Антиоксиданты и антигипоксанты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом

P>Резюме

По результатам обследования и наблюдения 206 больных хроническим бронхитомоценены динамика показателей перекисного окисления липидов (уровни аскорбата,токоферола, малонового диальдегида, активность супероксидисмутазы и каталазы) впроцессе "традиционной" терапии и возможность коррекции выявленных нарушенийантиоксидантами ферментативного (церулоплазмин) и неферментативного(аскорбиновая кислота, токоферол) действия. У 32 больных с хроническим легочнымсердцем после длительного приема препаратов группы нитратов исследована степеньформирующейся толерантности к ним, выявлена способность рибоксина и аскорбиновойкислоты препятствовать этому процессу.

В исследованиях последних лет показано, что в патогенезе хроническогобронхита важная роль принадлежит оксидативному стрессу, развивающемуся врезультате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами. При этом вкрови и тканях достигают высоких концентраций продукты переокисного окислениялипидов, в частности - малоновый альдегид, дестабилизирующий клеточные мембраны.Одной из причин дефицита "неферментативных" антиоксидантов - токоферола иаскорбата - у больных хроническим бронхитом является их повышенный расход. Крометого, при тяжелом течении заболевания, осложненного хроническим легочным сердцемс недостаточностью кровообращения, наблюдается и выраженное снижение активностив крови ферментативных антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталазы).

В силу вышеуказанных обстоятельств, успешная терапия хронического бронхитавсякий раз, наряду с другими патогенетическими методами лечения, должнапредусматривать более широкое использование антиоксидантов [5, 8]. До недавнеговремени основными лекарственными средствами, позволяющими оказывать влияние напроцессы перекисного окисления липидов, были вышеупомянутые антиоксидантынеферментативного ряда (токоферол, аскорбат и др.). С появлением нафармацевтическом рынке препаратов эрисод (эритроцитарная медь-цинксупероксиддисмутаза), лиолив (металло-липосомальная композиция) и церулоплазминвозникла потенциальная возможность прицельно влиять и на нарушения вферментативном звене антиоксидантной системы.

Под нашим наблюдением находилось 206 больных хроническим бронхитом иобструктивной болезнью легких (у 129 проводилась целенаправленная терапияантиоксидантами, 77 составили группу контроля). У больных котрольной группы, неполучавших при лечении антиоксиданты, наблюдалась отрицательная динамикапоказателей перекисного окисления липидов с истощением как ферментативногозвена, так и неферментативных компонентов антиокидантной системы. Имеется ввидудефицит, порой прогрессирующий, токоферола и аскорбата при снижении активностикаталазы (см. таблицу).

Таблица
Динамика показателей антиоксидантной системы и перекисногоокисления липидов у больных хроническим бронхитом под влиянием проводимойтерапии

Группы и число обследованных	Изучаемый показатель
	аскорбат	токоферол	супероксид-дисмутаза	каталаза	малоновый диальдегид
контроль n=77	ум.?ум.	ум.?ум.	ум.?ум.	ум.?ум.	ув.ув.
ХБ и ХОБЛ средней степени тяжести:
с НФАО n=54	ув.?ув.	ув.?ув.	ув.	-	ум.
с НФАО+ЦП n=26	ув.?ув.	ув.?ув.	ум.?ум.	ум.?ум.	ум.?ум.
ХОБЛ тяжелой степени:
с НФАО n=13	ув.?ув.	ув.	ув.	-	ум.
с НФАО+ЦП n=13	ув.?ув.	ув.?ув.	ув.?ув.	ув.?ув.	ум.?ум.
ХОБЛ тяжелой степени с гнойным бронхитом:
с НФАО n=12	ув.	ув.	ув.	-	-
с НФАО+ЦП n=11	ув.	-	ув.	ув.	ув.

ув. - увеличение, ум. - уменьшение, ХБ -хронический бронхит, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, НФАО -"неферментативные" антиоксиданты, ЦП - церулоплазмин.

Как видно из таблицы, у 54 пациентов (19 - с хроническим бронхитом и 35 - собструктивной болезнью легких средней степени тяжести), получавших, наряду сбазисной терапией, традиционный комплекс "неферментативных" антиоксидантов (0,6г/сут токоферла и 1,5 г/сут аскорбата) отмечена существенная положительнаядинамика показателей переокисного окисления липидов (содержание токоферола иаскорбата в крови заметно повышалось, порой достигая нормы). У 92,6% больных,получавших "неферментативные" антиоксиданты, к 12 суткам практическинормализовалась аускультативная картина в легких, значительно уменьшился кашель,в то время как у лиц, не получавших антиоксиданты, несмотря на положительнуюсубъективную динамику, к этому сроку ремиссии не наступило и в легкихсохранялись хрипы.

В группе из 26 больных обструктивной болезнью легких средней степени тяжести,получавших комплекс "неферментативных" антиоксидантов в сочетании сцерулоплазмином, отмечены более выраженные положительные сдвиги в обоих звеньяхантиоксидантной системы. Содержание токоферола и аскорбата достигало верхнихграниц нормы, активность супероксид-дисмутазы и каталазы отчетливо снижалась,видимо, за счет усиления антиоксидантных свойств сыворотки кровицерулопдазмином. При этом уровень малонового диальдегида нормализовался у 84,6%больных.

У больных обструктивной болезнью легких тяжелой степени в возрасте до 55 летназначение лишь традиционного комплекса "неферментативных" антиоксидантовспособствовало повышению активности супероксидисмутазы, заметному возрастаниюконцентрации аскорбата. Однако, каталазная активность у них изменялась менеезначительно, а уровень токоферола у всех оставался сниженным. У пациентов старше60 лет с обструктивной болезнью легких тяжелой степени, особенно у страдавшихгнойным бронхитом, ответ антиоксидантной системы на введение только"неферментативных" антиоксидантов был наиболее низким (уровни токоферола иаскорбата повышались крайне незначительно, а активность антиоксидантныхферментов практически не изменялась).

Коррекция процессов перекисного окисления липидов у 24 больных обструктивнойболезнью легких тяжелой степени сочетанием "неферментативных" антиоксидантов ицерулоплазмина позволяла достигать более удовлетворительных результатов, но нево всех случаях. Только у 54,2% пациентов отмечалось повышение содержаниятокоферола и аскорбата в плазме крови до нормы, наряду с нарастанием активностисупероксидисмутазы и каталазы. Активация же антирадикальных системсопровождалась достоверным (р<0,02) уменьшением концентрации конечногопродукта перекисного окисления липидов - малонового альдегида. Сопоставленияпоказали, что такой удовлетворительный результат по клинико-лабораторным даннымимел место лишь у больных, возраст которых не превышал 60 лет, а сопутствующиезаболевания не носили манифестирующий характер, находясь в стадии ремиссии иликомпенсации. Больные с обструктивной болезнью легких тяжелой степени в возрастесвыше 60 лет, имевшие гнойный бронхит и выраженные сопутствующие внелегочныезаболевания в фазе обострения (n=6) в целом имели неудовлетворительныерезультаты коррекции оксидативного стресса даже при использовании церулоплазминав комплексе с "неферментативными" антиоксидантами. Несмотря на некотороеповышение антирадикального потенциала ферментативного звена антиоксидантнойсистемы, у них, как и в группе контроля, сохранялся дефицит токоферола иаскорбата. Вместе с тем, на этом фоне к концу курса лечения выявлено достоверное(р<0,05) повышение уровня малонового диальдегида. У 5 больных (20,8% случаев)обструктивной болезнью легких тяжелой степени изменения в антиоксидантнойсистеме после курсов лечения комплексом антиоксидантов с церулоплазминомотличались особой направленностью - изолированный подъем до нормальных значенийуровней аскорбата и одного из антиоксидантных ферментов (каталаза илисупероксиддисмутаза). Концентрация же токоферола при этом оставалась низкой, асодержание малонового диальдегида не достигало и среднего показателя контрольнойгруппы. Анализ клинического течения заболевания, однако, не выявил каких-либоособенностей, а в состоянии больных отмечалось субъективное и объективноеулучшение.

В настоящее время для уменьшения легочной гипертензии при обструктивнойболезни легких в качестве периферических вазодилятаторов нередко используютсяпролонгированные формы нитратов и, в частности, препараты изосорбида динитрата[1]. Вместе с тем известно, что прием нитратов сопровождается развитиемтолерантности к их гемодинамическому действию [4, 7]. Механизмы развития"нитраной" толерантности многообразны. С учетом недавно открытых новых путейформирования толерантности к нитратам, связанных с повышенным продуцированиемсосудистым эндотелием супероксидного аниона [9], исследование возможногокорригирующего действия антиоксидантов и антигипоксантов на "нитратную"толерантность в клинике представляется актуальным.

Для оценки индивидуальной чувствительности к изосорбиду динитрату(нитросорбиду) и выявления толерантности к его гемодинамическому действию у 32пациентов с обструктивной болезнью легких, осложненной хроническим легочнымсердцем, нами был проведены острые лекарственные тесты с препаратом и рассчитанкоэффициент его эффективности (КЭ) по формуле, предложенной Л.Г. Воронковым иВ.А. Куць [2]: КЭ=(АД1 - АД2)х(ЧСС2 - ЧСС1), где АД1 - артериальное давление доприема нитросорбида- АД2 - артериальное давление на пике действия нитросорбида-ЧСС1 - частота сердечных сокращений до приема нитросорбида- ЧСС2 - частотасердечных сокращений на пике действия нитросорбида.

Дополнительным объективным критерием к оценке "нитратной" толерантности убольных с хроническим легочным сердцем в этих наблюдениях служили и результатыисследования в сыворотке крови уровня антител к изосорбиду-динитрату. О важнойроли иммунннго ответа в генезе рефрактерности к различным, в том числе книзкомолекулярным, лекарственным средствам, говорят данныеиммунофармакологических исследований [3]. Тестирование антител изосорбидадинитрату проводилось методом иммуноферментного анализа с тест-системой,сконструированной и достаточно широко апробированной в нашей клинике [6] приобследовании больных ишемической болезнью сердца, лечившихся нитратами. Уровеньантител к изосорбида динитрату рассчитывали в условных единицах, равныхпроцентному отношению оптического сигнала исследуемой пробы к оптическомусигналу эталона, в качестве которого избиралось среднее значение оптическойплотности сывороток доноров. Средний уровень оптического сигнала сывороток крови30 больных, не получавших нитраты (контрольная группа) составил 98,77+/-3,86у.е.

Все больные основной группы свыше трех недель, предшествовавших обследованию,регулярно принимали нитраты: изосорбида динитрат - 23 пациента и препаратыдепо-нитроглицерина - 9 человек. Дополнительно к нитратам 9 пациентам назначалсярибоксин (0,2-0,6 г/сут), а 11 больным - аскорбиновая кислота (0,15-0,20 г/сут). Интерес к рибоксину, как к возможному протектору нитратной толерантности,связан с его достаточно частым использованием в терапии хронического легочногосердца в качестве метаболического пособия, а также с его способностьювоздействовать на окислительно-восстановительные процессы и улучшатьпереносимость гипоксии.

В результате проведенного анализа установлено, что у лиц, принимавшиходновременно с нитратами рибоксин или аскорбиновую кислоту, средние значения КЭбыли достоверно выше по сравнению с остальными обследованными (88,6+/-6,7-101,4+/-7,1 и 17,0+/-15,9, соответственно- р<0,01).Толерантность к изосорбидудинитрату с КЭ<70 регистрировалась в 8 случаях и лишь среди больных, непринимавших ни антиоксиданты, ни антигипоксанты, в то время как у всехпациентов, пользовавшихся рибоксином или аскорбиновой кислотой КЭ был >70(р<0,01). Важно отметить, что средний уровень оптического сигнала, отражающийсодержание антител к изосорбида динитрату оказался выше контрольного, как вцелом по группе больных, не получавших антиоксиданты и антигипоксанты(167,42+/-18,06 у.е.- р<0,01), так и у 8 пациентов, показавших в остромлекарственном тесте низкую чувствительность к нитросорбиду (196,50+/-19,88 у.е.-р<0,01). Напротив, у пациентов, получавших дополнительно рибоксин илиаскорбиновую кислоту при достаточной эффективности нитросорбида средний уровеньоптической плотности в тесте на антитела к изосорбида динитрату достоверно неотличался от контроля (117,15+/-9,62 у.е.- р<0,05). Полученные данныеуказывают на возможную роль иммунных реакций в формировании толерантности книтратам при их длительном использовании в лечении хронического легочного сердцаи позволяют говорить о способности рибоксина и аскорбиновой кислоты уменьшатьриск развития "нитратной" толерантности. С учетом найденных закономерностейможно полагать, что применение рибоксина и традиционных антиоксидантовспособствует улучшению качества лечения нитратами. Однако, для установленияоптимальных дозировок и режимов приема препаратов антиоксидантного ряда в ролисредств профилактики толерантности к нитратам нужны дополнительные проспективныецеленаправленные наблюдения.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило важное местоантиоксидантов в комплексной терапии хронического бронхита вне зависисмости отего клинического варианта, тяжести течения. Результаты коррекции нарушенныхпроцессов перекисного окисления липидов, равно как и общетерапевтический эффектболее выражены, если в традиционный лекарственный комплекс антиоксидантовнеферментативного ряда дополнительно включается церулоплазмин. Показано особоеместо антиоксидантов и антигипоксантов в предупреждении толерантности кпролонгированным нитратам, используемым в лечении легочной гипертензии у больныхс формирующимся и декомпенсированным легочным сердцем.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волкова Л.И., Штейнгарт Ю.Г. Индивидуализация лечения вазодилататорамилегочной гипертензии при хроническом бронхите.// Клин. мед. - 1994. - №6. -С.66-67.

2. Способ определения чувствительности к нитросорбиду у больных ишемическойболезнью сердца.// Пат. № 2026634. Заявл. 22.05.91- Опубл. в Б.И., 1995, №2,С.104.

3. Ковалев И.Е. Полевая О.Ю. Биохимические основы имммунитета книзкомолекулярным химическим соедмнениям. - М., 1985.

4. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П. и др. Клиническая значимостьтолерантности и рефрактерности к нитратам и различные способы ихпредупреждения.// Кардиол. - 1995. - №4. - С.71-72.

5. Новоженов В.Г., Белоногов М.А., Теселкин Ю.О. и др. Хроническийобструктивный бронхит: некоторые аспекты патогенеза и особенности клиническоготечения.// Тер. архив. - 1996. - №3. - С.58-62. 6. Панов А.А., Лозовский A.P.,Уклистая Е.А., Донская М.Г. Определение антител к изосорбида динитрату методомнепрямого твердофазного иммуноферментного анализа (методические рекомендации). -Астрахань, 1996.

7. Панов А.А., Лозовский А.Р., Уклистая Е.А., Арканникова Г.А. Толерантностьк нитратам: диагностика, прогнозирование, коррекция, профилактика (методическиерекомендации). - Астрахань, 1997.

8. Трубников Г.А., Журавлев Ю.И. Антиоксиданты в комплексной терапии больныххроническим бронхитом.// Рос. мед. ж. - 1998. - №2. - С.38-41.

9. Munzel N.,Sayegh H.,Freeman B.A. et al. Evidence for enhanced vascularsuperoxide anion production in nitrate tolerance. A newel mechanism underlyingtolerance and cross-tolerance.// J. Clin. Invest. - 1995 - Vol.95, №1 -P.187-194.