.5.4.Применение альдактона вместе сИАПФ в лечении ХСН
Поэтому в 90-е годы былипредприняты попытки посмотреть наальдактон под новым углом зрения.Возникла идея использовать малыедозы препарата (25 - 50 мг/сут) вкомбинации с ИАПФ для более полнойнейрогуморальной блокады придлительном лечении больных с ХСН.Предполагалось, что при нарушениивлияния альдактона на рецепторы(см. рис. 57) альдактон поможетулучшить течение заболевания ипрогноз пациентов с ХСН.
Для проверки этойгипотезы нашей группой былопроведено 12-месячноеконтролируемое исследование поиспользованию 75 мг альдактона плюск ИАПФ в лечении больных с ХСН(С.М.Челмакина). Результаты вомногом подтвердили теоретическиепредпосылки. Применение альдактонапозволяло блокировать процессыремоделирования сердца. Конечно,систолический объем ЛЖ достоверноуменьшился на 38 см3 через 6 мес и на 36см3 через 12 мес лечения в сравнениис группой контроля. Кроме этого,антагонист АЛД положительно влиялна частоту и характер желудочковыхнарушений ритма сердца. Медианажелудочковых экстрасистол (ЖЭ)снизилась со 101 до 21 (6 мес) и 15 (12 мес)за 1 ч. В группе контроля частотаэкстрасистол не изменилась.Частота пароксизмов желудочковойтахикардии (ЖТ) за сутки при леченииальдактоном имела тенденцию кснижению с 3,3 до 0,8 (6 мес) и 0,2 (12 мес).В группе контроля частота ЖТ засутки, наоборот, имела тенденцию кросту с 1,4 до 5,3 к концу 12-месячногонаблюдения. В итоге к концу годанаблюдения проявились достоверныеразличия в частоте ЖТ приприменении альдактона в сравнениис контролем. Эти результаты,подтвердившие множественностьположительных эффектов альдактонапри его сочетанном применении сИАПФ у больных с ХСН, поддержалигипотезу о возможности улучшенияпрогноза больныхс ХСН на фоне указанной комбинациипрепаратов.
Для проверки этой гипотезы быловыполнено двойное слепое,плацебо-контролируемоеисследование (RALES). Более 1600 больныхс выраженной ХСН III - IV ФК,находившихся на лечении ИАПФ,мочегонными и при необходимостисердечными гликозидами, получалидополнительно альдактон илиплацебо. Блокатор АЛД назначали вдозе 25 мг (1 таблетка) 1 раз в деньутром при контроле над уровнемкалия. При гиперкалиемиипереходили на назначение 25 мгальдактона через день, а принедостаточном эффекте - на прием 25мг альдактона 2 раза в день (утром ив обед). В итоге средняя дозаальдактона оказалась близка к 1таблетке в сутки (27 мг/сут). Средняядлительность наблюдения составила2 года. Основные результатыисследования RALESполностью подтвердилитеоретические предпосылки квозможным положительным эффектамальдактона при ХСН:
- Риск смерти достоверноснизился на 27%.
- Риск смерти отпрогрессирования декомпенсацииснизился достоверно на 28,4%.
- Риск внезапной (аритмической)смерти снизился также достовернона 25,5%.
- Общее число госпитализацийснизилось на 17,7% (недостоверно) игоспитализаций в результатеобострения ХСН - на 30,4%.
- При 3-летнем наблюдении уровенькалия плазмы достоверно неизменялся, но эффективностьальдактона сохранялась приисходном уровне калия выше и нижемедианы - 4,2 мэкв/л.
- Единственным побочнымэффектом терапии, достовернопревосходящим по частоте группуплацебо, были андрогенные свойстваальдактона, приведшие к развитиюгинекомастии у 8,5% больных против 1,2%в контроле.
- В результате было убедительнодоказано важное место альдактона влечении ХСН даже в "эру ИАПФ".Подтвердились теоретическиепредпосылки о том, что полнаяблокада АЛД при ХСН способствуетодновременно как замедлениюпрогрессирования декомпенсации,так и развитию опасных для жизнижелудочковых нарушений сердечногоритма.
Таким образом, можно говорить,что длительное применение малыхдоз альдактона в лечении ХСН вместес ИАПФ позволяет положительновлиять на выживаемость больных сХСН и замедлять прогрессированиедекомпенсации.
Вопрос этот весьма важный,поскольку сегодня рекомендуютсякак бы два режима примененияальдактона при ХСН. В случаяхобострения декомпенсации препаратнужно применять в высоких дозах длядостижения состояния компенсации.В этих случаях расчет делается намаксимальное влияние на рецепторык АЛД, расположенные в дистальныхканальцах и <почечное> действиеальдактона. При переходе надлительное лечение больных с ХСН,получающих ИАПФ, альдактономследует придерживаться режимаприменения малых доз. Идеязаключается в длительной блокадемиокардиальных рецепторов кальдактону и <сердечных>эффектах альдактона, позволяющихблокировать процессыремоделирования сердца. Граньмежду активнойтерапией высокими дозамиальдактона и длительнымподдерживающим лечением сприменением малых доз весьма тонка,но нарушение этой границынедопустимо. Как показал анализ,проведенный сотрудницей нашейгруппы М.О.Даниелян, длительноеприменение высоких дозировокальдактона (в наших наблюдениях 131мг/сут) не только не улучшает, нодаже ухудшает прогноз пациентов сХСН. Риск смерти при сочетанииальдактона (131 мг/сут) с любойтерапией ХСН, включавшей ИАПФ,составил 14% (р=0,0294). Причиной этогоскорее всего могут бытьгиперкалиемия и нарушение функциипочек.
Практические рекомендации поприменению альдактона на фоне ИАПФв лечении ХСН можно свести кследующему:
- если больной находится всостоянии субкомпенсации,альдактон назначают длительно вдозе 25 мг (максимум 50 мг)-
- если больной находится всостоянии декомпенсации, альдактонназначают в дозе 150 - 300 мг/сут;
- при достижении состояниясубкомпенсации доза альдактонадолжна быть снижена доподдерживающей, равной 25 - 50 мг/сут;
  - применениевысоких доз альдактона более 4 - 6нед чревато осложнениями.
5.5.5. Фармакоэкономикаальдактона
   Как мы обсуждали впредыдущих главах,фармакоэкономика новых методовлечения ХСН является одним изважнейших практических вопросовсегодняшнего дня.
Для альдактона, применяемогодополнительно к ИАПФ в лечении ХСН,основным источником информацииявляются результаты исследованияRALES. Расчеты показали, что 2-летнеелечение больных с ХСН альдактоном вдозе 27 мг/сут позволяетпредупредить 72 смертии 264 госпитализации. При этомстоимость одной упаковкиальдактона (20 таблеток по 25 мг),выпускаемого на заводе вМосковской области, в российскихаптеках не превышает 50 руб. Наосновании алгоритма, подробноизложенного в п. 5.1.6, можнорассчитать, что лечениеальдактоном экономически выгодно иэкономия составляет 163 руб/мес врасчете на 1 леченого больного. Этонаиболее экономическийсовременный способ лечения ХСН.Правда, следует напомнить, что вданном случае речь идет оприменении альдактона вместе сИАПФ и общая цена лечения все равнобудет достаточно высокой.   
5.5.6. Заключение поантагонистам АЛД

     Каково жеотношение к использованиюальдактона в терапии больных с ХСН,получающих ИАПФ, у практическихврачей-терапевтов? К сожалению,внушенная на протяжении 80-х годовмысль об опасности такойкомбинации продолжаетдоминировать в сознании врачей. Порезультатам исследования IMPROVEMENTстало ясно, что альдактон вообщеиспользуется редко (лишь 14,6%больных с ХСН). Правда, еще 9,2%больных получали другиекалийсберегающие диуретики(триамтерен, входящий в составтриампура). Что касается комбинацииИАПФ с альдактоном, то она былаиспользована только у 10,6% больных. Иэто при очевидной эффективности,безопасности, экономическойэффективности такого лечения иотносительно невысоких ценах наальдактон, выпускаемый в России.Это, наверное, самаянеблагоприятная область в леченииХСН в России. Хотя в прошломприменение альдактона в практикелечения ХСН было одним изпопулярных методов терапиидекомпенсации. Остается надеятьсяна изменение ситуации к лучшему вближайшее время.
Успехи применения альдактона вкомплексном лечении ХСН возродилидискуссии об андрогенных свойствахпрепарата, приводящих к развитиюгинекомастии. Поэтому в настоящеевремя проводятся интенсивныеисследования с новым антагонистом АЛДканнереноном, полностью лишеннымэтих побочных реакций.

Таблица 12.Оптимальные комбинации основныхсредств лечения ХСН

5.6. Сочетанноеприменение основных средствлечения ХСНКонечно, знание особенностейфармакокинетики, фармакодинамики ипринципов применения основныхгрупп препаратов для лечения ХСНнеобходимо любому врачу-терапевтуи кардиологу. Каждое из основныхсредств лечения ХСН имеетсобственные особенности подействию на клиническое состояниебольных, качество жизни,заболеваемость, число обостренийдекомпенсации и смертность.Идеальный препарат длялечения ХСН должен улучшатьсимптоматику (уменьшать одышку,сердцебиение, утомляемость, отеки ит.п.), качество жизни(мироощущения пациентов), уменьшатьзаболеваемость (числогоспитализаций) и улучшатьпрогноз (выживаемость) пациентовс ХСН.
Из табл. 11 видно, что только ИАПФположительно влияют на всеосновные показатели здоровья иблагополучия больных с ХСН. Этопроисходит благодаря способностиИАПФ нормализоватьнейрогормональный балансорганизма.
Диуретики, приводя кдегидратации, обеспечиваютклиническое улучшение состояния иснижение обострений ХСН. Однакомочегонные препараты могутнегативно менять качество жизни(сам обильный диурез и егоосложнения), а их влияние на прогнознеизвестно. Хотя если выделитьальдактон из группы диуретиков, тоего эффекты также приближаются кидеалу. Однако в данном случаеимеет место комбинациядиуретических и нейромодуляторныхэффектов альдактона. Т.е. альдактонодновременно близок и к мочегонным,и к ИАПФ.
Ситуация проиллюстрирована нарис. 60. Какхорошо известно, при применениидиуретиков происходит избыточноевыделение натрия и воды изорганизма. В ответ снижаетсяконцентрация натрия в нефроне ипроисходит реактивная стимуляциясинтеза ренина, после чегозапускается весь каскад РААС. Этополучило название <рикошетного>эффекта и ослабляет действиедиуретиков. Это те самые сброшенныемешки с телеги, за которымипридется возвращаться (см. рис. 16 настр. 53). На рис. 60 слева показаны<альдостероновые> эффекты,сопровождающие применениеактивных мочегонных и обильныйдиурез. В надпочечникахактивируется синтез АЛД, чтоприводит к повышенной реабсорбциинатрия и воды в дистальныхканальцах. Справа<ангиотензиновые> эффекты,приводящие к констрикциимезангиальных клеток испазмированию артериолпроксимальных канальцев. Этосопровождается снижениемфильтрации и активацией Na⁺,H⁺-обмена впроксимальных канальцах. В итогетакже усиливаетсяпостдиуретическая реабсорбциянатрия и воды в организме. Крометого, констрикция отводящихартериол клубочков сопровождаетсяростом внутриклубочковогодавления и продолжаетстимулировать усиленный синтезренина. Из представленной на рис. 60схемы очевидно, что ИАПФ иальдактон могут блокироватьнегативные реакции мочегонныхпрепаратов. Поэтому ИАПФ иальдактон имеют преимущества переддиуретиками, прежде всего попереносимости (качество жизни).Поэтому практический врач долженеще раз сделать вывод: во избежаниенегативных реакций активныедиуретики у больных с ХСН следуетиспользовать только вместе с ИАПФи/или альдактоном.
   Сердечные гликозиды улучшаютклиническое течение ХСН ипереносимость нагрузок, уменьшаютчисло госпитализаций, но не влияютни на качество жизни, ни на прогноз.   БАБ, наоборот, могут неприводить к клиническому улучшениюи изменениям качества жизни (покрайней мере в первые неделилечения), но существенно снижаютзаболеваемость и смертность. Этипрепараты так же, как ИАПФ иальдактон, могут быть отнесены кгруппе нейрогормональныхмодуляторов.
Характерно, что лишь препараты,нормализующие нейрогормональныйбаланс организма, улучшают прогнозбольных с ХСН. И даже в механизмедействия сердечных гликозидовнейромодуляторным свойствампридается немалое значение. Инымисловами, кроме диуретиков, сегоднявсе основные средства лечения ХСН втой или иной степени модулируютнейрогуморальный контрольфункционирования организма.
Однако в практической жизнитерапия ХСН - это сочетанноеприменение различных препаратов,прежде всего основных, эффекткоторых доказан для ХСН.
Теоретически это может бытьмонотерапия, а также двойная,тройная, четвертная комбинация, а сконца 90-х годов, когда альдактонвыделен в самостоятельный класс, ипятерная терапия. Попробуемопределить границы и показания ккаждой из таких комбинаций.   Монотерапия в лечении ХСНприменяется редко. ИАПФ могутбыть использованы в качествемонотерапии лишь у пациентов сначальной стадией ХСН (I стадия поВ.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско или IФК по Нью - Йоркской классификации),синусовым ритмом, при ЧСС не выше 76 -80 в 1 мин.
Сердечные гликозиды,мочегонные, БАБ или альдактон вкачестве монотерапии ХСН неприменяются.
Двойная терапия была крайнепопулярна в 50 - 60-е годы. Комбинациясердечных гликозидов имочегонных была "золотымстандартом> тех давно минувшихдней. Но тогда не было разумнойальтернативы этому виду терапии.БАБ только появились в клинике идля лечения ХСН не применялись, аИАПФ еще не были синтезированы.Правда, к концу 60-х годов в качествемочегонных уже применяли сочетаниеактивных диуретиков с альдактоном(комбинация представляла собойсердечный гликозид + диуретик +альдактон). С современных позиций,это являлось сочетанием трехосновных препаратов для лечения.Использование же этой комбинациисегодня не оправдано.
В настоящее время болееприемлема комбинация ИАПФ +диуретик. Эта схема леченияоптимально подходит для пациентовс II - III ФК ХСН, синусовым ритмом илимерцательной аритмией с умереннойчастотой сокращения желудочковсердца (не более 80 в 1 мин).
Сердечные гликозиды и БАБ вкачестве второго (плюс к ИАПФ)препарата для лечения ХСНприменяются редко. Обычно сочетаниеИАПФ +БАБ может быть эффективноу больных с легкой степенью ХСН, беззастойных явлений, но при наличиидилатации сердца и синусовойтахикардии (например, у пациентов сначальными проявлениями ДКМП).
Тройная терапия, к примеру,гликозид + диуретик + ИПФ - стала"золотым" стандартом 80-х годов.Действительно, такая схема леченияподходит большинству пациентов сХСН. Исключение составляют больныес синусовым ритмом, особенно стахикардией, когда применениедигоксина выглядит неоправданным ирискованным из-за опасностиразвития аритмий и других побочныхреакций.
При синусовом ритме болееоправдана другая тройнаякомбинация, в которой вместогликозида к ИАПФ и мочегонномудобавляется БАБ.
   Четвертнаятерапия - становится "золотымстандартом" 90-х годов и можетприменяться у самых тяжелыхбольных с декомпенсацией.Сочетание ИАПФ с диуретиками,сердечными гликозидами и БАБ - этонаиболее подходящий способ леченияХСН.
Реальные результаты такоголечения представлены на основанииретроспективного анализа 20-летнегопериода лечения больных с ХСН вотделении ХСН НИИ кардиологии им.А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ,проведенного в разные годыВ.В.Герасимовой и М.О. Даниелян (рис.61). 429 пациентов с выраженной ХСН,каждый из которых получалдиуретики, были разделены на тригруппы, в зависимости от того, какиепрепараты были добавлены кмочегонным. В 1-ю группу вошлибольные, не получавшие ни ИАПФ, ниБАБ (лишь сердечные гликозиды), во2-ю включены пациенты, лечившиесядополнительно ИАПФ, и в 3-ю - и ИАПФ, иБАБ. Как видно, ИАПФ достоверноулучшают прогноз и на 23% (р=0,03)снижают риск смерти пациентов стяжелой ХСН при длительномнаблюдении. Однако добавление ктерапии БАБ позволяет сделать еще<больший шаг вперед>. Улучшениепрогноза и снижение риска смерти посравнению со 2-й группой составляютдополнительные 40%.
Как мы уже говорили, сегоднярекомендуется включение в комплекслечения пациентов с ХСН еще иальдактона, что увеличивает числопрепаратов, применяемых в леченииХСН до пяти.
На рис. 62 представлено сравнениеразных типов лечения по влиянию напродолжительность жизни больных сХСН. Этот анализ был проведен приретроспективном изучении судьбы 464больных, лечившихся в отделесердечной недостаточности НИИкардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПКМинздрава РФ с диагнозом ХСН II Бстадии (II - IV ФК).
Как видно, средняяпродолжительность жизни придвойной терапии гликозидами идиуретиками ("золотойстандарт" 60-х) составила 20,5 мес.
При присоединении к гликозидами мочегонным вазодилататорам("золотой стандарт> 70-х)продолжительность жизнинедостоверно возросла до 24 мес.
Тройная терапия ИАПФ + гликозид +диуретик ("золотой стандарт>80-х) позволяла продлить жизнь до 31,9мес, или в полтора раза в сравнениис двойной терапией.
И, наконец, "золотымстандартом" 90-х годов сталакомбинация четырех препаратов -ИАПФ + диуретик + БАБ + гликозид. Каквидно из рисунка, такое лечениепозволяет максимально продлитьжизнь больным с тяжелой ХСН, всреднем до 36 мес.
В табл. 12 приведены комбинацииосновных средств лечения ХСН,показания к их применению идостигаемые результаты.
Представленные цифрыубедительно подтверждают тезис отом, что современная терапия ХСН -это активныйпроцесс, предполагающийиспользование всех основных групппрепаратов, применяемых длялечения декомпенсации. Однакоосновой лечения во всех случаяхявляются ИАПФ, которые попоказаниям дополняются другимипрепаратами. Жирным шрифтомвыделены наиболее современные ирекомендуемые комбинации лечениябольных с клинически выраженнойХСН.