Терапия-гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клиника, диагностика, лечение

Активноеизменение социально-экономической структуры современного общества,проявляющееся стремительной урбанизацией, нарастанием темпа жизнии негативного стрессорного влияния окружающей среды, резким ухудшениемпитания, прямо сказывается на состоянии здоровья россиян и вноситсвои коррективы в общую картину заболеваемости в стране. Все болеезаметен рост частоты гастроэнтерологических заболеваний, среди которыхособое место занимает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)– ведущая патология, как по частоте, так и по спектру осложнений.Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни заключаетсяв ее высокой распространенности, наличии как типичных симптомов,значительно ухудшающих качество жизни больных, так и нетипичныхклинических проявлений, которые затрудняют диагностику ГЭРБ, приводятк гипердиагностике некоторых болезней, например ИБС, ухудшают течениебронхиальной астмы, чреваты тяжелыми осложнениями (стриктуры пищевода,кровотечения из эрозий и язв пищевода и др.). Особую значимостьгастроэзофагеальная рефлюксная болезнь приобрела в последние годы,когда пристальное внимание было обращено на пищевод Баррета- осложнение ГЭРБ, которое увеличивает риск развития аденокарциномыпищевода. Выявление пищевода Баррета является значимым и достаточнымоснованием для проведения эндоскопического исследования верхнихотделов желудочно-кишечного тракта всем больным с хронической изжогой.Рост частоты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ее осложненийтребует активного изучения проблемы ГЭРБ, необходимости внедрениясовременных алгоритмов диагностики, лечения и профилактики заболеванияи его осложнений.

Наиболее острыми вопросами проблемы ГЭРБ являются следующие:разгадка этиологии заболевания, расшифровка механизмов преходящихрасслаблений нижнего пищеводного сфинктера - основного звена патогенезаГЭРБ, составление эпидемиологической картины ГЭРБ, ранняя диагностикапищевода Баррета, доминирование клинической оценки эффективностилечения и прогнозирование ее рецидивов.

Эпидемиология

По данным ряда авторов, распространенностьГЭРБ достигает среди взрослого населения 50%. В странах ЗападнойЕвропы и США широкие эпидемиологические исследования свидетельствуюто том, что 40-50% лиц постоянно (с различной частотой) испытываютизжогу - основной симптом ГЭРБ. Среди тех, кому было проведеноэндоскопическое исследование верхних отделов пищеварительноготракта, в 12-16% случаев выявляется эзофагит различной степенивыраженности. Развитие стриктур пищевода отмечено в 7-23%, кровотечения- в 2% случаев эрозивно-язвенного эзофагита. Среди лиц старше80 лет с желудочно-кишечными кровотечениями эрозии и язвы пищеводабыли их причиной в 21% случаев, среди пациентов отделений интенсивнойтерапии, перенесших операции, - в 25% случаев. Пищевод Барретаразвивается у 15-20% больных с эзофагитом. Аденокарцинома - у0,5% больных с пищеводом Баррета в год при низкой степени дисплазииэпителия, у 6% в год - при дисплазии высокой степени.

Российские исследования, проведенные в рамках программы ВОЗMONICA (“Мониторинг заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистыхзаболеваний и уровней их факторов риска”) в Новосибирске, показалисопоставимую с вышеприведенными данными частоту ГЭРБ. Изжогу испытывают61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3% и 15,1% - часто илипостоянно. Высокая распространенность симптомов ГЭРБ позволяетпредполагать соответствующую высокую частоту эзофагита и пищеводаБаррета, однако до настоящего времени в стране не проведены соответствующиеширокомасштабные эпидемиологические исследования.

Основные факторы патогенеза

ГЭРБ в настоящее время рассматривается,как одно из кислото-зависимых заболеваний, поскольку соляная кислотавыступает основным патогенетическим фактором развития и основногосимптома - изжоги, и эзофагита. Однако известно, что каждый эпизодрефлюкса является следствием недостаточности нижнего пищеводногосфинктера на фоне его пониженного базального давления или увеличениячисла эпизодов спонтанного расслабления (ПРНПС). Время взаимодействиякислоты со слизистой пищевода определяется пищеводным клиренсом,и в этом механизме перистальтика пищевода играет решающую роль.ГЭРБ развивается вследствие:

• снижения функции антирефлюксного барьера, котороеможет происходить тремя путями: первичным снижением давления внижнем пищеводном сфинктере- увеличением числа эпизодов его спонтанныхрасслаблений- полной или частичной его деструктуризацией, например,при грыже пищеводного отверстия диафрагмы.

• снижения клиренса пищевода: химического - вследствиеуменьшения нейтрализующего действия слюны и бикарбонатов пищеводнойслизи- объемного - из-за угнетения вторичной перистальтики и снижениятонуса стенки грудного отдела пищевода- повреждающих свойств рефлюктата(соляная кислота, пепсин, желчные кислоты)- неспособности слизистойоболочки пищевода противостоять повреждающему действию- нарушенияопорожнения желудка- повышения внутрибрюшного давления.

Известно, что ПРНПС служат главным механизмом гастроэзофагеальногорефлюкса как у здоровых, так и у пациентов с ГЭРБ. Однакоу пациентов с рефлюксной болезнью эти спонтанные эпизоды релаксацииНПС значительно чаще, чем у здоровых, сопровождаются рефлюксом.Причина такого различия остается неизвестной.

Другие причины недостаточности нижнего пищеводного сфинктеравключают склеродермию, беременность, курение, применение препаратов,снижающих тонус гладких мышц (нитраты, антагонисты Ca, b-адреноблокаторы,теофиллин), хирургическое вмешательство или пневмокардиодилатация.

Таким образом, с патофизиологической точки зрения, ГЭРБ являетсякислотозависимым заболеванием, развивающимся на фоне первичногонарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительноготракта. Безусловный интерес представляет проблема влияния Н.рyloriна развитие ГЭРБ. Из представленных данных следует, что в настоящеевремя не получено данных, свидетельствующих о влиянии эрадикацииH.pylori на развитие ГЭРБ (табл. 1, 1а и 2).

Клиническая картина

Характерные симптомы гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни - изжога, отрыжка, срыгивание, болезненноеи затрудненное прохождение пищи - являются мучительными для пациентов,значительно ухудшают качество их жизни, снижают эффективную работоспособность.Особенно значительно снижается качество жизни больных ГЭРБ с ночнойсимптоматикой (рис.1). Изжога является наиболеехарактерным симптомом, встречается у 83% больных и появляетсявследствие длительного контакта кислого (рН<4) желудочногосодержимого со слизистой пищевода. Характерным для данного симптомаявляется его усиление при погрешностях в диете, приеме алкоголя,газированных напитков, физическом напряжении, наклонах и в горизонтальномположении.

Рис. 1. Частотаправильной диагностики ГЭРБ по ее основным клиническим признакам

Отрыжка, как один из ведущих симптомов ГЭРБ, встречаетсядостаточно часто и обнаруживается у 52% больных. Отрыжка, как правило,усиливается после еды, приема газированных напитков. Срыгиваниепищи, наблюдаемое у некоторых больных ГЭРБ, усиливается при физическомнапряжении и при положении, способствующем регургитации.

Дисфагия наблюдается у 19% пациентов с ГЭРБ. Характернойособенностью данного симптома является его перемежающийся характер.Основой такой дисфагии является гипермоторная дискинезия пищевода,нарушающая его перистальтическую функцию. Появление более стойкойдисфагии и одновременное уменьшение изжоги может свидетельствоватьо формировании стриктуры пищевода, что, как правило, являетсяследствием отсутствия адекватной терапии ГЭРБ. Стриктуры пищеводатребуют проведения дорогостоящих процедур хирургического плана.

Одним из наиболее характерных симптомов ГЭРБ является больв эпигастральной области, появляющаяся в проекции мечевидногоотростка вскоре после еды и усиливающаяся при наклонных движениях.

ГЭРБ может являться основной причиной болевого синдромав грудной клетке у пациентов с неизмененными коронарнымиартериями. Недоучет этого обстоятельства ведет к гипердиагностикеишемической болезни сердца у достаточно большого количества больных.

ГЭРБ может играть роль в формировании картины бронхиальной астмыкак за счет прямой аспирации желудочного содержимого, так и помеханизму рефлекторных связей. Присоединение гастроэзофагеальногорефлюкса ухудшает течение бронхиальной астмы, по данным некоторыхавторов, в 25% случаев. Таким образом, ГЭРБ может вносить вкладв патогенез хронических обструктивных болезней легких - однойиз основных причин инвалидизации и смертности в стране.

Существует целый спектр бронхолегочных и ЛОР проявлений ГЭРБ:хронический кашель, пневмония, бронхиальная астма, синуситы, дисфония,ларингит, бронхообструкция, контактная гранулема, фарингит, злокачественноепоражение глотки, гортани, голосовых связок. К другим симптомамГЭРБ можно отнести одинофагию, ощущение кома в горлепри глотании, боль в нижней челюсти.

Осложнениями ГЭРБ являются стриктуры пищевода, кровотечениеиз язв пищевода. Наиболее значимое осложнение ГЭРБ - пищевод Баррета,которое включает в себя появление тонкокишечного метаплазированногоэпителия в слизистой оболочке пищевода. Пищевод Баррета - предраковоесостояние.

Быстро прогрессирующая дисфагия и потеря веса может указатьна развитие аденокарциномы (рис. 2), однако эти симптомы возникаютлишь на поздних стадиях заболевания, поэтому клиническая диагностикарака пищевода, как правило, запаздывает. Следовательно, основнымпутем профилактики и ранней диагностики рака пищевода являетсядиагностика и лечение пищевода Баррета.

Рис. 2. Аденокарциномапищевода

Диагностика

Выявление заболеваний на ранних стадияхосновано на первичной обращаемости и анализе клинической картинызаболевания. Поэтому первым этапом выявления больных ГЭРБ и профилактикиее осложнений является информирование пациентов по различным информационнымканалам СМИ, образование и самообразование врачей на основе комплекснойпрограммы “Выявление и ведение больных ГЭРБ”.

Дополнительные методы исследования

Эндоскопическое исследование. У больных, предъявляющихжалобы на изжогу, при эндоскопическом исследовании часто выявляютсяпризнаки рефлюкс-эзофагита (эндоскопически позитивная ГЭРБ): гиперемияи рыхлость слизистой оболочки (катаральный эзофагит), эрозии иязвы (эрозивный эзофагит различной степени тяжести - с 1 по 4стадии, в зависимости от площади поражения). Во многих случаяхклиническая симптоматика и морфологические изменения на клеточномуровне не сопровождаются наличием эзофагита (эндоскопически негативнаяГЭРБ).

Гистологическое исследование. При анализе гистологическойкартины биоптатов слизистой оболочки пищевода могут быть выявленывыраженные в той или иной степени изменения эпителия. Эпителиальныйпласт редко сохраняет обычную толщину, это бывает только при катаральномэзофагите и длительности заболевания от нескольких месяцев до1-2 лет. Чаще выявляется атрофия эпителия, истончение эпителиальногослоя, но изредка наряду с атрофией могут быть обнаружены участкигипертрофии эпителиального пласта. Слоистость эпителия местаминарушена, при этом эпителиальные клетки (эпителиоциты) находятсяв состоянии дистрофии, выраженной в той или иной степени (рис.3). В отдельных случаях дистрофия завершается некрозом кератиноцитов,особенно ярко выраженном в поверхностных слоях эпителия. Базальнаямембрана эпителия в большинстве случаев сохраняет обычные размеры,но у некоторых больных может быть утолщена и склерозирована.

Рис. 3. Морфологическаякартина эзофагита при ГЭРБ

Наряду с выраженными дистрофически-некротическими изменениями эпителияотмечается гиперемия сосудов, во всех случаях количество сосочковвесьма значительно увеличено, причём у большинства больных с длительныманамнезом количество сосочков увеличено прямо пропорционально давностизаболевания. В толще эпителия и в субэпителиальном слое выявляютсяочаговые (как правило, периваскулярные), а местами диффузные лимфоплазмоцитарныеинфильтраты с примесью единичных эозинофилов и полинуклеарных нейтрофилов.Инфильтраты располагаются как в области сосочков, так и в болееглубоких слоях под эпителием, при этом отмечается разволокнениемышечных волокон. В отдельных случаях длительно текущего заболеваниясреди воспалительных инфильтратов могут быть обнаружены сосуды сявлениями продуктивного васкулита. Инфильтрат, как правило, чрезвычайнополиморфный, доминируют моноциты, плазматические клетки, лимфоциты,макрофаги, а при длительно текущем эзофагите - фибробласты. Приактивно текущем эзофагите количество нейтрофилов оказывается значительным,при этом часть нейтрофилов обнаруживается в толще эпителиальногопласта внутри клеток (лейкопедез эпителия). Данную картину можнонаблюдать преимущественно в нижней трети эпителиального пласта.В единичных случаях наряду с нейтрофилами обнаруживаются межэпителиальныелимфоциты и эритроциты.

В небольшом проценте случаев явлений активно текущего воспалениягистологически не обнаруживается. При этом в слизистой оболочкепищевода отмечается разрастание рыхлой, а местами плотной волокнистойсоединительной ткани (склероз). В полях склероза нередко встречаютсяфибробласты и разрушенные макрофаги. Гладкомышечные клетки собственнойпластинки слизистой оболочки демонстрируют явления выраженнойдистрофии или атрофии, а в редких случаях состояние коагуляционногонекроза.

В отдельных случаях клетки нижней трети эпителиального пластаоказываются полиморфными, с умеренно гиперхромными ядрами, в единичныхклетках наблюдаются фигуры митозов. Подобные изменения характерныдля слабо выраженной дисплазии эпителия.

При гистологическом исследовании может быть выявлена метаплазияплоского неороговевающего эпителия пищевода (рис. 4), котораяприводит к появлению цилиндрического эпителия с фундальными железами(выявляются париетальные, главные и добавочные клетки в железах,а покровный эпителий формирует типичные валики, покрытые покровно-ямочнымэпителием). При этом железы немногочисленны, “сдавлены” разрастаниямисоединительной ткани и диффузным лимфоплазмоцитарным инфильтратом.

Рис. 4. ПищеводБаррета. Виден переход многослойного плоского эпителия в цилиндрический

Если метаплазия приводит к появлению цилиндрического эпителия кардиальногоили фундального типа слизистой желудка, то риск развития аденокарциномыпищевода не увеличивается. Однако, если метаплазия приводит к появлениюспециализированного тонкокишечного цилиндрического эпителия, рискозлокачествления становится явным. Специализированный цилиндрическийэпителий при этом диагностируется, как неполная тонкокишечная метаплазияс наличием бокаловидных клеток (рис. 5).

Рис. 5. ПищеводБаррета. Тонкокишечная метаплазия эпителия пищевода

Манометрия. Исследование двигательной функции пищеводапозволяет изучить показатели движения его стенки и деятельностисфинктеров. При ГЭРБ манометрическое исследование выявляет снижениедавления нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстиядиафрагмы, увеличение числа транзиторных расслаблений сфинктера,снижение амплитуды перистальтических сокращений стенки пищевода.

рН-метрическое исследование пищевода. Основнымметодом диагностики ГЭРБ является рН-метрия. Исследование можетпроводиться как амбулаторно, так и в стационарных условиях. Длядиагностики ГЭРБ результаты рН-метрии оценивают по общему времени,в течение которого рН принимает значения менее 4-х единиц- общемучислу рефлюксов за сутки- числу рефлюксов продолжительностью более5 минут- по длительности наиболее продолжительного рефлюкса.

24-х часовая рН-метрия имеет наивысшую чувствительность (88-95%)при выявлении ГЭРБ и точном индивидуальном подборе лекарственныхпрепаратов.

Рентгенологическое исследование пищевода можетуказать на наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, стриктурыпищевода, диффузного эзофагоспазма, выявить рефлюкс как таковой.Это исследование применяется для скрининговой диагностики ГЭРБ.

В диагностике ГЭРБ могут быть использованы такие методы, какбилиметрия, сцинтиграфия, омепразоловый тест. Билиметрияпозволяет верифицировать щелочные (желчные) рефлюксы, сцинтиграфиявыявляет нарушения моторно-эвакуаторной функции пищевода. Этиметодики используются в высокоспециализированных учреждениях.

Выявление патологии гена р53 и признаков нарушения строенияДНК клеток эпителия пищевода Баррета в будущем станет методомгенетического скрининга развития аденокарциномы пищевода.

Методом флуоресцентной цитометрии возможно будетвыявлять анеуплоидию клеточных популяций метаплазированного эпителияпищевода, а также соотношение диплоидных и тетраплоидных клеток.

Широкое внедрение хромоэндоскопии (относительнонедорогого метода) позволит выявить метапластические и диспластическиеизменения эпителия пищевода путем нанесения на слизистую оболочкувеществ, по-разному прокрашивающих здоровые и пораженные ткани.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование пищевода,бесспорно, будет являться основной методикой, выявляющей эндофитнорастущие опухоли. Флуоресцентная эндоскопия сможет выявить участкидиспластических изменений слизистой оболочки пищевода и оценитьстепень дисплазии.

Лечение

Лечение направлено на уменьшениерефлюкса, снижение повреждающих свойств рефлюктата, улучшениепищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода.

В настоящее время основными принципами лечения ГЭРБ являютсяследующие. При лечении ГЭРБ требуются высокие дозы препаратовили их комбинаций. Если больному не назначено поддерживающее лечение,то вероятность рецидива эрозивного эзофагита в течение года составляет90%. Из этого следует обязательная необходимость поддерживающеголечения. Сроки эффективного лечения эрозивного эзофагита составляют8–12 недель. То есть базовый курс лечения должен быть не менееодного месяца, а затем в течение 6–12 месяцев больной должен получатьподдерживающее лечение.

Изменение стиля жизни остается краеугольным камнем эффективногоантирефлюксного лечения у большинства пациентов. В первую очередь,необходимо исключить курения и нормализовать массу тела. Нужноизбегать употребления кислых фруктовых соков, продуктов, усиливающихгазообразование, а также жиров, шоколада, кофе, чеснока, лука,перца. Необходимо исключить употребление алкоголя, очень острой,горячей или холодной еды и газированных напитков.

Пациенты должны избегать переедания и не должны есть за несколькочасов до сна. Подъем головнй части кровати с помощью подставокзначительно уменьшает интенсивность рефлюкса. Пациенты должныбыть предупреждены о нежелательности приема таких препаратов,которые снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин,прогестерон, антидепрессанты, нитраты, антагонисты кальция), атакже могут сами явиться причиной воспаления (нестероидные противовоспалительныесредства, доксициклин, хинидин).

Необходимо избегать нагрузки на мышцы брюшного пресса, работывнаклон, ношения тугих поясов, ремней и т.п.

Медикаментозное лечение включает в себя известные группы препаратов.

Антациды (Алмагель) и алгинаты эффективны в лечениисредневыраженных и нечастых симптомов. Антациды следует приниматьчасто, обычно через 1,5-2 часа после еды и на ночь в зависимостиот выраженности симптомов. Алгинаты, создавая густуюпену на поверхности содержимого желудка, при каждом эпизоде рефлюксавозвращаются в пищевод, оказывая лечебное воздействие.

Прокинетики повышают давление в нижнем пищеводномсфинктере, улучшают пищеводный клиренс и опорожнение желудка.Основной прокинетический препарат домперидон (Мотилиум)является средством патогенетического лечения ГЭРБ, обладая антидофаминергическимдействием и нормализуя двигательную функцию верхних отделов пищеварительноготракта. При лечении Мотилиумом в дозе 10 мг 4 раза в день эндоскопическинегативной ГЭРБ или катарального эзофагита у большинства пациентовнаблюдается значительное уменьшение симптомов.

После 6 месяцев лечения этих больных Мотилиумом в половиннойдозе у 80% пациентов сохраняется эндоскопическая ремиссия. Этотпрепарат может быть использован как монотерапия ГЭРБ при ее средневыраженныхстадиях и должен входить в состав комплексной терапии при тяжеломэрозивном рефлюкс-эзофагите.

При наличии эрозивного эзофагита необходимо назначение ингибиторовпротонной помпы, причем курс лечения должен составлять 8 недель(рис. 6).

Рис. 6. Сравнительнаяэффективность ингибиторов протонной помпы и H2-блокаторов прилечении ГЭРБ

Наиболее эффективным является новый ингибитор протонной помпы –рабепразол (Париет) в дозе 20 мг/сут. При его применениинаблюдается быстрый и стойкий клинический эффект. Курс лечения эрозивногоэзофагита рабепразолом также 8 недель. Ремиссия наблюдается в 80%случаев при поддерживающей терапии рабепразолом в дозе 20 мг. Эффективностьрабепразола при поддерживающей терапии ГЭРБ по данным S. Sloan (2000)представлена в таблице 3.

Самый высокий процент излечения и сохранения ремиссии достигаетсяпри комбинированном лечении ингибиторами протонной помпы и прокинетиками.

У некоторых больных рефлюксная болезнь развивается на фоне желчногорефлюкса. В данном случае оказываются эффективными прокинетики,а также ингибиторы протонной помпы. Возможно, это объясняетсятем, что они уменьшают не только кислотность, но и объем желудочногосодержимого, что, в свою очередь, уменьшает желудочно-пищеводныйрефлюкс даже при недостаточности нижнего пищеводного сфинктера.

При наличии щелочного (желчного) рефлюкса к комбинации ингибиторовпротонной помпы и прокинетиков необходимо добавлять большие дозыобволакивающих препаратов.

Антирефлюксное хирургическое лечение считаетсяпоказанным при осложненном течении заболевания (повторные кровотечения,пептические стриктуры пищевода, развитие синдрома Баррета с дисплазиейэпителия высокой степени), а также при неэффективности медикаментознойтерапии. Хирургическое лечение неосложненной ГЭРБ проводится редко.Рассматривать вопрос об оперативном лечении нужно совместно сопытным в данной области хирургом, если длительное консервативноелечение ГЭРБ, проводившееся очень активно, оказалось безуспешным,выполнены все мероприятия по нормализации образа жизни и доказано(с помощью рН-метрии) наличие выраженного желудочно-пищеводногорефлюкса.

Ведение больных с пищеводом Баррета

Обоснованием активного диспансерного наблюдениябольных пищеводом Баррета является возможность предупрежденияаденокарциномы пищевода путем ранней диагностики дисплазии эпителия,потенциально излечимого предракового состояния. Гистологическоеисследование слизистой оболочки пищевода Баррета должно быть проведенодля верификации диагноза и установления степени дисплазии. Есливыявляется дисплазия низкой степени, необходимо назначить не менее20 мг рабепразола с повторением гистологического исследованиячерез 3 месяца. При сохранении дисплазии низкой степени продолжитьпостоянный прием 20 мг рабепразола и провести гистологическоеисследование через 3 и 6 месяцев. Затем проводить гистологическоеисследование ежегодно. При дисплазии высокой степени необходимоназначить не менее 20 мг рабепразола с оценкой результатов гистологическогоисследования и последующим решением вопроса об эндоскопическомили хирургическом лечении пищевода Баррета.